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5.

DOENAS MULTISSISTMICAS:
Lmina E1:
Dados clnicos: Homem, 55 anos, internado de urgncia por hematemeses. Durante o internamento foi-lhe
proposto um transplante heptico.

Hemossiderina:
A hemossiderina um pigmento amarelo-acastanhado, cristalino ou granular, derivado da hemoglobina, que
constitui uma das principais formas de armazenamento de ferro no organismo. O ferro normalmente
transportado por protenas transportadoras especficas, as transferrinas; quando presente no interior das
clulas, liga-se a uma protena, a apoferritina, formando micelas de ferritina. Perante um excesso local ou
sistmico de ferro, a ferritina forma grnulos de hemossiderina, facilmente observveis ao microscpico
ptico.
Em condies normais, pequenas quantidades de hemossiderina podem ser encontradas no interior dos
fagcitos mononucleares da medula ssea, bao e fgado, os principais rgos envolvidos na destruio dos
eritrcitos.
A identificao do pigmento de hemossiderina faz-se geralmente atravs da colorao de Perls (azul da
Prssia), na qual o ferrocianeto de potssio, incolor, convertido pelo ferro em ferrocianeto frrico, de
tonalidade azul-escura.

Hemocromatose:
Descrita pela primeira vez em 1889 por von Recklinghausen, a hemocromatose caracteriza-se pela acumulao
excessiva de ferro no organismo, predominantemente em rgos como o fgado, pncreas, corao,
articulaes e rgos endcrinos.
A hemocromatose, tambm conhecida por hemocromatose primria ou hereditria, uma doena
autossmica recessiva, causada pela excessiva absoro de ferro.
A hemocromatose secundria, adquirida ou hemossiderose corresponde a uma acumulao de ferro nos
tecidos como consequncia da administrao parentrica de ferro, geralmente atravs de transfuses
sanguneas.
A quantidade total normal de ferro no organismo de cerca de 2 a 6 gramas nos indivduos adultos, dos quais
cerca de 0,5 g se encontram armazenados no fgado, predominantemente no interior do hepatcitos. Numa
situao de hemocromatose, a acumulao total de ferro pode exceder as 50 g, das quais 1/3 se encontra
geralmente no fgado.
Caractersticas da hemocromatose:
- Cirrose micronodular
- Diabetes mellitus
- Pigmentao da pele
- As leses provocadas pela acumulao excessiva de ferro no organismo ao longo da vida manifestam-se de
forma lenta e progressiva, pelo que os primeiros sintomas surgem geralmente entre os 50 e 60 anos de idade;

- Os sintomas surgem geralmente mais precocemente nos homens, em parte devido ao facto de as mulheres
terem perdas fisiolgicas de ferro na menstruao e na gravidez que atrasam a acumulao de ferro.
Patognese: uma vez que no existem mecanismos reguladores da excreo de ferro do organismo, a
quantidade total de ferro totalmente controlada pela absoro intestinal. Na hemocromatose, esta
regulao anormal, verificando-se acumulaes excessivas de ferro, sobretudo no fgado, que, quando
superiores a 20g, comeam a dar origem a manifestaes clnicas.
O ferro em excesso txico para as clulas, particularmente devido ao facto de provocar peroxidao lipdica,
estimular a formao de colagnio e interagir com o DNA, constituindo um factor predisponente para o
desenvolvimento de carcinoma hepato-celular.
A principal protena reguladora da absoro do ferro a hepcidina (ou LEAP1); esta codificada pelo gene
HAMP e sintetizada nos hepatcitos, inicialmente como um propptido de 84 aminocidos que, depois,
clivado na sua forma matura (25 aminocidos) e em pequenos pptidos de 23 e 20 aminocidos,
frequentemente presentes na circulao.
A hepcidina liga-se ferroportina, um canal de efluxo do ferro presente na membrana das clulas, provocando
a sua internalizao e protelise; desta forma, previne a libertao de ferro das clulas intestinais e dos
macrfagos, diminuindo a sua concentrao plasmtica, pelo que desempenha tambm uma actividade antibacteriana.
A transcrio da hepcidina estimulada pelas citocinas inflamatrias e pelo ferro, e diminuda em situaes de
carncia de ferro, hipxia ou eritropoiese deficiente.
Outras protenas envolvidas no metabolismo do ferro, por actuarem atravs da regulao dos nveis da
hepcidina, so a hemojuvelina (HJV), a transferrin receptor 2 (TfR2) e a HFE (produto do gene da
hemocromatose); uma mutao em qualquer uma destas protenas, ou na prpria hepcidina, que cause uma
diminuio da sua expresso, pode levar ao desenvolvimento de hemocromatose.
Morfologia: a hemocromatose hereditria geralmente caracterizada pela acumulao de depsitos de
hemossiderina em vrios rgos (fgado, pncreas, miocrdio, hipfise, glndula supra-renal, tiride, glndulas
paratiroideias, articulaes e pele), cirrose e fibrose pancretica.
No fgado, os depsitos de hemossiderina surgem, numa fase inicial, como grnulos amarelo-acastanhados,
dourados, no interior dos hepatcitos periportais, corando de azul com a colorao de Perls (azul da Prssia);
posteriormente, a restante poro dos lbulos hepticos tambm afectada, passando a observar-se uma
pigmentao ao nvel das clulas epiteliais dos canais biliares e das clulas de Kupffer. Normalmente no se
verifica inflamao.
Em termos macroscpicos, o fgado apresenta na maioria dos casos um tamanho aumentado (hepatomeglia),
um aspecto denso e uma cor castanho-chocolate; com o passar do tempo, vo-se desenvolvendo alguns
septos fibrosos que do ao fgado intensamente pigmentado um padro caracterstico de cirrose
micronodular.

What is the clinical triad associated with hemochromatosis?


Diabetes mellitus, skin pigmentation, and hepatic fibrosis.
What are the two main types of hemochromatosis?
Primary or idiopathic hemochromatosis (also called hereditary hemochromatosis - HHC) is an autosomal
recessive heritable disorder. The hemochromatosis gene is located on the short arm of chromosome 6, and
the associated HLA haplotypes include A3 in 70% of hemochromatosis patients with fewer numbers of patients
expressing B7, B14, or Bw35. Males are affected more than females (5 to 7:1) but this earlier and more severe
clinical presentation in males is partly due to physiologic iron loss (menstruation, pregnancy) in females which
delays iron accumulation. Even though the gene has been isolated and many aspects of the disease are known;
the exact mechanism responsible for iron overload in primary hemochromatosis is not known.
The second type of hemochromatosis where the source of iron overload can be explained is called secondary
hemochromatosis. Severe anemias due to ineffective erythropoiesis are the most common causes of
secondary hemochromatosis. In these anemias the excess iron accumulation results from transfusions and also
from compensatory increases in iron absorption. Alcoholic liver disease is also associated with increased iron
accumulation in liver cells. Other more obtuse causes of iron overload leading to secondary hemochromatosis
include: transfusions of packed RBCs, iron-dextran injections, and long term hemodialysis.

Hemosiderin is the golden brown pigment deposited


predominantly in hepatocytes (yellow arrows), but also
in Kupffer cells (blue arrows).

This is a low-power micrograph of a liver with


hemochromatosis. Note the nodularity of the tissue
(arrows).

This high-power view of liver demonstrates the nodules


3
and the brown/black pigment within liver parenchymal
cells (arrows).

1. Identifique o rgo. Fgado.


Quais so as principais alteraes presentes? Verifica-se uma alterao do parnquima heptico, que
apresenta um aspecto nodular; estes ndulos hepticos so envolvidos por tecido conjuntivo fibroso e
constitudos por clulas, no interior das quais se observam pigmentos granulares e acastanhados,
intracitoplasmticos.
2. Identifique a alterao presente em B, C, D e E. Identifique as clulas. Nestas imagens podemos
observar a presena de depsitos intracelulares de um pigmento acastanhado e granular, a
hemossiderina, nomeadamente ao nvel do citoplasma dos hepatcitos periportais e das clulas de
Kupffer.
3. Se quisesse confirmar o seu diagnstico, como o faria? Para confirmar o diagnstico poderia recorrer
colorao de Perls (azul da Prssia), que d hemossiderina uma colorao azul, ou atravs da
anlise da absoro atmica do tecido (estimulado pela radiao UV).
4. Qual seria o aspecto macroscpico deste rgo? O fgado teria muito provavelmente um tamanho
aumentado (hepatomeglia), um aspecto denso e firme e uma cor castanho-chocolate.
5. Como denomina a alterao presente em D? Esteatose heptica (focal).

Lmina E2:
Dados clnicos: Homem, 65 anos, obeso e diabtico h mais de 20 anos, que morreu no hospital com uma
pneumonia.

Nefropatia diabtica:
As leses mais comuns na nefropatia diabtica envolvem geralmente os glomrulos renais, estando
clinicamente associadas a 3 sndromes glomerulares: proteinria, sndrome nefrtico e insuficincia renal
crnica. No entanto, para alm destas patologias, a diabetes podem tambm afectar as arterolas (esclerose

arteriolar hialinizante), aumentar a susceptibilidade ao desenvolvimento de pielonefrites (particularmente


papilites necrosantes) e causar uma grande variedade de leses tubulares.
As alteraes morfolgicas que afectam os glomrulos renais incluem: o aumento da espessura da membrana
basal dos capilares, esclerose mesangial difusa e glomeruloesclerose nodular (tambm conhecida por
glomeruloesclerose intercapilar ou leses de Kimmelstiel-Wilson).
Patognese: os mecanismos que causam a glomeruloesclerose diabtica esto intimamente relacionados com
aqueles que provocam a microangiopatia diabtica generalizada e so, principalmente:
- Defeitos metablicos causados pela hiperglicmia, responsveis pelas alteraes bioqumicas que ocorrem ao
nvel das membranas basais glomerulares, incluindo o aumento da sntese de colagnio tipo IV e da
fibronectina e a diminuio do proteoglicano sulfato de heparano, bem como pela produo aumentada de
espcies reactivas de oxignio;
- Glicosilao no-enzimtica de protenas, que d origem aos AGEs (advanced glycosilation end products),
cujos efeitos contribuem para a glomerulopatia;
- Alteraes hemodinmicas, caracterizadas por um aumento da taxa de filtrao glomerular e da presso
capilar glomerular, pela hipertrofia glomerular e por um aumento da rea de filtrao glomerular.
Desta forma, dois processos esto na origem das leses glomerulares: por um lado, os defeitos metablicos,
associados produo de AGEs, contribuem para o aumento da espessura da membrana basal glomerular e da
matriz mesangial; por outro lado, as alteraes hemodinmicas que, associadas hipertrofia glomerular,
contribuem para o desenvolvimento da glomeruloesclerose diabtica.
Alm disso, ambos os mecanismos contribuem para a perda dos podcitos, seja por apoptose, em resposta s
alteraes metablicas e exposio a espcies reactivas de oxignio, seja pela sua desintegrao das
membranas basais, induzida pelo estiramento e pelas alteraes hemodinmicas.
NOTA: Na glomeruloesclerose nodular, as leses glomerulares apresentam-se geralmente como ndulos de
matriz extracelular, esfricos ou ovides, situados na periferia dos glomrulos. Estes ndulos so PAS positivos
e, medida que a doena evolui, aumentam de tamanho, podendo comprimir e obliterar os capilares
glomerulares.
As leses nodulares so frequentemente acompanhadas de acumulaes proeminentes de material hialino
nos capilares sanguneos ou aderentes cpsula de Bowman, que contribuem para a isqumia, atrofia tubular
e fibrose intersticial renal, dando aos rins um aspecto contrado.
A arterioloesclerose hialina, caracterstica das complicaes macrovasculares da diabetes, afecta no s a
arterola aferente como tambm a arterola eferente glomerular; esta arterioloesclerose eferente
extremamente rara em indivduos no diabticos.

