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Introduccin

El dolor participa en el sistema integral de defensa animal mediante una


estructura anatmica propia, cuya funcin es asegurar que el estmulo nocivo
se perciba con rapidez y desencadene una sensacin suficientemente repulsiva
y desagradable como para que el individuo desarrolle reflejos inmediatos de
rechazo.
La analgesia precoz cumple esencialmente 2 funciones: en primer lugar, evita
el sufrimiento innecesario y la cascada de cambios hemodinmicos y
homeostticos que provoca en el organismo la estimulacin aguda, y en
segundo lugar, evita la posible cronificacin del proceso y previene las
complicaciones derivadas de una excesiva y prolongada inhibicin psicomotora
que puede ser motivo de un rpido y progresivo deterioro de la funcin. En el
dolor agudo se involucran diversos mecanismos que sensibilizan al sistema
nervioso, amplifican el dolor y hacen que el sntoma se dilate en el tiempo y en
el espacio; por eso, la combinacin de frmacos analgsicos actuando sobre
distintas dianas pareca que empricamente debera ser una buena herramienta
para mejorar el equilibrio fisiolgico del organismo y optimizar la eficacia de la
propia analgesia. Esto qued plenamente demostrado en el cuidado del
paciente recin operado, donde es una prctica habitual aconsejar
combinaciones de analgsicos segn una rutina que se denomina analgesia
multimodal y que actualmente participa en todos los protocolos de analgesia
postoperatoria. Esta estrategia tambin se utiliza por los especialistas en dolor
crnico que manejan la combinacin de frmacos como una rutina para
optimizar la eficacia de la analgesia; por tanto, se puede afirmar que la
combinacin de frmacos es una prctica bien conocida y muy extendida,
gracias a su demostrada rentabilidad teraputica, y se utiliza habitualmente
tanto en anestesia como en analgesia.
La eleccin de una determinada combinacin farmacolgica no es casual ni
caprichosa. Segn el concepto de lo adecuado, para el tratamiento del dolor
bastara con unir molculas con mecanismos analgsicos efectivos y
diferentes. Pero aunque esencialmente idneo, esto no es suficiente. Se
necesita, adems, que estos productos no compitan metablicamente, que su
farmacodinamia sea compatible y que la accin analgsica de ambos se sume.
Fuera del ambiente hospitalario hay un reto ms: que la administracin de
ambos frmacos sea lo ms cmoda y fcil para el paciente; con este ltimo
objetivo, se elaboran galnicas con la combinacin de dosis fijas de las
molculas. Estas frmulas exigen adems una premisa accesoria: que las
caractersticas fsicas de ambos frmacos permitan su fusin galnica. Aun as,
y elegida la formula deseada, es necesario buscar otros beneficios ms slidos,
ya que la simple suma de las actividades analgsicas de las molculas slo
justificara la comodidad de administracin.
La sinergia farmacolgica tras la administracin conjunta de 2 molculas
implica que el efecto resultante supera la simple suma del efecto de los 2

