Detalhes da hidrolise de proteinas dietárias em

animais
1. Função principal do HCl: hidrolisar o
PEPSINOGÊNIO

2. Pepsina: hidrolase que catalisa a hidrólise parcial das

proteínas nas ligações do lado amino terminal dos
aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina,
triptofano) resultando em oligopeptideos e pequenos
peptídeos

3. O pasta ácida deixa o estomâgo em direção ao

intestino. O baixo pH desta induz a excreção do
hormônio SECRETINA no sangue.
Secretina: a chegada desta ao pâncreas é o sinal para a
liberação de bicarbonato (H2CO3) no intestino com a
finalidade de corrigir o pH para 7.0

4. A chegada desta pasta alcalina ao duodeno causa a

liberação de um outro hormônio (colecistoquinina)
que estimula a excreção de várias peptidases
pancreaticas que tem atividade catalítica ótima em pH
7-8.
Peptidases pancreaticas estão estocadas como zimogênios
(formas inativas): TRIPSINOGÊNIO,
QUIMOTRIPSINOGENIO, PROCARBOXIPEPTIDASE
A e B.
Tripsinogênio: convertido em sua forma ativa (Tripsina)
pela ação catlítica da enteropeptidase
A tripsina vai converter os outros zimogênios em sua forma
ativa
Pâncreas: protege-se da ação proteolítica da tripsina pela
síntese de um inibidor tripsinico pancreático.

5. As proteases ativas vão hidrolisar os peptidios em

peptidios menores
Tripsina: hidrolisa na porção carboxilica de aminoacidos
como lisina e arginina
Quimiotripsina: hidrolisa na porção terminal de
aminoácidos como fenilalanina, triptofano e tirosina
6. Hidrólise destes pequenos peptidios a aminoácidos
livres vai ser catalisada por outras peptidases
intestinais
a. CARBOXIPEPTIDASE A e B que hidrolisam os
grupos carboxil terminal dos peptidios
b.AMINOPEPTIDASES: hidrolisam sucessivamente os
rediduos amino terminal dos peptidios pequenos
A ação combinada destas tres enzimas resulta na liberação
de aminoácidos livres
7. Aminoácidos livres livres entram nos capilares
sanguíneos e são lançados na corrente sanguínea para
irem para o fígado
8. Transporte de aminoácidos nas células: feito por
trnsportadores (~aprox. 7).

Desordens
1.Pancreatite aguda: Obstrução do fluxo normal de
liberação da secreção pancreatica no intestino.
2. cistinuria: causada por defeitos no sistema de reabsorção
dos aminoácidos no rins
Os zimogenios são ativados em hidrolases ativas dentrrodas
células pancreaticas, causando ataque do tecido
pancreatico, fortes dores. Pode ser fatal para o pâncreas

Etapa I do catabolismo dos aminonoácidos:

Ocorre no fígado
a. Reações de transferência de grupo amino catalisada por
Aminotransferases ou Transaminase
Os distintos aminoácidos transferem seu grupo amino para
o alfa-cetoglurata, gerando varias moléculas de glutamato
Acid Catabolism: Nitrogen

Transaminase enzymes (aminotransferases)

catalyze the reversible transfer of an amino
group between two α -keto acids.
Função da coenzima piridoxal fosfato (B6)
a.São os grupos prostéticos das aminotransferases
(coenzimas ligadas fortemente a enzima)

pyridoxal phosphate (PLP), a derivative of

vitamin B6. (p. 986).

In the resting state, the aldehyde group of

pyridoxal phosphate is in a Schiff base
linkage to the ε -amino group of an
enzyme lysine residue.
 Enz−Lys−NH2 H
R C COO−

N+
O− HC H
−O H2
P C O−
O
O
+
N CH3
H
Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)

Several other enzymes that catalyze metabolism or

synthesis of amino acids also utilize PLP as prosthetic
group, and have mechanisms involving a Schiff base
linkage of the amino group to PLP.