This is a photomicrograph of a glomerulus with nodular


glomerulosclerosis (1). Also note the intertubular fibrosis and
the changes in the blood vessels (2).

This is a higher-power photomicrograph of a


glomerulus with nodular glomerulosclerosis
(arrows). These are the classic Kimmelstiel-Wilson
lesions (K-W lesions) seen in diabetic with nodular
glomerulosclerosis (2).

What material is found within these sclerotic nodules and what happens to these lesions over time?
The Kimmelstiel-Wilson (K-W) lesions are ovoid or spherical, often laminated, hyaline masses situated in the periphery
of the glomerulus. They are usually within the mesangium of the glomeruli. The nodules are composed of lipids and
fibrin. As the disease progresses the K-W nodules enlarge until they compress and obliterate the glomerular tuft.
Because of these glomerular and arteriolar lesions, the blood flow to the kidney is compromised and the kidney
becomes ischemic. This results in tubular atrophy and interstitial fibrosis and leads to a roughened renal cortical
surface.

1. Na autpsia foram recolhidos vrios rgos para estudo. Identifique este rgo. Rim.
2. H alteraes em vrias estruturas. Quais? Glomrulos renais e capilares sanguneos.

3. Descreva-as. Verificam-se essencialmente 3 alteraes morfolgicas glomerulares: espessamento da


membrana basal dos capilares glomerulares, esclerose mesangial difusa e glomeruloesclerose nodular
(leses de Kimmelstiel-Wilson). Alm disso, podemos ainda observar hipertrofia glomerular e fibrose
intersticial, que contribuem para a glomeruloesclerose (e, consequentemente, para uma possvel
obstruo dos glomrulos renais, comprometendo o fluxo sanguneo e levando a isqumia), bem
como a perda de alguns podcitos da membrana basal.
4. No estudo de microscopia electrnica quais seriam as alteraes mais frequentemente observadas?
Espessamento das membranas basais glomerulares e tubulares renais.
5. Que outras alteraes patolgicas podem ocorrer, neste rgo, em doentes diabticos? Pielonefrite,
papilite necrosante, insuficincia renal crnica, sndrome nefrtico.

Lmina E3:
Dados clnicos: Mulher, 65 anos, diagnstico de mieloma mltiplo, h 10 meses.

Amiloidose:
A maior parte dos tipos de amiloidose disseminada encontra-se associada a depsitos de amilide nos
glomrulos renais. O amilide renal mais comum o da cadeia leve (AL) ou tipo AA; estas protenas fibrilhares
depositam-se no mesngio e nas paredes dos capilares sanguneos e, embora mais raramente, ao nvel do
espao subepitelial. Eventualmente, as acumulaes de amilide levam obstruo do glomrulo renal,
contribuindo para o desenvolvimento do sndrome nefrtico e podem, em alguns casos, provocar a morte por
urmia.
Em termos histolgicos verifica-se que, numa fase inicial, o amilide se deposita ao nvel dos glomrulos
renais; depois, o tecido peritubular intersticial, as artrias e as arterolas vo sendo tambm progressivamente
afectados. Estes depsitos glomerulares levam a um espessamento da matriz mesangial e da membrana basal
dos capilares sanguneos que, com o passar do tempo, vo ficando cada vez mais estreitos e tortuosos
podendo, a determinada altura, ficar totalmente obstrudos, condicionando o fluxo sanguneo e provocando
isqumia glomerular.

This is a gross photograph of kidney. Note the pale yellow


material within the cortex (arrows). This is indicative of
amyloid within the cortex and the glomeruli. Also note
that there are multiple red spots in the cortex. These
represent congested glomeruli due to the vascular
compromise produced by the amyloid.

This photomicrograph of kidney demonstrates the amyloid


deposits (arrows) within glomeruli.

1. Qual o rgo? Rim.


2. Descreva as alteraes presentes, identificando quais as estruturas mais afectadas. Podemos observar a
presena de depsitos extracelulares de amilide que provocam alteraes na estrutura renal, sobretudo
ao nvel dos glomrulos e dos capilares sanguneos; de facto, estes depsitos de amilide levam a um
espessamento da matriz mesangial e da membrana basal dos capilares sanguneos, podendo mesmo
observar-se a obstruo de alguns glomrulos e capilares sanguneos, o que compromete a circulao,
levando a isqumia.
3. No diagnstico histolgico desta alterao importante efectuar a sua confirmao por outros mtodos
complementares de histoqumica. Qual a colorao mais usada? Colorao de vermelho do Congo, que
d ao amilide uma cor vermelho-tijolo.
4. Como confirmaria esta positividade? A positividade confirma-se caso haja bi-refringncia verde-ma luz
polarizada.
Congo red reacts with amyloid and gives it and orange color.
Congo red stained viewed through polarized light should give off a classic apple green birefringence.

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Glomerular deposits of amyloid.

Vascular deposits of amyloid.

Lmina E4:
Dados clnicos: Homem, com 55 anos, com histria de episdios dolorosos na 1articulao metatarsofalngica acompanhados de calor, rubor e dor com agravamento nocturno.

Gota:
Os humanos so os nicos mamferos que podem desenvolver espontaneamente hiperuricmia e gota, uma
vez que no possuem uricase, a enzima responsvel pela degradao de cido rico nos outros seres vivos;
assim, a falta de uricase, combinada com uma elevada taxa de reabsoro do cido rico filtrado predispe
para o desenvolvimento desta patologia.
A gota caracterizada por episdios transitrios de artrite aguda, provocados pela cristalizao dos cristais de
urato nas articulaes que, com o passar do tempo, se vo tornando mais frequentes e menos intervalados,
dando origem artrite gotosa crnica e, eventualmente, ao aparecimento de tofos gotosos; estes no so
mais do que grandes agregados de cristais de cido rico, envolvidos por um infiltrado de clulas
inflamatrias.
A maioria dos indivduos que sofrem de artrite gotosa crnica acaba tambm por desenvolver nefropatia
gotosa, causada pela hiperuricmia (> 6,8 mg/dL).
A gota pode ser primria ou secundria, consoante os factores que levam ao desenvolvimento de
hiperuricmia; a gota primria geralmente de causa idioptica, enquanto na gota secundria o mecanismo
que levou ao excesso de cido rico conhecido, podendo resultar por exemplo de um tratamento de
quimioterapia que provoca hiperuricmia.
No entanto, de salientar que nem todos os indivduos com hiperuricmia desenvolvem artrite gotosa; vrios
factores, como a idade da pessoa, a durao da hiperuricmia, a predisposio gentica, o consumo de lcool,
a obesidade, certos frmacos e a toxicidade por chumbo, podem contribuir para o desenvolvimento desta
patologia.
Patognese: o mecanismo que leva ao desencadear da gota consiste essencialmente na precipitao de
cristais de cido rico nas articulaes; a solubilidade dos cristais de urato nestes locais depende, por um lado,
da temperatura nas articulaes (quando menor, menor a solubilidade) e, por outro, da concentrao intraarticular de cido rico e caties.
Sendo o lquido sinovial um solvente menos adequado para os cristais de cido rico do que o plasma, perante
uma situao de hiperuricmia o liquido articular tende a ficar supersaturado mais facilmente, sobretudo nas
articulaes perifricas (tornozelos e ps), onde as temperaturas so geralmente inferiores a 20C.
Com o passar do tempo, a hiperuricmia prolongada vai levar ao desenvolvimento de cristais e microtofos de
cido rico nas sinoviais e cartilagens articulares que, em determinada altura, desencadeiam uma reaco
inflamatria intensa caracterstica de um episdio de artrite aguda.
Na tentativa de eliminar os cristais de cido rico das articulaes, as clulas inflamatrias
(predominantemente neutrfilos e macrfagos) iniciam as suas funes de fagocitose; no entanto, devido
sua conformao pontiaguda, estes cristais de urato provocam a lise dos neutrfilos e, consequentemente
libertao de mediadores inflamatrios e radicais livres que levam destruio dos tecidos e a uma intensa
reaco inflamatria.

Morfologia: existem vrias caractersticas morfolgicas que permitem distinguir a artrite aguda, a artrite
tofcea crnica, os tofos gotosos e, em algumas situaes, a nefropatia gotosa.
A artrite aguda caracterizada por um denso infiltrado de neutrfilos ao nvel das sinoviais e do lquido
sinovial. Nestes casos, os cristais de urato so frequentemente encontrados no citoplasma dos neutrfilos ou
em pequenos aglomerados nas sinoviais, apresentando uma conformao longa e pontiaguda. As sinoviais
encontram-se geralmente edemaciadas e congestionadas, podendo conter alguns linfcitos, plasmcitos e
macrfagos.
A artrite tofcea crnica resulta dos episdios repetidos de precipitao de cristais de cido rico que
ocorrem na artrite aguda; nestas situaes, os cristais de urato formam depsitos visveis nas sinoviais e nas
superfcies articulares, que se tornam hiperplsicas, fibrticas e espessadas devido presena de um intenso
infiltrado inflamatrio crnico, levando destruio da cartilagem subjacente e formao de eroses sseas
justa-articulares.
Os tofos gotosos constituem a caracterstica patognomnica da gota e so formados por grandes agregados
de cristais de cido rico, envolvidos por uma intensa reaco inflamatria de macrfagos, linfcitos e clulas
gigantes do tipo corpo-estranho, no interior dos quais se podem observar muitas vezes cristais de urato que
foram fagocitados.
A nefropatia gotosa est associada deposio de cristais de cido rico no interstcio medular renal; estes,
por vezes, formam tofos, precipitaes intra-tubulares ou clculos renais de cido rico que podem provocar
obstruo urinria e levar ao desencadear de uma pielonefrite.

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This is a low-power photomicrograph of the tophus


removed from the elbow. Note the fibrous connective
tissue (1) and the large foci containing the urate crystals (2)
surrounded by the intense chronic inflammatory reaction.

What are the two types of gout and which is more


common?
The main type is primary gout which makes up 90% of all
cases. In most cases of primary gout the enzyme defect
is unknown. In rare cases the enzyme defect is known,
but gout symptomatology is the main clinical finding.
In secondary gout the cause of the hyperuricemia is
known (e.g. leukemia, renal failure, Lesch-Nyhan
syndrome).

This higher-power photomicrograph of the tophus


demonstrates the collections of urate crystals (1) and the
inflammatory cells at the edge of these foci (2).

The tophus (pale areas) represents accumulation of


monosodium urate derived from chronic hyperuricemia
seen in the disorder called gout. Note the surrounding
chronic inflammatory cells, fibrosis, and foreign body
giant cells (arrows).
Why is gout more severe in peripheral joints?
The decreased temperature accentuates
crystallization of monosodium urate (MSU).

the

What are the four stages of gout?

What initiates the inflammatory reaction seen in the


synovial membrane in gouty arthritis?

1.
2.
3.
4.

MSU crystals are chemotactic and they activate


complement. This initiates a cascade of inflammatory
11
events which leads to acute gouty arthritis.

Asymptomatic hyperuricemia
Acute gouty arthritis
Intercritical gout
Chronic tophaceous gout.

1. Identifique onde se localiza a leso (A). A leso localiza-se na pele, nomeadamente no tecido conjuntivo
subcutneo da 1articulao metartarso-falngica.
2. Descreva os principais aspectos histolgicos. Podem observar-se algumas reas plidas com depsitos
refringentes, cristalinos, lamelares, que correspondem a acumulaes de cristais de cido rico; em torno
destas regies encontra-se uma matriz rsea, clara, com um intenso infiltrado de clulas inflamatrias,
nomeadamente macrfagos e clulas gigantes multinucleadas, que podem conter no seu interior pequenas
massas de cristais de urato que fagocitaram.
3. Qual o seu diagnstico? Gota (tofo gotoso).
4. Justifique a presena das clulas assinaladas em E e F. As clulas assinaladas em E e F representam
macrfagos e clulas gigantes multinucleadas, que foram recrutadas para o local da leso em resposta
reaco inflamatria desencadeada pelo corpo estranho (cristais de cido rico). Em algumas destas clulas
podem observar-se alguns cristais de urato, de conformao longa e pontiaguda, como resultado da aco
fagoctica no local.