frmacos cuando se aplican aisladamente. Por lo tanto, la existencia de


sinergia analgsica entre las molculas justifica suficientemente cualquier
esfuerzo y trabajo galnico. La sinergia potencia la efectividad de la mezcla y
permite utilizar dosis menores de cada frmaco sin menoscabar la eficacia,
mejorando as la seguridad.
En analgesia, el concepto del balance adecuado entre efectividad y seguridad
es primordial y, aunque la calidad del tratamiento aplicado se mide segn el
alivio conseguido, el confort se evala teniendo en cuenta la combinacin entre
eficacia analgsica y la ausencia o mnima presencia de efectos secundarios,
siendo primordial en el tratamiento del paciente con dolor agudo. En este
sentido, parece claro que la bsqueda de las dosis mnimas eficaces de cada
frmaco es una premisa necesaria para plantear la combinacin de dosis
idnea. Esta bsqueda es fruto de la investigacin, pero se debe corroborar por
la experiencia clnica, la opinin de los expertos y las evidencias publicadas.
Una vez sentadas las bases para considerar aceptable la combinacin de 2
frmacos sinrgicos, su utilizacin en frmulas galnicas con dosis fijas y
ptimas ayuda a la racionalizacin del tratamiento y a la simplificacin de su
administracin. Hay varios ejemplos de combinaciones de analgsicos a dosis
fijas en el mercado espaol; todos ellos gozan de excelente aceptabilidad, tanto
por parte de los profesionales como por parte de los pacientes, mejorando el
cumplimiento teraputico. En este artculo se revisa la combinacin de
ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), sin duda el ms utilizado
en analgesia por su excelente ratio de eficacia/seguridad, y la codena, un
opiceo menor, frmaco paradigmtico del segundo escaln del ya conocido
protocolo analgsico de la Organizacin Mundial de la Salud.
Revisin histrica de la combinacin de antiinflamatorios no esteroideos
con opiceos
Ningn agente analgsico es perfecto y no puede tratar todos los tipos de dolor.
Cada producto tiene algunas ventajas y tambin desventajas en comparacin
con los dems y, por lo tanto, los resultados clnicos podran mejorarse con la
combinacin de algunos de ellos. Una combinacin galnica es ms efectiva
cuando se emplean frmacos que actan por mecanismos analgsicos
diferentes y, sobre todo, si son sinrgicos 1, lo que implica inhibir la nocicepcin
en distintos lugares de su transmisin o percepcin; de esta forma, la
combinacin de molculas puede proporcionar un alivio ms eficaz para un
espectro ms amplio de dolor y, adems, reducir los efectos adversos
farmacolgicos.
No hace muchos aos que se descubri que el mecanismo de accin de los
AINE iba ligado a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas 2; desde
entonces, estos frmacos se haban considerado el ejemplo del analgsico
perifrico. Estudios recientes han demostrado que, adems de su accin
perifrica, tambin ejercen su efecto antinociceptivo actuando sobre el sistema

nervioso central (SNC)3 y, especialmente, en la mdula espinal4. La accin


central de los AINE se achac, en principio, a una actividad
antiprostaglandnica central5 y aunque esto parece indudable, posteriormente
se ha comprobado que tambin estn involucrados otros mecanismos de
neuromodulacin no ligados a la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) en el
SNC6,7. A partir de estos nuevos descubrimientos, los AINE se perfilan como
analgsicos de accin mixta, central y perifrica, ampliando de forma notable
sus indicaciones teraputicas en dolor. Actualmente, han tomado relevancia los
mecanismos analgsicos centrales mediante los que actan los AINE, sobre
todo despus de haberse descrito las importantes acciones neuroprotectoras
que tienen estos frmacos sobre el SNC, al neutralizar los efectos neurotxicos
que ejercen ambas isoenzimas de la COX, tanto la COX-1 como la COX-2,
sobre las estructuras de la mdula espinal 8,9. Estos mecanismos centrales
puede ser la explicacin de la distinta potencia analgsica que muestran los
AINE. Basndose en este hecho, McCormack 7 estratifica este grupo de
frmacos segn su eficacia y sita a ibuprofeno dentro del grupo de los AINE
con mayor potencia analgsica. Bien es verdad que esto no era una novedad,
ya que antes de esa publicacin y desde su descubrimiento hace ya muchos
aos10, la eficacia analgsica del ibuprofeno era bien conocida y referida en
multitud de trabajos clnicos11-14.
Siguiendo el camino inverso, inicialmente los opiceos se consideraron como
analgsicos de exclusiva accin central. El mecanismo de accin analgsica de
los opiceos se debe a su unin a unos receptores especficos cuya ocupacin
produce una profunda analgesia. Esta hiptesis era ya antigua y ampliamente
barajada por los investigadores desde haca muchos aos 15, pero los
receptores no se consiguieron aislar hasta 1989 16. De la misma forma, los
ligandos naturales de estos receptores, denominados endorfinas, que eran
conocidos desde haca tiempo17, no se pudieron codificar hasta aos despus,
en 1993. Hasta entonces, se crea que los receptores opiceos estaban
confinados al SN y, por tanto, slo era all donde estos frmacos deberan
ejercer su accin analgsica, y aunque ya se saba que haba actividad opicea
fuera del SNC (ganglio de la raz dorsal) 18, no fue hasta 1990 cuando Stein et
al19 describen receptores opiceos en las terminaciones nerviosas de las
aferentes nociceptivas, detallando la sobreexpresin de estos receptores en los
tejidos inflamados, evidenciando la eficacia analgsica de los opiceos
aplicados perifricamente20 en condiciones de inflamacin. De esta forma, los
opiceos tambin se pueden considerar frmacos de accin mixta (central y
perifrica) e incluso interactuar de forma beneficiosa durante el proceso
inflamatorio perifrico, dndose as fuertemente la mano con los otros
analgsicos conocidos, los AINE.
La codena es un opiceo dbil, cuya pobre accin analgsica es conocida
desde hace muchos aos21. Desde la descripcin inicial, en las primeras
publicaciones en que se realizaron curvas de dosis/eficacia, se observ que la
codena tena un efecto de saturacin a partir de los 60 mg por va parenteral y,
a partir de estas dosis, no se consegua disminuir el umbral del dolor aunque se