Ensaios para determinação de destruíção de tecidos

Empregam varias aminotransferase; cuja atividades podem
estar elevadas em condições de um infarto do miocardio

Degeneração do figado tambem pode ser diagnosticada

pela atividade de aminotransferases hepatica que estariam
baixa.

b. Desaminação oxidativa

As moleculas de glutamato formadas na etapa anterior vão

ser desaminadas pela ação catalitica da glutamato
desaminase
glutamate dehydrogenase
Transporte da amonia formada em tecidos não
hepaticos
A NH4+ é toxica e não pode percorrer a corrente sanguínea
livremente ate chegar ao fígado. A glutamina sintetase
catalisa a incorporação desta amonio a molécula do
glutamato gerando a molécula da glutamina

The Glutamine Synthase Reaction

The reaction catalyzed by glutamine synthetase is:
glutamate + NH4+ + ATP -------> glutamine + ADP + Pi + H+
Tecidos musculares e outros usam o esqueleto carbonico
dos aminoacidos para fazem transaminacao do grupo
amino dos varios aminoacidos para moleculas de alanina
(enzima catalisadora: alanina aminotransferase).

Alanina passa a ser a forma de transporte do grupo amino

dos aminoacidos que foram degradado nos musculos

Ciclo da Ureia
 O O C NH2
NH3+
U rea C ycle H2N C OPO32− NH
CH2 carbamoyl CH2
Enzymes in CH2
phosphate
citrulline
Pi CH2
m itochondria : CH2 1
CH2
1. O rnithine HC NH3 +
HC NH3+ COO−
Trans- U rea Cycle
COO− CH2
COO−
carbamylase ornithine ATP 2 HC NH2
4 AMP + PPi
H2O COO−
Enzymes in O
COO −
aspartate
cytosol: H2N C NH2
H2N NH2 + CH2
urea
H
2. A rginino
- C
3 HC N C NH2+

Succinate NH COO− NH

Synthase CH2
COO− CH2 arginino-
arginine CH succinate
3. A rginino
- 2 HC CH2
CH2
succinase +
CH CH2
HC NH3 NH3+
COO− HC
4. A rginase. COO− fum arate COO−

.
Reacoes que ocorrem na mitocondria estao dentro do
triangulo vermelho,
CPS-I: carbamoil fosfate sinthetase-I,
OTC: ornitina transcarbamoilase
 glutamate (Glu) N-acetylglutamate
H O H
− −
H3N+ C COO H3C C N C COO
H
CH2 CH2

CH2 CH2

COO
−
COO−

Carbamoyl Phosphate Synthase has an absolute

requirement for an allosteric activator N-acetylglutamate.
This derivative of glutamate is synthesized when cellular
[glutamate] is high, signaling an excess of free amino acid
due to protein breakdown or dietary intake.
 Desordens no ciclo da ureia
A falta de uma destas enzimas resulta em morte
logo apos nascimento do bebe

Table of UCDs
UCD Enzyme Deficiency Symptoms/Comments

with 24h - 72h after birth

infant becomes lethargic,
needs stimulation to feed,
vomiting, increasing lethargy,
hypothermia and
Type I Carbamoylphosphate hyperventilation; without
Hyperammonemia synthetase I measurement of serum
ammonia levels and
appropriate intervention
infant will die: treament with
arginine which activates N-
acetylglutamate synthetase

severe hyperammonemia,
mild hyperammonemia
associated with deep coma,
N-acetylglutamate acidosis, recurrent diarrhea,
N-acetylglutamate
synthetase ataxia, hypoglycemia,
synthetase
Deficiency hyperornithinemia: treatment
includes administration of
carbamoyl glutamate to
activate CPS I

Type 2 Ornithine most commonly occurring

Hyperammonemia transcarbamoylase UCD, only X-linked UCD,
ammonia and amino acids
elevated in serum, increased
serum orotic acid due to
mitochondrial
carbamoylphosphate
 entering cytosol and being
incorporated into pyrimidine
nucleotides which leads to
excess production and
consequently excess
catabolic products: treat with
high carbohydrate, low
protein diet, ammonia
detoxification with sodium
phenylacetate or sodium
benzoate

episodic hyperammonemia,
vomiting, lethargy, ataxia,
siezures, eventual coma:
Classic Argininosuccinate treat with arginine
Citrullinemia synthetase administration to enhance
citrulline excretion, also with
sodium benzoate for
ammonia detoxification