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Lmina E5:
Dados clnicos: Homem, 73 anos, fumador desde os 15 anos de idade
Antracose:
O carbono ou poeira de carvo o pigmento exgeno mais comum, visto ser um poluente do ar praticamente
ubquo na vida urbana. Quando inalado, o carbono captado pelos macrfagos alveolares; no entanto, estes
no so capazes de o eliminar e, por isso, o pigmento vai-se acumulando no seu interior, dando uma
tonalidade escura aos pulmes; eventualmente, estes macrfagos so depois transportados pelos canais
linfticos at aos gnglios linfticos traqueo-brnquicos, que adquirem tambm uma cor negra. Esta patologia
denominada antracose e pode, por vezes, induzir uma reaco fibroblstica ou mesmo enfisema pulmonar,
dando origem a uma doena conhecida por pneumoconiose do mineiro de carvo.
NOTA: Este pigmento geralmente no desencadeia qualquer tipo de reaco inflamatria.
Enfisema pulmonar:
O enfisema pulmonar uma patologia caracterizada pelo alargamento irreversvel dos espaos areos distais
aos bronquolos terminais, geralmente acompanhado pela destruio das paredes alveolares, no se
verificando a ocorrncia de fibrose na maior parte dos casos. Esta doena est fortemente associada ao fumo
do tabaco, sendo as mulheres e os afro-americanos as pessoas mais susceptveis ao seu desenvolvimento.
O enfisema pulmonar classifica-se de acordo com a distribuio anatmica no interior dos lbulos em 4 tipos
principais: centriacinar, paracinar, paraseptal e irregular. Destes, os tipos centriacinar e paracinar so os mais
comuns e os principais responsveis pela obstruo do fluxo areo.
- Enfisema centriacinar (ou centrilobular): neste tipo de enfisema, as pores proximais ou centrais dos
cinos, formadas pelos bronquolos respiratrios, so as principais afectadas, no se verificando geralmente
leses nos alvolos mais distais; estas leses so mais frequentes e severas ao nvel dos lobos pulmonares
superiores, particularmente nos segmentos apicais, sendo muitas vezes possvel observar depsitos de
pigmentos negros nas paredes dos espaos lesados e um infiltrado inflamatrio em torno dos brnquios e
bronquolos. O enfisema centriacinar muito comum nos fumadores e est geralmente associado bronquite
crnica.
- Enfisema paracinar (ou panlobular): neste tipo de enfisema, os cinos encontram-se uniformemente
afectados, desde os bronquolos respiratrios at poro terminal dos alvolos; ao contrrio do enfisema
centriacinar, o enfisema paracinar afecta sobretudo os lobos inferiores e as margens anteriores dos pulmes,
sendo particularmente severo ao nvel das bases. Este tipo de enfisema est geralmente associado
deficincia de 1-antitripsina.
- Enfisema paraseptal (ou acinar distal): neste tipo de enfisema, a poro proximal dos cinos est normal,
enquanto a poro distal se encontra predominantemente envolvida; estas leses so mais graves nas regies
adjacentes pleura, bem como no tecido conjuntivo dos septos lobulares e nas margens dos lbulos, e
afectam predominantemente a metade superior dos pulmes. O enfisema paraseptal caracteriza-se por
apresentar mltiplos espaos alveolares muito alargados, contnuos, que por vezes originam estruturas
csticas, e ser o principal responsvel pela ocorrncia de casos de pneumotrax espontneo em jovens
adultos.

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- Enfisema irregular: este tipo de enfisema, assim denominado precisamente pelo facto de os cinos se
encontrarem irregularmente envolvidos, est invariavelmente associado fibrose e cicatrizao, e na
maioria dos casos assintomtico.
Patognese: de acordo com a hiptese do desequilbrio protease-antiprotease, o enfisema pulmonar resulta
de uma grande aco destrutiva protesica em indivduos cujos nveis de actividade anti-protesica se
encontram reduzidos.
Uma das grandes inibidoras das proteases (particularmente da elastase) a 1-antitripsina; esta encontra-se
geralmente presente no soro, fluidos dos tecidos e nos macrfagos, sendo secretada pelos neutrfilos durante
as reaces inflamatrias. A 1-antitripsina codificada no locus Pi do cromossoma 14, um locus
extremamente polimrfico com diversos alelos; destes, o mais comum o alelo M, no qual se verifica uma
produo normal de 1-antitripsina. No entanto, em alguns indivduos, a presena de um outro alelo, o alelo Z,
leva a uma produo reduzida desta anti-protease, o que os torna mais susceptveis ao desenvolvimento do
enfisema pulmonar.
Para alm das causas genticas, esta patologia est normalmente muito associada ao fumo do tabaco; de
facto, nos fumadores, verifica-se uma acumulao de neutrfilos e macrfagos nos alvolos pulmonares, em
grande parte devida aos efeitos quimioatractivos da nicotina. A acumulao e activao destas clulas
inflamatrias levam ento libertao do contedo dos seus grnulos, ricos numa grande variedade de
proteases celulares, capazes de provocar danos nos tecidos. Por outro lado, o fumo do tabaco contm uma
grande quantidade de espcies reactivas de oxignio (radicais livres) que podem levar depleo dos
mecanismos antioxidantes e, como tal, aumentar a susceptibilidade aos danos tecidulares.

1. Onde se localiza o pigmento? O pigmento localiza-se


predominantemente no interior das clulas, nomeadamente dos
macrfagos alveolares e intersticiais do pulmo, podendo no entanto
ser tambm encontrado no meio extracelular, sobretudo ao ao nvel
das regies mucoalveolares.
2. Descreva-o. um pigmento preto de carbono que, ao ser inalado,
captado pelos macrfagos alveolares e intersticiais pulmonares; porm, estes no so capazes de o
eliminar, pelo que se vai acumulando no seu interior, provocando o escurecimento dos pulmes
(antracose).
3. Qual a origem? Este pigmento tem uma origem exgena, sendo geralmente proveniente do fumo do
tabaco e da poluio ambiental (fumo dos carros, desgaste do alcatro, etc.).

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4. Qual a outra alterao do parnquima pulmonar? Para alm dos pigmentos escuros de carbono, o
parnquima pulmonar apresenta tambm alteraes da arquitectura alveolar, sobretudo ao nvel das
pores centrais e proximais dos cinos, nas quais se verifica um aumento dos espaos alveolares devido
destruio dos septos interalveolares; este tipo de alteraes caracterstico do enfisema centriacinar ou
centrilobular, muito comum em fumadores.
5. Como a relaciona com os dados clnicos? Este doente apresenta hbitos tabgicos desde os 15 anos de
idade. O fumo do tabaco bastante nocivo, contendo substncias, como a nicotina e as espcies reactivas
de oxignio, capazes de desencadear uma reaco inflamatria ao nvel dos alvolos pulmonares, atravs
do recrutamento e activao dos neutrfilos e macrfagos. Uma vez activadas, estas clulas inflamatrias
libertam o contedo dos seus grnulos, ricos em proteases celulares, para o meio extracelular, provocando
danos nos tecidos. Estas leses tecidulares so ainda agravadas pela depleo dos mecanismos
antioxidantes, que ocorre em virtude das grandes quantidades de radicais livres presentes no fumo do
tabaco.

Lmina E6:
Dados clnicos: Mulher, 50 anos, obstipao crnica
Lipofuscina:
A lipofuscina (ou lipocromo) um pigmento endgeno, insolvel, composto essencialmente por polmeros de
lpidos e fosfolpidos que formam um complexo com protenas, geralmente resultantes da peroxidao lipdica
dos lpidos polinsaturados das membranas celulares. A lipofuscina no um pigmento lesivo para as clulas
nem para as suas funes, constituindo apenas um marcador da leso celular por radicais livres e pela
peroxidao lipdica. Este pigmento lipdico tem uma colorao castanho-amarelada e, quando observado em
cortes histolgicos, encontra-se geralmente presente no citoplasma (intra-citoplasmtico), junto ao ncleo
celular (perinuclear), tendo um aspecto finamente granular.
A lipofuscina est muito associada ao envelhecimento e desgaste celular, sendo particularmente proeminente
nas clulas do fgado e corao de doentes com malnutrio severa, caquexia e neoplasias.
Uma vez que este pigmento apresenta uma colorao semelhante da hemossiderina, o diagnstico
diferencial feito atravs da utilizao de coloraes distintas: assim, enquanto que para a hemossiderina se
utiliza normalmente a colorao de Perls (azul da Prssia), para a lipofuscina a colorao histoqumica
predominantemente utilizada o PAS (period acid-schiff), que d ao pigmento uma tonalidade
avermelhada. Para alm do PAS, o pigmento de lipofuscina pode tambm ser identificado atravs da colorao
de Gomori modificado, que lhe d uma cor azulada.

Melanose coli: A melanose coli (ou pseudomelanose clica) corresponde acumulao de um pigmento de
cor acastanhada na mucosa do clon, a lipofuscina. A melanose coli est frequentemente associada ao uso
continuado de laxantes, que passam atravs do tracto gastro-intestinal sem serem absorvidos, at que
alcanam o clon, onde so alterados e transformados em metabolitos activos; estes metabolitos activos vo,
por sua vez, provocar danos na mucosa intestinal, levando apoptose celular e consequente formao de
corpos apoptticos, que so depois fagocitados pelos macrfagos presentes ao nvel da lmina prpria da
parede intestinal. No entanto, a maioria dos macrfagos no consegue degradar e digerir os pigmentos
lipdicos de lipofuscina, que acabam por se acumular no seu interior, geralmente no espao perinuclear, tendo
um aspecto fino e granular e uma colorao castanho-amarelada.

15

1. Identifique qual a alterao neste rgo. Acumulao de pigmentos


de lipofuscina no interior de macrfagos.
2. Qual a estrutura/camada afectada? Lmina prpria da camada
mucosa do clon.
3. A alterao intra ou extracelular? Intracelular.
4. Se intracelular identifique a(s) clula(s). Macrfagos.
5. Que colorao histoqumica poder utilizar para identificar esta
alterao? Para identificar esta alterao podemos recorrer
colorao por PAS diastase, que d lipofuscina uma cor avermelhada,
ou ao Gomori modificado, com o qual este pigmento adquire uma tonalidade azulada.
6. Qual o mecanismo etiopatognico desta alterao? Devido ao uso continuado de laxantes, ocorre um
aumento do turnover das clulas da mucosa do clon, aumentando o nmero de clulas apoptticas e de
detritos celulares resultantes. Estes so depois fagocitados pelos macrfagos presentes ao nvel da lmina
prpria da parede intestinal. No entanto, a maioria dos macrfagos no consegue degradar e digerir os
pigmentos lipdicos de lipofuscina, que acabam por se acumular no seu interior, geralmente no espao
perinuclear, tendo um aspecto fino e granular e uma colorao castanho-amarelada.

Lmina F1c:
Dados clnicos: Mulher, 26 anos, consulta de Ginecologia de rotina. Foi efectuada uma citologia cervico-vaginal
em meio lquido e a pesquisa de HPV.