aumentara su dosis. Adems, este efecto "techo" se produca cuando slo se


haba conseguido un descenso del 50% del umbral del dolor, por lo que se le
consider como un analgsico opiceo dbil o de baja potencia. A pesar de
estas limitaciones, la codena mostraba un perfil idneo para los dolores
suaves moderados, ya que su seguridad era mayor que la de los opiceos ms
potentes22,23. Buscando mejorar su potencia, pronto se empezaron a utilizar
mezclas de codena con otros analgsicos, y como hasta hace pocos aos se
consideraba a los AINE como frmacos de accin nicamente perifrica y los
opiceos de accin central exclusiva, su combinacin resultaba de una lgica
incuestionable, suponiendo que el resultado de la unin de estos 2
mecanismos dara como resultado una sinergia analgsica muy completa 24. En
concreto, se empezaron a utilizar combinaciones con el cido acetilsaliclico y
el paracetamol, mezclas que incluso sirvieron posteriormente como el gold
standar para estudios comparativos con otros frmacos analgsicos para el
dolor leve-moderado25.
Pero la historia de la combinacin de analgsicos para potenciar su accin era
antigua. Prcticamente, desde que Bayer comercializ la aspirina se buscaron
fusiones con otros productos para mejorar su tolerabilidad, disminuir los efectos
indeseables o mejorar su eficacia. La combinacin de acido acetilsaliclico y
cafena fue la pionera en la combinacin de frmacos antinociceptivos, y poco
despus aparecieron mezclas de paracetamol con codena y cafena. Las
primeras experiencias se publican en modelos de dolor agudo 26,27 y concluyen
que la mezcla de estos 2 frmacos supera los resultados antinociceptivos de
los mismos productos individualmente. En los ensayos iniciales, las dosis
empleadas de los frmacos eran muy bajas, 300 mg de paracetamol ms 20
mg de codena, por lo que se destacaba que la incidencia de efectos
secundarios era mucho menor que la de los frmacos aislados.
Muchos aos despus de utilizar galnicas que contenan estas mezclas, se
lleg a la conclusin de que estas combinaciones constituyen una estrategia
til que consigue varios objetivos: por un lado, la mayor comodidad para el
paciente; por otro, mejorar el cumplimiento teraputico y simplificar la
prescripcin, y finalmente, lo ms importante, mejorar la eficacia sin
incrementar los efectos adversos y minorizar los efectos adversos sin
menoscabar la eficacia28.
La combinacin de paracetamol y codena, que a pesar de los aos de uso y
del hecho que se cuestione su efectividad 29-31 sigue siendo muy utilizada, e
incluso en algunos hospitales de Estados Unidos se emplea como referente y
estndar para el dolor durante el perodo de posciruga obsttrica, y ha
evidenciado ser eficaz tanto tras cesrea y episiotoma como para otras
intervenciones perineales en la mujer 29. Sin embargo, muchos autores
cuestionan su utilizacin y han demostrado fehacientemente que no
proporciona ms alivio que un AINE aislado del tipo del ibuprofeno o
naproxeno30-32. Una situacin similar ocurre cuando se compara un AINE
aislado con la mezcla de paracetamol e hidrocodona, un opiceo no