Argininosuccinate
episodic symptoms similar to
lyase
classic citrullinemia, elevated
(argininosuccinase)
Argininosuccinic plasma and cerebral spinal
aciduria fluid argininosuccinate: treat
with arginine and sodium
benzoate

rare UCD, progressive

spastic quadriplegia and
mental retardation, ammonia
and arginine high in cerebral
spinal fluid and serum,
Hyperargininemia Arginase
arginine, lysine and ornithine
high in urine: treatment
includes diet of essential
amino acids excluding
arginine, low protein diet
P ostu lated m ech an ism s fo r to xicity o f h ig h [am m o n ia
1 . H ig h [N3]Hw o uld drive
G lu ta m in e S y n th: ase
g lu ta m a te + A T P +3 
N Hglu ta m in e + A D Pi + P
T h is w ou ld d ep lete glutam– a ate
n eurotransm itter &
p recu rso r fo r sy nth esis of th e n eurotransm itter G A B A

2 . D epletio n o f glu tam ate & hig h am m on ia lev el w o ul

d riv eG lu ta m a te D eh y d ro gen
reactio
a se n torev erse
:
g lu ta m a te + N A D+ (P) α -k eto g lu ta ra te +
N A D(P )H + N4H +

α -ketog lutarate, an essen tial

T h e resu ltindgep letion of
K reb s C y cle in term ed iate, cou ld im pair en ergy
m etab olism in the brain .
T re a tm e no ft d efic ie n c y o f U re a C y cle e n zy m e s
(d e p e n d s o n w h ich e n z y m e is d e ficie n t):
 lim itin g p r o te in intota kthee am o u n t b are ly
a d e q u a te to su p p ly a m in o a cid s fo r g ro w th , w h i
a d d in g to th e d ie αt -k
th e to a c id a n a lo gs o f
e sse n tia l am in o ac id s.
 L iv e r tra n sp la n tahtio
a s na lso b e e n u se d , sin c e
liv e r is th e o rg a n th a t c a rrie s o u t U re a C y cle.
In fo rm a tio n ab o u t su ch g e n e tic d isea se s m ay b e fo
in th eO M IMw e b site(O n lin e M e n d elia n In h erita n c e
in M a n ). E .g ., lin k s a re p ro v id e d to in fo rm a tio n o n
C arb a m o y l P h o sp h a te S yannthd a se
O rn ith in e T ra n sc a rb am. y lase
 Neurotoxicity Associated with Ammonia
Earlier it was noted that ammonia was neurotoxic. Marked brain damage
is seen in cases of failure to make urea via the urea cycle or to eliminate
urea through the kidneys. The result of either of these events is a buildup
of circulating levels of ammonium ion. Aside from its effect on blood pH,
ammonia readily traverses the brain blood barrier and in the brain is
converted to glutamate via glutamate dehydrogenase, depleting the
brain of α -ketoglutarate. As the α -ketoglutarate is depleted, oxaloacetate
falls correspondingly, and ultimately TCA cycle activity comes to a halt. In
the absence of aerobic oxidative phosphorylation and TCA cycle activity,
irreparable cell damage and neural cell death ensue. In addition, the
increased glutamate leads to glutamine formation. This depletes
glutamate stores which are needed in neural tissue since glutamate is
both a neurotransmitter and a precursor for the synthesis of
γ − aminobutyrate, GABA, another neurotransmitter. Therefore,
reductions in brain glutamate affect energy production as well as
neurotransmission.
back to the top
 c y to so l
m ito c h o n d r ia l m a trix

carb a m o y l p h o sp h a te
iP

o rn ith in e c itru llin e

o rn ith in e citru llin e

u re a a sp a rta te
a rg in in e a rgin in o su c c in ate
fu m ara te

A c o m p leK te re b s C y cfu
len c tio n s o n ly w ith in
m ito c h o n d ria .
B u t cy to so lic isozy m es o f so m e K reb s C y c le en zy m es
in v o lv ed in re g e n e raatin
sp ga r ta te
fro mfu m a r a .te
 Enz−Lys−NH2 H
R C COO−

N+
O− HC H
−O H2
P C O−
O
O
+
N CH3
H
Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)

Several other enzymes that catalyze metabolism or

synthesis of amino acids also utilize PLP as prosthetic
group, and have mechanisms involving a Schiff base
linkage of the amino group to PLP.