Neoplasia cervical intra-epitelial:


A classificao das leses cervicais pr-cancerosas faz-se atravs do sistema CIN (cervical intraepithelial
neoplasia), no qual a displasia ligeira corresponde ao CIN I, a displasia moderada ao CIN II e a displasia severa
ao CIN III; recentemente, este sistema de classificao foi simplificado, tendo o CIN I sido substitudo pelo
termo leso intra-epitelial pavimentosa de baixo grau (LSIL, low-grade squamous intraepithelial lesion) e o
CIN II e o CIN III combinados numa nica categoria denominada leso intra-epitelial pavimentosa de alto grau
(HSIL, high-grade squamous intraepithelial lesion). (ver Robbins, tabela 22-1)

16

As LSILs esto geralmente associadas a infeces por HPV nas quais no h alteraes ou disrupes
significativas do ciclo celular das clulas do hospedeiro; de facto, a maioria das LSILs regride
espontaneamente, registando-se apenas uma pequena percentagem com progresso para HSIL, razo pela
qual estas leses intra-epiteliais pavimentosas de baixo grau no so geralmente tratadas como leses prmalignas.
Por outro lado, as HSILs resultam de infeces por HPV que provocam uma desregulao progressiva do ciclo
celular, levando a um aumento da proliferao e a uma diminuio da maturao das clulas do hospedeiro.
Mais de 80% das LSILs e 100% das HSILs esto associadas a infeces por HPV de alto risco oncognico, sendo
o HPV 16 o vrus mais comummente detectado em ambos os tipos de leses. No entanto, importante
salientar que o risco de desenvolver uma leso pr-cancerosa ou um cancro se deve apenas em parte ao tipo
de HPV, dependendo tambm de outros factores como o estado do sistema imunitrio da pessoa e
determinados factores ambientais. A progresso para um carcinoma invasivo, quando ocorre, pode demorar
meses a anos a manifestar-se.
Morfologia: o diagnstico de uma leso intra-epitelial pavimentosa baseia-se na identificao de atipia
nuclear, geralmente caracterizada por um aumento do tamanho do ncleo, hipercromasia, presena de
grnulos de cromatina dispersos e por uma variao das formas ou contornos nucleares. Estas alteraes
nucleares so normalmente acompanhadas pela formao de halos citoplasmticos, que indicam a disrupo
do citoesqueleto que ocorre antes da libertao do vrus para o meio extra-celular. O conjunto das alteraes
nucleares e citoplasmticas que ocorre nas clulas infectadas com o HPV denominado atipia coiloctica.
A classificao de uma leso intra-epitelial pavimentosa como sendo de baixo ou alto grau baseia-se na
expanso da camada de clulas imaturas a partir da sua localizao basal normal: se as clulas imaturas,
atpicas, estiverem confinadas ao tero inferior do epitlio, a leso classificada como sendo de baixo grau
(LSIL); por outro lado, se as clulas neoplsicas ocuparem cerca de 2/3 da espessura epitelial, ento a leso
classificada como sendo de alto grau (HSIL).
azuis

17

A colorao dos coilcitos com o Ki-67 e com o p16 muito til para a confirmao do diagnstico de uma
leso intra-epitelial pavimentosa. O Ki-67 um marcador da proliferao celular que, numa mucosa
pavimentosa normal, se encontra confinado camada basal do epitlio; pelo contrrio, quando h uma leso
intra-epitelial pavimentosa, a positividade do Ki-67 surge em toda a espessura do epitlio, indicando uma
expanso anormal da zona epitelial proliferativa. O p16, um inibidor das ciclinas-cinases, uma protena
reguladora do ciclo celular que, ao impedir a fosforilao do RB, inibe este ciclo, evitando que as clulas se
dividam. Nas clulas infectadas com HPV, existe uma hiperexpresso da p16; no entanto, nestas situaes, as
clulas continuam a proliferar, uma vez que o RB inactivado pela oncoprotena E7 do HPV. Assim, tanto o Ki67 como o p16 se encontram muito associados s infeces por HPV, pelo que a sua colorao
imunohistoqumica muito til na identificao de clulas infectadas por este vrus.

Carcinoma cervical:
Os carcinomas de clulas pavimentosas constituem o subtipo histolgico mais comum dos cancros cervicais,
sendo responsveis por cerca de 80% dos casos. Dos restantes 20%, aproximadamente 15% so causados por
adenocarcinomas cervicais e 5% por carcinomas adenoescamosos e neuroendcrinos. Todos estes tipos de
tumores so causados por infeces com HPV de alto risco oncognico.
Morfologia: os carcinomas cervicais invasivos podem manifestar-se como tumores exofticos ou infiltrativos.
Quando analisados em microscopia, os carcinomas de clulas pavimentosas caracterizam-se por apresentarem
epitlio pavimentoso maligno, queratinizante ou no-queratinizante, que invade o estroma cervical
subjacente; os adenocarcinomas, por sua vez, apresentam um epitlio glandular composto por clulas
endocervicais malignas com ncleos grandes e hipercromticos e pouca mucina no citoplasma, o que lhes d
uma aparncia escura comparativamente ao epitlio endocervical normal; os carcinomas adenoescamosos so
tumores compostos por uma mistura de epitlios pavimentoso e glandular malignos; os carcinomas cervicais
neuroendcrinos tm uma aparncia semelhante de um carcinoma de clulas pequenas do pulmo mas, ao
contrrio destes, apresentam uma grande positividade para os HPVs de alto risco oncognico.
Os carcinomas cervicais em estado mais avanado tendem geralmente a invadir tecidos adjacentes,
nomeadamente os tecidos paracervicais, a bexiga, os ureteros, o recto e a vagina. Alm disso, pode tambm
haver envolvimento dos gnglios linfticos, tanto locais como os mais distantes, bem como a presena de
metstases ao nvel do fgado, dos pulmes, da medula ssea e de outras estruturas.

18

1. Descreva as alteraes citolgicas. As alteraes citolgicas observadas ocorrem tanto a nvel nuclear
como a nvel citoplasmtico, apresentando a chamada atipia coilcitica. Esta caracterizada pela atipia
nuclear, em que os ncleos se encontram aumentados, com hipercromasia, contornos irregulares e
grnulos de cromatina dispersos no seu interior, e pela formao de halos citoplasmticos em torno do
ncleo, resultantes da fragmentao do citoesqueleto que ocorre antes da libertao do vrus para o meio
extra-celular. Alm disso, podemos ainda verificar que a binucleao e o espessamento da membrana
citoplasmtica so caractersticas tpicas dos coilcitos.
2. Faa o diagnstico. Leso pavimentosa intra-epitelial de baixo grau (LSIL).
3. Porque foi efectuada a pesquisa de HPV? Efectuou-se a pesquisa de HPV porque a grande maioria destas
leses se deve infeco por este vrus. De facto, o HPV o principal agente responsvel pelo
aparecimento e desenvolvimento de neoplasias intra-epiteliais cervicais, e a determinao da sua estirpe
permite avaliar o prognstico de uma doena.

19

Lmina F1:
Dados clnicos: Mulher, 26 anos, bipsia aps citologia com leso intra-epitelial de alto grau e com deteco
de HPV 16.

1. Qual a estrutura fotografada em A. Colo do tero


(poro endocervical).
2. Descreva as alteraes histolgicas F e G. Podemos
observar um epitlio metaplsico pavimentoso com
algumas alteraes morfolgicas caractersticas,
tanto nas camadas superficiais como nas camadas
mais profundas. Estas alteraes correspondem a
atipias coilocticas, em que as clulas apresentam
ncleos de tamanho aumentado e hipercromticos, com contornos irregulares, grnulos de cromatina no
seu interior e alguns nuclolos proeminentes (atipia nuclear); alm disso, podem tambm observar-se
nestas clulas halos perinucleares (coilocitose), resultantes da disrupo do citoesqueleto que ocorre antes
do vrus ser libertado para o meio extra-celular, bem como um espessamento das membranas plasmticas.
De referir ainda que estas clulas epiteliais apresentam alteraes da maturao, podendo observar-se
numerosas figuras mitticas numa rea que se estende aproximadamente at meio do epitlio, sendo
tambm frequente a binucleao.
3. Faa o diagnstico. Neoplasia cervical intra-epitelial de alto grau.
4. O que significa ter HPV de alto risco? Um HPV de alto risco significa que h um risco aumentado de
desenvolver um carcinoma, condiloma, verrugas e outras leses pr-cancerosas, estando geralmente
associado a um pior prognstico; o caso dos HPV 16, 18, 31, 33 e 35. Pelo contrrio, um HPV de baixo
risco est normalmente associado a um melhor aos HPV 6, 11, 42 e 44 e tende a causar mais condilomas e
displasias de baixo grau.

20

Lmina F2:
Dados clnicos: Mulher, 36 anos, leso do colo uterino com biopsia anterior com o diagnstico de CIN III.

1. Como se designa esta pea? Colo do


tero (crvix), obtido por conizao.
2. Observe e descreva os aspectos
histolgicos. Podemos observar um
epitlio estratificado pavimentoso
metaplsico, envolvido por um intenso
infiltrado
inflamatrio
crnico,
constitudo
essencialmente
por
linfcitos. Este epitlio apresenta
alteraes morfolgicas caractersticas,
tanto nas camadas superficiais como nas camadas mais profundas, com extenso at s glndulas
endocervicais. Estas alteraes correspondem a atipias coilocticas, em que as clulas apresentam ncleos
de tamanho aumentado (aumento do ratio ncleo/citoplasma), com hipercromasia, contornos irregulares,
nuclolos proeminentes e grnulos de cromatina no seu interior (atipia nuclear); alm disso, podem
tambm observar-se halos citoplasmticos perinucleares (coilocitose), resultantes da disrupo do
citoesqueleto que ocorre antes do vrus ser libertado para o meio extra-celular, bem como um
espessamento das membranas plasmticas. importante salientar ainda que estas clulas epiteliais so
frequentemente binucleadas e que apresentam alteraes da maturao, podendo observar-se numerosas
figuras mitticas numa rea que se estende at ao epitlio glandular, no sendo este no entanto um
fenmeno invasivo, visto que a membrana celular permanece intacta.
3. Faa o diagnstico integrando os aspectos observados em B e E. Colo uterino com cervite crnica e com
leso intra-epitelial de alto grau (carcinoma in situ, CIN III), que se estende at ao componente glandular.
4. Quais as caractersticas clnicas e epidemiolgicas desta neoplasia? Estas neoplasias tm um pico de
incidncia aos 45 anos de idade, havendo diversos factores de risco que podem predispor para o seu
desenvolvimento, como o tabagismo, mltiplos parceiros sexuais, infeco persistente com um HPV de alto
risco oncognico, como o HPV 16 ou o HPV 18, imunossupresso, etc.

21

Carcinoma in situ: This section shows


that the dysplastic basiloid cells go all
the way to the surface and never
undergo significant differentiation
towards more differentiated flattened
squamous cells. Note however that the
basement membrane is still intact.

This epithelium shows severe dysplasia:


Note that dysplastic basal cells
characterized by cuboidal shape, high
nuclear
cytoplasmic
ratio,
hyperchromatism, mitotic activity, and
some loss of orientation to the
basement membrane, occupy the lower
two thirds of the surface rather than just
the basal row of cells. More
differentiated cells which occupy the
outer third, though still retaining some
dysplastic nuclear features, have the
appearance of maturing squamous cells
rather than basal cells, and eventually
become flattened on the surface.

Lmina F3:
Dados clnicos: Mulher, 36 anos, com antecendentes familiares de cancro do clon, que efectuou
colonoscopia.

Plipos:
Os plipos so mais comuns no clon, embora possam tambm ocorrer ao nvel do esfago, estmago ou
intestino delgado. Inicialmente, a maioria dos plipos apresenta-se como uma pequena elevao da mucosa,
constituindo os chamados plipos ssseis; depois, com o passar do tempo, vo aumentando progressivamente
de tamanho e, devido intensa proliferao celular e aos efeitos da traco luminal, do origem a um pedculo
que os sustenta, razo pela qual so nesta fase denominados de plipos pediculados.

22

De uma forma geral, os plipos podem ser classificados em plipos no-neoplsicos ou plipos neoplsicos: o
plipo neoplsico mais comum o adenoma, que possui potencial para progredir para cancro; os plipos noneoplsicos podem ser classificados em plipos inflamatrios, hamartomatosos ou hiperplsicos.

Plipos neoplsicos:
Na maioria das leses neoplsicas do tracto gastrointestinal verifica-se a produo de salincias da mucosa, os
plipos, como acontece nos tumores carcinides, nos tumores do estroma, nos linfomas e at mesmo em
metstases de cancros que tiveram origem noutra regio. No entanto, os plipos mais comuns e importantes
do ponto de vista clnico so os que se encontram nos adenomas vilosos, visto serem leses benignas
precursoras da grande maioria dos adenocarcinomas colorectais.
Os adenomas so tumores intra-epiteliais de tamanho varivel, desde pequenos plipos pediculados a grandes
leses ssseis, que se caracterizam pela presena de displasia epitelial; estes neoplasmas afectam geralmente
indivduos com cerca de 50 anos de idade, de igual forma em ambos os sexos, razo pela qual recomendada
a realizao de colonoscopias de forma regular a partir desta idade. No entanto, e apesar de muito associados
a uma maior predisposio para o desenvolvimento de um carcinoma, importante salientar que a maioria
dos adenomas no evolui para adenocarcinoma.
O tamanho e o grau de displasia epitelial dos plipos esto directamente relacionados com o risco de
malignidade e constituem os dois principais factores de risco para o desenvolvimento de um adenocarcinoma.
A maioria dos adenomas assintomtica, embora nos adenomas com plipos muito volumosos possam
ocorrer episdios de sangue oculto nas fezes e anemia, ou mesmo hipocalimia e hipoproteinmia (devido s
grandes secrees de potssio e protenas).
Morfologia: os adenomas tpicos apresentam geralmente um dimetro compreendido entre 0,3 a 10 cm de
dimetro, e podem ser pediculados ou ssseis, com uma superfcie lisa e aveludada ou rugosa e granular,
consoante o padro de crescimento epitelial anormal.
Em termos microscpicos, possvel observar nos adenomas uma displasia epitelial, caracterizada pela
hipercromasia, alongamento e estratificao do ncleo, bem como pela presena de vrios nuclolos,
citoplasma eosinoflico e por uma diminuio do nmero de clulas caliciformes; alm disso, verifica-se ainda
que no ocorre maturao do epitlio medida que as clulas vo migrando das criptas para a superfcie.
Nos plipos pediculados, os pedculos so geralmente fibromusculares, constitudos por vrios vasos
sanguneos proeminentes derivados da submucosa, e cobertos por uma camada de epitlio no-neoplsico
(embora algum epitlio displsico possa por vezes estar presente).
Os adenomas podem ser classificados como tubulares,
tubulovilosos ou vilosos, consoante a sua arquitectura. Os
adenomas tubulares so geralmente constitudos por plipos
pediculados, de pequenas dimenses, compostos por pequenas
glndulas arredondadas ou tubulares. Os adenomas vilosos so
normalmente largos, ssseis e cobertos por vilosidades
estreitas. Os adenomas tubulovilosos resultam de uma mistura
das caractersticas dos adenomas tubulares e vilosos.
NOTA: Os adenomas ssseis serrados apresentam caractersticas semelhantes aos plipos hiperplsicos,
sendo no entanto mais frequentes ao nvel do clon direito. Apesar do seu potencial de malignidade, estes
23

adenomas no apresentam caractersticas de displasia, tendo uma arquitectura serrada ao longo de toda a
extenso das glndulas, associada ao crescimento lateral e dilatao das criptas.
Os carcinomas intramucosos ocorrem quando as clulas epiteliais displsicas atravessam a membrana basal,
invadindo a lmina prpria e a muscularis mucosa; uma vez que a mucosa desprovida de canais linfticos,
estes carcinomas no tm geralmente potencial metasttico, pelo que a remoo completa dos plipos
constitui uma terapia eficaz; no entanto, caso a invaso das clulas neoplsicas se estenda at camada
submucosa, o risco de metastizao aumenta consideravelmente, pelo que dizemos estar na presena de um
adenocarcinoma invasivo. Nestes casos, a anlise do grau histolgico do componente invasivo, a presena de
invaso vascular ou linftica e a distncia do componente invasivo margem de resseco constituem
importantes factores de prognstico de um tumor deste tipo.

The adenomatous glands (lower right) show mild


dysplastic changes including decreased mucous,
A tubular adenoma is a proliferation of adenomatous epithelium hyperchromatism and piling up of nuclei when
(an adenoma) on a fibromuscular stalk (making it also a polyp). compared to normal glands (upper left).
This lesion is also called an adenomatous polyp.

1. Qual o diagnstico macroscpico? Plipo pediculado.


2. Quais as caractersticas morfolgicas da leso? Podemos
observar um tumor pediculado, constitudo por um eixo
24

fibrovascular e revestido por uma proliferao glandular com displasia. Estas glndulas displsicas so
caracterizadas por uma hipercromasia, alongamento e estratificao do ncleo, bem como pela presena
de vrios nuclolos, citoplasma eosinoflico e por uma diminuio do nmero de clulas caliciformes, com a
consequente diminuio da produo de mucina. Alm disso, podemos ainda constatar que no ocorre
maturao celular medida que as clulas vo migrando das criptas para a superfcie, e que a quantidade
de vilosidades muito inferior quantidade de tbulos existentes, o que d ao tumor uma arquitectura
tubular (adenoma tubular).
3. Qual o diagnstico histolgico? Adenoma tubular.
4. Neste contexto clnico, que outro teste deveria ser feito? Para alm da histria clnica completa, dever-seia fazer um estudo gentico para diagnstico diferencial de Polipose Adenomatosa Familiar e da Sndrome
de Lynch.

Lmina F4:
Dados clnicos: Homem, 76 anos, resseco abdomino-perineal por tumor do recto.

Adenocarcinoma:
O adenocarcinoma do clon o tumor maligno mais comum do tracto gastrointestinal e afecta mais
frequentemente indivduos do sexo masculino com idades compreendidas entre os 60 e os 70 anos.
O baixo consumo de fibras e a elevada ingesto de carbohidratos refinados e gorduras podem estar associados
a uma maior predisposio para o desenvolvimento do adenocarcinoma do clon; de facto, o baixo consumo
de fibras leva a uma diminuio do volume de fezes e a uma alterao da composio da flora intestinal. Esta
alterao pode, por sua vez, levar a um aumento da sntese de produtos oxidativos txicos resultantes do
metabolismo bacteriano que, devido ao menor volume de fezes, permanecem em contacto com a mucosa
intestinal durante um maior perodo de tempo, provocando leses e alteraes celulares.
Alm disso, o elevado consumo de hidratos de carbono refinados e gorduras provoca um aumento da sntese
heptica de colesterol e sais biliares, que podem ser depois convertidos em agentes carcinogneos pela flora
intestinal.
NOTA: Vrios estudos epidemiolgicos sugerem que a aspirina e os AINEs podem ter um papel protector.

25

Morfologia: de uma maneira geral, os adenocarcinomas encontram-se igualmente distribudos por toda a
extenso do clon. Os tumores localizados na poro proximal do clon crescem geralmente como massas
polipides e exofticas (fazem salincia no lmen intestinal), que se estendem ao longo da parede do cego e do
clon ascendente, raramente causando obstruo do lmen. Pelo contrrio, os carcinomas localizados na
poro distal do clon tm normalmente a forma de leses anulares que provocam a constrio e
estreitamento do lmen, por vezes at ao ponto de causar a sua obstruo. Em ambos os casos, os tumores
vo crescendo ao longo da parede do tracto gastrointestinal, surgindo como massas firmes palpao.
As caractersticas microscpicas dos adenocarcinomas do clon direito e esquerdo so semelhantes: a maioria
dos tumores constituda por clulas colunares ou cilndricas altas, que fazem lembrar o epitlio displsico
dos adenomas. Alm disso, o componente invasivo destes tumores leva ao desencadear de uma forte reaco
desmoplsica pelo estroma, sendo esta a principal responsvel pela consistncia firme do adenocarcinoma.
Os dois factores prognsticos mais importantes de um adenocarcinoma do clon so a profundidade de
invaso do tumor e a presena ou ausncia de metstases ao nvel dos gnglios linfticos; estes factores
constituem a base da classificao TNM (tumor-nodes-metastasis) e do sistema de estadiamento de
neoplasias da American Joint Committee on Cancer (ver Robbins, tabelas 17-11 e 17-12).
Quando ocorre metastizao num adenocarcinoma do clon, os locais predominantemente afectados so
geralmente os nodos linfticos regionais, os pulmes, os ossos e, devido drenagem do clon atravs da
circulao portal, o fgado.

What age group usually presents with colon


cancer and what factors may predispose to
early onset?
This section is taken at the edge of a carcinoma that is exophytic
(polypoid) but also invades deeply into the muscularis propria. If
this cancer arose in an adenomatous polyp nearly all evidence of
adenomatous epithelium has been replaced by carcinoma. Note
the marked lack of organization and orientation (polarity) of the
cancer glands.
A reaco desmoplsica corresponde produo de tecido
fibroso induzida pelas clulas neoplsicas. Este fenmeno
observado em muitos tumores, e depende da secreo pelas
clulas tumorais de factores hormonais locais que estimulam a
proliferao de fibroblastos e a produo de colagnio, dando
ao tumor uma consistncia firme.

The peak incidence for colorectal carcinoma is


age 60 to 70 years; fewer than 20% of cases
occur under 50 years of age. When colorectal
carcinoma is found in a young person, preexisting ulcerative colitis or one of the polyposis
syndromes must be suspected.

26

This photomicrograph of the surgical specimen shows the


transition between normal mucosa on the left and
carcinoma which is invading the wall of the bowel (arrow).

This is a high-power photomicrograph of tumor cells


invading the underlying muscularis.

What are the usual presenting signs or symptoms of a patient with colon cancer?
The clinical presentation depends upon the site of the tumor. Colorectal cancers remain asymptomatic for
years. Cecal and right colonic cancers most often lead to fatigue, weakness, and iron-deficiency anemia. These
fungating lesions bleed easily and may be discovered at an early stage, provided that the colon is examined
thoroughly radiographically and during colonoscopy. Left-sided lesions produce occult bleeding, changes in
bowel habit, or crampy left lower quadrant discomfort. In theory, the chance for early discovery and successful
removal should be greater with lesions on the left side because these patients usually have prominent
disturbances in bowel function, such as melena, diarrhea, and constipation.
How does the morphology of colon cancer differ depending upon location?
Almost all colorectal carcinomas begin as in situ lesions within adenomatous polyps; however, they evolve into
different morphologic patterns. Tumors in the proximal colon tend to grow as polypoid, fungating masses that
extend along one wall of the capacious cecum and ascending colon. Obstruction is uncommon. When
carcinomas in the distal colon are discovered, they tend to be annular, encircling lesions that produce so-called
napkin-ring constrictions of the bowel. The margins of the napkin ring are classically heaped up, beaded, and
firm, and the midregion is ulcerated. The lumen is markedly narrowed, and the proximal bowel may be
distended.
What predisposing factors lead to colon cancer?
Dietary factors that may predispose to cancer are:
(1) a low fiber diet,
(2) high intake of refined carbohydrates,
(3) high fat diet, and
(4) decreased intake of protective vitamins.
It is thought that reduced fiber content leads to decreased stool bulk, increased fecal transit time in the bowel,
and an altered bacterial flora of the intestine. Potentially toxic oxidative byproducts of carbohydrate
degradation by bacteria are therefore present in higher concentrations in the small stools and are held in
contact with the colonic mucosa for longer periods of time. More recent epidemiologic data have raised some
doubt about the importance of fiber in the diet but most nutritionalists still recommend high fiber diet to help
prevent colon cancer. Moreover, high fat intake enhances the synthesis of cholesterol and bile acids by the
liver, which in turn may be converted into potential carcinogens by intestinal bacteria. Refined diets also
contain less vitamins A, C, and E, which may act as oxygen radical scavengers.
27

1. Faa a descrio macroscpica da pea


operatria, identificando o rgo. Esta
pea operatria corresponde ao recto, na
qual se observa uma leso no
pediculada, invasiva, de aspecto elevado
e ulcerado e com algumas reas
hemorrgicas.
2. Quais os aspectos morfolgicos que
permitem classificar esta neoplasia
como maligna? Com maior ampliao,
podemos verificar que h invaso da camada muscular prpria pelas clulas neoplsicas, bem como
alteraes citolgicas e arquitecturais que no so habituais nem caractersticas deste epitlio, razo pela
qual podemos classificar esta neoplasia como sendo uma neoplasia maligna.
3. Quais os dados que devero constar no relatrio antomo-patolgico deste tumor? No relatrio
antomo-patolgico deste tumor devero constar diversos dados, nomeadamente: tipo histolgico;
tamanho do tumor; grau de diferenciao; margem circunferencial; reas de invaso (muscular, serosa,
vascular, tecido adiposo peri-rectal); envolvimento ou no das margens; metstases; reaces
desmoplsicas; reaces inflamatrias.
4. Refira os aspectos epidemiolgicos deste tumor. O adenocarcinoma do clon o tumor maligno mais
comum do tracto gastrointestinal, afectando predominantemente indivduos do sexo masculino com idades
compreendidas entre os 60 e os 70 anos; menos de 20% dos casos ocorrem antes dos 50 anos e, nestas
situaes, esto geralmente associados a doenas pr-existentes como a colite ulcerosa e a polipose
adenomatosa familiar. O adenocarcinoma mais prevalente em determinadas regies mundiais, o que
devido no s a factores genticos, mas tambm ao estilo de vida e dieta da populao. De acordo com
estudos epidemiolgicos recentes, a aspirina e os AINEs desempenham um papel protector contra o
desenvolvimento destas neoplasias.

28

Lmina F5c:
Dados clnicos: Mulher, 56 anos, ndulo mamrio a esclarecer.

Fibroadenoma:
O fibroadenoma o tumor benigno da mama mais comum; a maioria ocorre em mulheres com idades
compreendidas entre os 20 e os 30 anos, sendo frequentemente mltiplos e bilaterais. Em mulheres jovens, os
fibroadenomas so geralmente identificados como pequenas massas palpveis, enquanto nas mulheres mais
idosas surgem como densidades ou calcificaes mamogrficas.
O epitlio dos fibroadenomas responde a estmulos hormonais, podendo mimetizar um carcinoma da mama
em mulheres grvidas e no perodo de aleitamento; aps a menopausa, o estroma torna-se geralmente muito
hialinizado e pode calcificar, dando origem a calcificaes lobuladas com uma aparncia caracterstica quando
observadas na mamografia.
Morfologia: os fibroadenomas crescem geralmente como ndulos esfricos, cinzento-esbranquiados, bem
delimitados e mveis, que podem variar de tamanho, desde ndulos inferiores a 1 cm a tumores de grandes
dimenses que podem ocupar grande parte da mama. O estroma delicado, celular e por vezes mixide
assemelha-se ao estroma intralobular normal e envolve o epitlio mamrio, podendo por vezes comprimi-lo;
nas mulheres mais idosas, o estroma apresenta-se frequentemente hialinizado e o epitlio atrfico.
Alguns fibroadenomas so hiperplasias policlonais de estroma lobular que resultaram da aco de um
determinado estmulo; de facto, cerca de 50% das mulheres que recebem ciclosporina A aps um transplante
renal desenvolvem fibroadenomas, frequentemente mltiplos e bilaterais, que acabam depois por regredir
com o fim do tratamento.

This low-power photomicrograph of the surgical specimen


demonstrates three ovoid, well-circumscribed nodules
surrounded by fibroadipose tissue.

This is a higher magnification of one of the three nodules.


At this power, the nodule seems to be composed of a
solid parenchyma with small glandular spaces. The
adjacent breast parenchyma consists mostly of fat.

29

This is a higher magnification of the fibroadenoma showing


the dense stroma of the tumor surrounding the irregularly
shaped ducts. The adjacent fibrofatty tissue containing breast
ducts and lobules has been compressed by the tumor.

This photomicrograph shows the compressed


connective tissue (arrow) between two nodules of dense
fibrous tissue and ducts.

This is a higher-power photomicrograph of fibroadenoma


showing ducts embedded in connective tissue.

This is a high magnification of the fibroadenoma showing


the dense stroma of the tumor surrounding the
irregularly shaped duct. The ducts are lined by two cell
layers, one of cuboidal, two columnar cells (inner layer)
and an outer layer of flattened cells with hyperchromatic
nuclei (myoepithelial cells).
What tissue makes up the neoplastic portion of the
fibroadenoma?
Fibroadenomas are new growths of glandular and
stromal tissues. Cytogenetic studies have shown that
in some cases only the fibrous (stromal) component
is clonal. These tumors appear to arise from the
specialized intralobular stroma.

This is a higher magnification of fibroadenoma showing


irregularly shaped ducts lined by two layer of cells as
previously described.

At what age do fibroadenomas usually occur?


They occur at any age within the reproductive period
of life, but they are somewhat more common before
age 30.
30

Note the sharply demarcated border and a thin capsule in this This view shows the proliferation of benign appearing
neoplasm which is composed of both proliferating fibrous stroma fibroblasts (arrows) (i.e. the "fibro" component), and
(fibro) and glands (adenoma). The tumor is at the right and several glands (the "adeno" component).
normal breast is at the left. As shown in this view the
fibroadenoma, a benign tumor, is well circumscribed and has a
fibrous capsule.
Why do fibroadenomas cause problems in pre-menopausal women?
The epithelium of the fibroadenoma is responsive to hormones. Slight increases in size may occur during the late
phases of each menstrual cycle, and pregnancy may stimulate growth and lactation. Postmenopausally, regression or
calcification may result. There is also a slightly increased risk for development of breast carcinoma.

1. Neste grupo etrio qual o diagnstico mais provvel?


Cancro da mama.
2. Qual o tumor benigno da mama mais frequente?
Fibroadenoma.
3. Descreva os aspectos citolgicos da amostra D.
Podemos observar um esfregao hipercelular,
constitudo por clulas atpicas com uma grande relao
ncleo/citoplasma. O ncleo destas clulas apresenta contornos irregulares, cromatina grosseira e pouco
homognea e figuras mitticas abundantes, sendo envolvido por um citoplasma reduzido e basoflico.
31

4. Qual a frequncia deste tumor na mulher? E no homem? A frequncia deste tumor de 22% nas mulheres
e de aproximadamente 1% nos homens.

Lmina F5:
1. Dados clnicos: Mulher, 56 anos, tumorectomia do QSE da mama esquerda e exciso de um gnglio
linftico sentinela.

1. Descreva as caractersticas macroscpicas. um


tumor firme, branco e de limites irregulares ou
piculados.
2. Descreva histologicamente a H&E e a marcao
imunohistoqumica dos RH e de HER2.
3. Que dados deve conter o relatrio antomopatolgico deste tumor? O relatrio antomopatolgico deste tumor dever conter diversos
dados, nomeadamente: tipo histolgico; tamanho
do tumor; grau de diferenciao; margem
circunferencial; reas de invaso (muscular,
serosa, vascular); envolvimento ou no das margens; presena ou ausncia de metstases.
4. Qual o significado e importncia do TNM? O TNM significa tumor-nodes-metastases e muito
importante na medida em que permite avaliar o prognstico, determinar a teraputica e uniformar as
hipteses de tratamento que existem.

Lmina F6:
Dados clnicos: Homem, 26 anos, ndulo subcutneo do dorso.

Lipoma:
Os lipomas so tumores benignos de tecido adiposo e os mais comuns tumores de tecidos moles da vida
adulta; de acordo com as suas caractersticas morfolgicas particulares, os lipomas podem ser classificados em
lipomas convencionais, fibrolipomas, angiolipomas, lipomas de clulas fusiformes, mielolipomas e lipomas
pleomrficos.
Algumas destas variantes apresentam anomalias cromossmicas caractersticas, como o caso do que
acontece com os lipomas convencionais, nos quais se encontra geralmente um rearranjo nos cromossomas
12q14-q15, 6p e 13q, e com os lipomas de clulas fusiformes e pleomrficos, que apresentam rearranjos em
16q e 13q.
32

Morfologia: o lipoma convencional, a variante mais comum de lipomas, caracterizado por se apresentar
como uma massa tumoral de adipcitos maduros, bem encapsulada, que varia consideravelmente em
tamanho; geralmente, estes tumores tm origem no tecido subcutneo das extremidades proximais e do
tronco, e surgem frequentemente na idade adulta.
Os lipomas so tumores moles, mveis e indolores ( excepo do angiolipoma), que podem ser retirados
atravs de uma exciso cirrgica; por vezes, embora muito raramente, os lipomas podem ser largos,
intramusculares e mal circunscritos e delimitados.

As evidenced by the gross specimen this benign tumor is well


circumscribed. This view shows the tumor has a thin fibrous
capsule and is composed of mature, normal appearing fat cells
with flattened nuclei.
1. Descreva a leso macroscpica (A). Podemos observar uma neoplasia capsulada, constituda por tecido
adiposo (lipoma).
2. Faa a descrio microscpica (B,C,D). Podemos observar adipcitos maduros, de ncleo achatado, sem
atipia, envolvidos por uma cpsula fibrosa (encapsulados), e que so estrutural e funcionalmente
semelhantes aos adipcitos dos tecidos normais no afectados.
3. Este tumor benigno? Porqu? Sim, uma vez que um tumor encapsulado, bem delimitado, cujas clulas
tumorais no apresentam quaisquer figuras de mitose nem caractersticas de atipia celular.
33

4. Quais as caractersticas clnicas desta leso? Os lipomas so tumores benignos de tecido adiposo,
geralmente moles, mveis e indolores (excepto os angiolipomas) e frequentemente localizados no tecido
subcutneo das extremidades proximais e do tronco (e dorso). Estes tumores podem ser desconfortveis,
inestticos ou sujeitos a leses traumticas, podendo ser retirados atravs de uma simples exciso
cirrgica. Os lipomas surgem, na maioria dos casos, em indivduos de idade adulta.

Lmina F7:
Dados clnicos: Mulher, 46 anos, menometrorragias.

Leiomioma:
Os leiomiomas uterinos (comummente designados fibrides) so provavelmente os tumores mais comuns nas
mulheres; so neoplasmas benignos de msculo liso que podem ser singulares ou, como acontece na maioria
dos casos, mltiplos.
Os leiomiomas tm geralmente caritipos normais, embora em aproximadamente 40% dos casos se verifique
a presena de uma anomalia cromossmica, como uma translocao entre os cromossomas 12 e 14
t(12;14)(q14-q15;q23-q24), deleces parciais do brao longo do cromossoma 7 del(7)(q22-q32), trissomia 12
ou rearranjos em 6p, 3q e 10q.
Morfologia: os leiomiomas so tumores bem circunscritos e delimitados, arredondados, firmes e de colorao
cinzento-esbranquiada, que podem ter tamanhos muito variveis, desde ndulos pequenos, pouco visveis, a
massas tumorais volumosas.
Os leiomiomas desenvolvem-se geralmente no miomtrio do corpo uterino, podendo ser classificados de
acordo com a sua localizao em leiomiomas intramurais (se se localizam no interior do miomtrio),
submucosos (abaixo do endomtrio) ou subserosos (imediatamente abaixo da serosa); por vezes, embora
muito raramente, estes tumores podem envolver os ligamentos uterinos ou localizar-se no crvix.
Independentemente do seu tamanho, o padro espiralado caracterstico dos feixes de clulas musculares lisas
permite identificar facilmente a presena de um leiomioma; alm disso, nos tumores de maiores dimenses
podem observar-se reas com uma colorao amarelo-acastanhada a avermelhada, que correspondem s
chamadas reas de degenerao vermelha.
Em microscopia, verifica-se que os leiomiomas so constitudos por feixes espiralados de clulas musculares
lisas uniformes, tanto no tamanho como na forma, com ncleos ovais, poucas figuras mitticas e
prolongamentos citoplasmticos longos e bipolares, assemelhando-se s clulas musculares lisas do miomtrio
normal, no afectado.
As variantes benignas de um leiomioma incluem tumores atpicos ou bizarros (simplsticos), com atipia
nuclear e clulas gigantes, e leiomiomas celulares, verificando-se em ambos os casos um baixo ndice
mittico.
Outras variantes raras so o leiomioma benigno metastizante, um tumor benigno que tem a capacidade de
atingir os vasos sanguneos e de migrar para outros locais, nomeadamente os pulmes, e a leiomiomatose
peritoneal disseminada, que se caracteriza pela presena de vrios ndulos de pequenas dimenses ao nvel
do peritoneu. Apesar do seu comportamento atpico, estes tumores so tambm considerados benignos.

34

Os leiomiomas uterinos, mesmo quando extensos, podem ser assintomticos; no entanto, a sintomatologia
mais frequentemente associada presena destes tumores caracterizada por hemorragias anormais
(menometrorragias), compresso da bexiga (que se manifesta por um aumento da frequncia urinria), dor
sbita (caso haja interrupo do fluxo sanguneo) e infertilidade. Nas grvidas, pode haver ainda um risco
aumentado da ocorrncia de abortos espontneos, malformaes fetais, inrcia uterina e hemorragias psparto.
NOTA: A transformao maligna de um leiomioma em leiomiossarcoma extremamente rara.

Note that there is


little difference in
the appearance
of the smooth
muscle cells in
the benign
neoplasm and
normal smooth
muscle
surrounding the
tumor. Although
this benign tumor
is not
"encapsulated"
the neoplasm is
clearly
demarcated from
the surrounding
normal, especially
on gross
examination.
35

1. Identifique e descreva o rgo. Esta pea corresponde a um tero, no qual se observam mltiplos tumores,
bem circunscritos e delimitados, arredondados e de colorao cinzento-esbranquiada.
2. Faa a descrio morfolgica de B, C, D e E. Podemos observar clulas musculares lisas uniformes, tanto no
tamanho como na forma, com ncleos ovais, poucas figuras mitticas e prolongamentos citoplasmticos
longos e bipolares; estas clulas no apresentam quaisquer caractersticas de atipia celular, assemelhandose s clulas musculares lisas do miomtrio normal, no afectado.
3. Qual o seu diagnstico? Leiomioma.
4. Com base nos achados morfolgicos justifique a sintomatologia e o porqu da histerectomia. Os
leiomiomas uterinos, mesmo quando de grandes dimenses, podem ser assintomticos; no entanto, a
sintomatologia mais frequentemente associada presena destes tumores caracterizada por hemorragias
anormais (menometrorragias), compresso da bexiga (que se manifesta por um aumento da frequncia
urinria), dor sbita (caso haja interrupo do fluxo sanguneo) e infertilidade. Nas grvidas, pode haver
ainda um risco aumentado da ocorrncia de abortos espontneos, malformaes fetais, inrcia uterina e
hemorragias ps-parto. Neste caso, sendo j uma situao extrema na qual existem mltiplos leiomiomas
que respondem aos estrognios e s variaes hormonais cclicas, houve necessidade de se proceder
histerectomia, com a ablao cirrgica do tero, de forma a evitar futuras complicaes.

36

Lmina F8:
Dados clnicos: Mulher, 66 anos, com antecedentes de carcinoma da mama tratado por cirurgia e radioterapia
h 15 anos. Actualmente leso cutnea da face anterior do trax, violcea, com 30 cm de maior eixo.

Angiossarcoma:
Os tumores dos vasos sanguneos e linfticos podem ir desde hemangiomas benignos a leses localmente
invasivas mas com pouca metastizao ou at mesmo a tumores de elevada malignidade, como o caso dos
angiossarcomas.
As neoplasias vasculares podem ter origem no endotlio (hemangioma, linfangioma, angiossarcoma), ou nas
clulas que suportam e/ou envolvem os vasos sanguneos (hemangiopericitoma). Embora, na maior parte dos
casos, um hemangioma bem diferenciado se possa distinguir facilmente de um angiossarcoma anaplsico de
elevado grau, por vezes a distino entre eles pode ser difcil, pelo que devemos ter em conta que:
nos tumores benignos pode geralmente observar-se a produo de canais vasculares preenchidos com
sangue ou linfa, delimitados por uma camada de clulas endoteliais normais;
os tumores malignos so mais celulares, apresentam atipia citolgica e so proliferativos, apresentando
diversas figuras mitticas; alm disso, nestes casos normalmente no ocorre a formao de canais
vasculares bem organizados, podendo as clulas endoteliais neoplsicas ser identificadas atravs da
colorao imunohistoqumica com marcadores especficos como o CD31 ou o factor de von Willebrand.
Os angiossarcomas so neoplasias endoteliais malignas, cujas caractersticas histolgicas podem variar desde
tumores bem delimitados e diferenciados que fazem lembrar hemangiomas (hemangiosarcomas) a leses
anaplsicas difceis de distinguir de carcinomas ou melanomas.
Os angiossarcomas afectam predominantemente pessoas de idade adulta, j avanada, de ambos os sexos, e
podem ocorrer em qualquer parte do organismo, embora os locais mais frequentes envolvam a pele, os
tecidos moles, as mamas e o fgado.
Os angiossarcomas hepticos esto muito associados exposio a determinados agentes carcinogneos,
como o arsnio (presente em alguns pesticidas), o thorotrast (um agente de contraste radioactivo
antigamente usado em radiologia) e o policloreto de vinil (um plstico muito utilizado); todos estes agentes
apresentam longos perodos de latncia entre a exposio inicial e o eventual desenvolvimento de um tumor.
Outro factor que pode levar ao desenvolvimento de um angiossarcoma um linfedema. O linfedema do
membro superior a complicao mais frequente de uma mastectomia, efectuada para tratamento do cancro
mama; nestes casos, o angiossarcoma poder ter origem nos vasos linfticos (linfangiossarcoma) ou ser
induzido pela radiao.
Morfologia: os angiossarcomas cutneos surgem inicialmente como mltiplos ndulos avermelhados,
pequenos, bem delimitados e assintomticos; depois, com o passar do tempo, estes ndulos vo
progressivamente aumentando de tamanho, dando origem a massas de tecido avermelhado a cinzentoesbranquiado, cujas margens se fundem com as estruturas envolventes, podendo frequentemente
apresentar reas centrais de necrose e hemorragia.
Em termos microscpicos, podem observar-se todos os tipos de diferenciao celular, desde clulas
endoteliais anaplsicas que formam canais vasculares, a tumores muito indiferenciados com uma aparncia
37

slida, constitudos por clulas fusiformes e sem vasos sanguneos bem definidos. Neste ltimo caso, a origem
das clulas endoteliais pode ser evidenciada atravs da colorao com CD31 ou com o factor de von
Willebrand.
NOTA: Os angiossarcomas so localmente invasivos e podem metastizar rapidamente para outras regies
diferentes da sua origem; estes tumores so bastante agressivos, tendo uma taxa de sobrevivncia de 5 anos
de aproximadamente 30%.

B - Photomicrograph of moderately welldifferentiated angiosarcoma with dense


clumps of irregular, moderate anaplastic
cells and distinct vascular lumens.
C - Positive immunohistochemical
staining of angiosarcoma for the EC
marker CD31, proving the endothelial
nature of the tumor cells.

1. Descreva sumariamente a pea A. Esta pea corresponde a um retalho cutneo, no qual se observa uma
leso pouco homognea, necrosada, hemorrgica, de limites irregulares, que engloba o tecido adiposo e,
possivelmente, o tecido muscular (embora na imagem no seja muito perceptvel).
2. Faa uma avaliao sumria dos limites, atipia e diferenciao. Podemos observar um tumor infiltrativo,
invasivo, no delimitado ou circunscrito e desprovido de cpsula, constitudo por clulas com diferentes
38

graus de diferenciao, nas quais se observam diversas figuras mitticas e caractersticas de atipia
citolgica. Assim, verifica-se a presena de algumas reas bem diferenciadas, constitudas por canais
vasculares aberrantes, que contrastam com outras reas pouco diferenciadas, desprovidas de canalculos e
cujas clulas podem ser identificadas atravs da colorao imunohistoqumica com marcadores especficos
como o CD31 ou o factor de von Willebrand.
3. Faa o diagnstico da leso. Justifique. Angiossarcoma pouco diferenciado, visto ser constitudo por
clulas endoteliais atpicas, com diferentes graus de diferenciao e um elevado nmero de figuras
mitticas, que formam canalculos atpicos, mal definidos e aberrantes que levam ao extravasamento de
glbulos vermelhos. Este diagnstico poderia ser confirmado atravs da colorao imunohistoqumica com
marcadores especficos das clulas endoteliais como o CD31 ou o factor de von Willebrand, que do a estas
clulas uma cor acastanhada.
4. Existe uma relao etiopatognica da leso actual com os antecedentes da doente? Qual? Sim. Esta leso
est relacionada com o tratamento do cancro da mama a que a doente foi submetida h 15 anos; de facto,
uma das principais complicaes da terapia do cancro da mama o linfedema do membro superior, que
por sua vez, pode constituir um factor de risco para o desenvolvimento de um angiossarcoma.

Lmina F9:
Dados clnicos: Mulher, 26 anos, enfermeira. Leso pigmentada da regio abdominal.

Nevo melanoctico:
O termo nevo diz respeito a qualquer leso congnita da pele (um sinal de nascena, por exemplo); por sua
vez, um nevo melanoctico refere-se especificamente a um neoplasma de melancitos, na maior parte das
vezes adquirido.
Os nevos melanocticos adquiridos so geralmente pequenas leses cutneas (< 6 mm), firmes, com bordos
bem definidos e arredondados e uma colorao acastanhada, uniformemente pigmentada; consoante a sua
salincia na pele, podem ser designados mculas, se so manchas cutneas planas e lisas, ou ppulas, se
forem elevadas e salientes.
Existe uma grande variedade de nevos melanocticos, com diferentes aspectos macro e microscpicos, sendo o
mais comum, provavelmente, o nevo melanoctico adquirido; estes podem tornar-se mais salientes durante a
gravidez, o que revela uma ligeira sensibilidade hormonal.
Morfologia: os nevos melanocticos sofrem um conjunto de alteraes morfolgicas com o passar do tempo;
inicialmente, surgem como nevos melanocticos juncionais, agregados de clulas arredondadas que crescem
ao longo da juno dermoepidrmica, cujos ncleos so uniformes e arredondados, com alguns nuclolos e
uma actividade mittica muito reduzida; eventualmente, estes nevos melanociticos juncionais crescem e
invadem a derme subjacente, passando a constituir os chamados nevos melanocticos compostos. Os nevos
melanocticos mais antigos podem, a determinada altura, passar a envolver somente a derme, formando
verdadeiros nevos intradrmicos.
Os nevos melanociticos compostos e os intradrmicos so geralmente mais elevados do que os nevos
melanocticos juncionais (ver Robbins, tabela 25-1).

39

O crescimento progressivo das clulas do nevo desde a juno dermo-epidrmica at derme subjacente
acompanhado de um processo denominado maturao; assim, enquanto as clulas do nevo mais superficiais
so mais largas, produzem melanina e formam agregados semelhantes a ninhos, as clulas mais profundas
apresentam geralmente menores dimenses, no produzem pigmento melnico e surgem como clulas
isoladas ou dispostas em cordes. De facto, as clulas mais maturas encontram-se na regio mais profunda
destas leses cutneas, onde adquirem na maior parte das vezes contornos fusiformes e crescem em
fascculos, apresentando uma disposio que faz lembrar o tecido neural (razo pela qual este processo
denominado neurotizao).

Maturation sequence of nondysplastic melanocytic nevi. A, Normal skin shows only scattered dendritic melanocytes
within the epidermal basal cell layer. B, Junctional nevus. C, Compound nevus. D, Intradermal nevus. e, Dermal nevus
with neurotization (extreme maturation). Nevi may exist at any stage in this sequence for variable periods of time,
although many are believed to progress through this sequence.

Todo este processo de metamorfose dos nevos melanocticos se deve a alteraes enzimticas que ocorrem
nas clulas (nomeadamente a uma perda progressiva da actividade da tirosinase e aquisio da actividade da
colinesterase nas clulas do nevo mais profundas, no pigmentadas), sendo de grande importncia diagnstica
na distino entre nevos benignos e melanomas, nos quais geralmente no ocorre maturao celular.

40

1. Descreva a leso cutnea. A leso cutnea apresenta-se como uma


ppula homognea, de pequenas dimenses, uniformemente
pigmentada com uma colorao acastanhada, bem delimitada e de
contornos arredondados.
2. Descreva as caractersticas morfolgicas. Com maior ampliao,
podemos observar com pormenor as camadas constituintes da pele
que, da superfcie para a profundidade, so a epiderme, a derme e a
hipoderme, bem como as clulas que as compem. Na juno
dermo-epidrmica podem observar-se agregados de clulas
proliferativas arredondadas, pigmentadas (melanina), com ncleos
uniformes, poucas figuras mitticas e sem caractersticas de atipia celular; ao nvel da derme, e
medida que vamos avanando para a sua poro mais profunda, verificamos que estas clulas se
tornam progressivamente de menores dimenses, com menos citoplasma e pouca pigmentao.
3. Proponha um diagnstico. Nevo melanoctico composto.
4. Qual o pigmento observado? Como o demonstraria? O pigmento observado a melanina, que pode
ser identificada atravs da colorao de Fontana-Masson; nesta colorao, apenas as substncias
capazes de reduzir os sais de prata so evidenciadas, pelo que a melanina, que apresenta essa
capacidade, adquire uma tonalidade negra, enquanto o ncleo e o citoplasma celular surgem com uma
cor rsea ou avermelhada.

Lmina F10:
Dados clnicos: Homem, 56 anos, enfermeiro. H 2 anos exciso de leso cutnea do dorso (A). H um ms
ndulo subcutneo a 3 cm da cicatriz.
Nevo displsico:
Os nevos displsicos so precursores do melanoma, constituindo bons indicadores ou marcadores de um risco
aumentado para o desenvolvimento de uma neoplasia deste tipo.
O nevo displsico uma leso cutnea, geralmente de maiores dimenses (> 5 mm) do que um nevo
melanoctico, podendo apresentar-se como uma mcula, lisa e plana, como uma ppula de superfcie granular
ou como uma leso cuja regio central mais escura e saliente e cuja periferia plana e irregular. Assim, os
nevos displsicos podem ser reconhecidos pelo seu tamanho, variabilidade de pigmentao e bordos

41

irregulares, sendo na maior parte dos casos adquiridos (e no congnitos) e encontrados tanto em locais
expostos ao sol como em superfcies corporais protegidas.
Morfologia: em termos microscpicos, os nevos displsicos so geralmente compostos e apresentam atipia
citolgica e arquitectural.
No que diz respeito arquitectura podemos verificar que, nos nevos displsicos, os agregados de clulas
epidrmicas que eram caractersticos dos nevos melanocticos se encontram aumentados, podendo fundir-se
e coalescer com nevos adjacentes; devido a este processo, as clulas do nevo comeam a substituir a camada
celular basal normal da juno dermo-epidrmica, produzindo uma situao de hiperplasia lentiginosa.
Quanto atipia citolgica, podemos constatar que caracterizada por um conjunto de alteraes morfolgicas
celulares, nomeadamente por um aumento do ncleo, hipercromasia e contornos nucleares irregulares e
angulosos.
Ao nvel da poro mais superficial da derme pode ainda observar-se a presena de um infiltrado linfoctico
disperso, a libertao de melanina das clulas para o meio extracelular (incontinncia de melanina), que
depois fagocitada pelos macrfagos presentes na regio, e uma fibrose peculiar em torno das cristas
epidrmicas envolvidas pelo nevo.

Melanoma maligno:
O melanoma uma neoplasia relativamente comum que, caso no seja detectada precocemente, pode ser
fatal. A grande maioria dos melanomas ocorre na pele, embora outros locais como as mucosas oral e
anogenital, o esfago, as meninges e os olhos possam tambm ser afectados.
Uma vez que os melanomas evoluem ao longo do tempo a partir de leses cutneas localizadas para tumores
agressivos que metastizam e podem ser resistentes terapia, o seu reconhecimento precoce e completa

42

exciso cirrgica so fundamentais. O melanoma da pele geralmente assintomtico, podendo no entanto em


alguns casos provocar prurido ou dor.
A maioria das leses cutneas apresenta um dimetro superior a 10 mm aquando do diagnstico. Alm disso,
so tambm frequentes as alteraes na cor, tamanho e/ou forma de uma leso pigmentada; de facto, ao
contrrio dos nevos melanocticos benignos, os melanomas apresentam grandes variaes na sua colorao,
podendo na maioria dos casos observar-se manchas negras, castanhas, vermelhas, azuis escuras e cinzentas.
Por vezes, surgem tambm zonas de hipopigmentao esbranquiadas, que ocorrem devido regresso focal
do tumor. Quanto aos bordos dos melanomas, so normalmente irregulares e angulosos.
Para reiterar, os sinais de aviso mais importantes, por vezes chamados o ABC do melanoma, so: assimetria,
bordos irregulares e variaes na colorao; outros sinais como um dimetro superior a 6 mm, qualquer
alterao na aparncia ou o inicio sbito de prurido ou dor devem tambm ser tidos em conta e atentamente
vigiados.
Morfologia: para compreendermos a progresso de um melanoma temos de ter em conta dois conceitos
muito importantes, os das fases de crescimento radial e vertical. A fase de crescimento radial diz respeito ao
crescimento horizontal do melanoma na epiderme e na zona superficial da derme, durante a qual o tumor no
apresenta ainda capacidade de metastizar. Depois, aps um perodo varivel e imprevisvel de tempo, o
melanoma entra na fase de crescimento vertical, invadindo as camadas drmicas subjacentes como uma
massa expansvel com potencial metasttico. Nesta fase, o tumor surge geralmente como um ndulo, cujas
clulas, ao contrrio das dos nevos melanocticos, no sofrem maturao medida que invadem as camadas
mais profundas da derme.
A probabilidade de ocorrncia de metstases nestes casos est directamente relacionada com a profundidade
de invaso, que por conveno se define como a distncia da camada granular superficial da epiderme s
clulas tumorais intra-drmicas mais profundas e invasivas; esta distncia conhecida como a espessura de
Breslow.
Outras caractersticas histolgicas que se relacionam com a gravidade do melanoma dizem respeito ao
nmero de mitoses e presena ou ausncia de ulcerao.
As clulas de um melanoma so geralmente maiores do que os melancitos normais ou do que as clulas dos
nevos melanocticos, e apresentam ncleos volumosos, de contornos irregulares, cromatina disposta de uma
forma caracterstica periferia da membrana nuclear, e nuclolos muito eosinoflicos e proeminentes; este
aspecto semelhante em ambas as fases de crescimento (radial e vertical).
Normalmente, os melanomas e os nevos melanocticos so facilmente distinguidos com base na sua aparncia
macro e microscpica; no entanto, em alguns casos atpicos esta distino difcil, constituindo os chamados
tumores melanocticos de potencial maligno incerto, que requerem completa exciso cirrgica e
acompanhamento clnico frequente.
Factores de prognstico: a probabilidade de metastizao e o prognstico de um melanoma podem ser
avaliados com base na anlise de determinados parmetros, nomeadamente: a profundidade do tumor
(espessura de Breslow), o nmero de mitoses, a evidncia de regresso tumoral (provavelmente devido
resposta do sistema imunitrio), a presena e nmero de linfcitos infiltrativos (TILs, tumor infiltrating
lymphocytes), o sexo do indivduo e a localizao do tumor (central ou nas extremidades do corpo).
Assim, com base nestes factores, um melanoma com bom prognstico seria aquele que apresentasse uma
profundidade de invaso inferior a 1,7 mm, ausncia ou escassez de figuras mitticas, uma resposta
43

linfocitria activa e curta, ausncia de regresso, e afectasse uma pessoa do sexo feminino numa extremidade
corporal.
NOTA: Uma vez que os melanomas metastizam inicialmente para os nodos linfticos regionais, pode obter-se
informao complementar de diagnstico atravs da bipsia de um gnglio linftico sentinela; de facto, a
invaso de um nodo linftico sentinela por clulas do melanoma, ainda que em pequeno nmero
(micrometastase), est geralmente associada a um pior prognstico.

This is a high-power photomicrograph of the main tumor


mass with the cells growing as poorly formed nests and
sheets of cells. There is little if any pigment in this section.

This is a high-power photomicrograph of the main tumor


mass showing the cellular details. The individual melanoma
cells contain large nuclei with irregular contours having
chromatin clumped at the periphery of the nuclear
membrane and prominent red (eosinophilic) nucleoli.

Characteristics of malignant melanoma are atypical


melanin (brown pigment) producing cells with prominent
nucleoli, and the presence of mitotic figures. There is also
growth of neoplastic cells in the epidermal layer (small
arrows). When viewed at low power this tumor also
demonstrates vertical growth (invasion) into the dermis.
Melanomas are staged based on their depth of invasion.

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1. Descreva a leso cutnea. A leso cutnea apresenta-se como uma mcula de colorao heterognea e
contornos irregulares.
2. Descreva o padro morfolgico. Podemos observar uma neoplasia hipercelular, constituda por clulas
pleomrficas, irregulares, com anisocariose. Estas clulas apresentam grandes dimenses, ncleo volumoso
e de contornos irregulares, vrias figuras mitticas, cromatina disposta periferia da membrana nuclear e
nuclolos eosinoflicos proeminentes; ao nvel do citoplasma, eosinfilo, podem ainda observar-se
pigmentos de melanina, de cor acastanhada. Para alm destas clulas, verifica-se ainda a presena de
vrios corpos apoptticos.
3. Proponha um diagnstico. Melanoma maligno.
4. Quais as caractersticas clnicas e epidemiolgicas desta neoplasia? Esta neoplasia est associada
radiao UV, especialmente em pessoas de pele clara. Os melanomas malignos so resistentes
quimioterapia convencional e ao tratamento por radioterapia, pelo que a sua deteco precoce
fundamental e, actualmente, a nica forma de evitar as consequncias destes tumores agressivos.
What are risk factors for developing melanoma?
Sunlight appears to play an important role in the development of skin malignant melanoma. Lightly
pigmented individuals are at higher risk for the development of melanoma than darkly pigmented
individuals. Sunlight does not seem to be the only predisposing factor, and the presence of a pre-existing
nevus (e.g., a dysplastic nevus), hereditary factors, or even exposure to certain carcinogens may play a role in
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lesion development and evolution.