comercializado en Espaa, no apreciando diferencias en eficacia analgsica


entre los 2 grupos33; e incluso hay estudios que no encuentran diferencias entre
el paracetamol aislado y la mezcla de paracetamol con hidrocodona 34.
Es muy posible que la escasa efectividad de estas mezclas se deba a que se
utilizan frmacos con mecanismos de accin no claramente sinrgicos. En una
revisin reciente, la mezcla de paracetamol con oxicodona puede mejorar la
eficacia de la oxicodona aislada 35, pero con un comportamiento
psicofarmacolgico similar entre la mezcla de paracetamol con hidrocodona y
de paracetamol con oxicodona36; es decir, en estos estudios se observa una
eficacia escasamente sumativa (no sinrgica) entre las 2 combinaciones. Esto
hace pensar que mejor que combinar 2 frmacos de accin fundamentalmente
central, parecera ms adecuado la combinacin de paracetamol con otros
antiinflamatorios de accin perifrica 37,38, ocurrencia que ya se haba
demostrado eficaz hace mucho tiempo 39, o bien buscar la combinacin de un
AINE con accin antiprostraglandnica perifrica, como el ibuprofeno, con un
opiceo ms o menos potente40, simulando la analgesia multimodal cuya
eficacia es incuestionable41. La combinacin de un opiceo con ibuprofeno ya
se sabe que es muy eficaz en dolor agudo 42,43, aportando mayor confort a los
pacientes, y es un hecho constatado que la combinacin de
ibuprofeno/oxicodona es mucho ms eficaz que la mezcla de paracetamol/
oxicodona o de paracetamol/hidrocodona 44 (fig. 1), siendo la adicin del AINE,
en este caso el ibuprofeno, la que marca las diferencias entre los grupos.

Figura 1 Comparacin de una mezcla


con
la
de
oxicodona/paracetamol
e

de oxicodona/ibuprofeno
hidrocodona/paracetamol,

segn estudio de Litkowski et al 40. TOTPAR6: alivio total


dolor a las 6 h; SPID6: suma de diferencias en escala
dolor durante 6 h.

del
del

Investigacin y evidencias de la efectividad analgsica de la combinacin


de ibuprofeno y codena
As pues, hay suficientes razones para afirmar que la mezcla de un frmaco
opiceo con un AINE de gran potencia analgsica, como el ibuprofeno, cumple
con los criterios idneos para conseguir una buena combinacin de mejor
eficacia antihiperalgsica. El sinergismo entre el ibuprofeno y un frmaco
opiceo parece evidente40,42-44. Como consecuencia de este efecto analgsico
mejorado es posible utilizar dosis ms bajas y, por tanto, disminuir la incidencia
de los efectos adversos individuales de los frmacos 45, con lo que se gana en
confort analgsico.
En la dcada de los ochenta, varios autores experimentaron con la
combinacin de ibuprofeno con codena 46-49, evidenciando que la combinacin
era ms eficaz que la codena aislada 46,47 (fig. 2) y que los pacientes que
tomaron la mezcla consuman menos analgesia accesoria que los que tomaron
codena sola46. En otro estudio que comparaba distintas dosis de ibuprofeno
mezcladas con distintas dosis de codena frente a aspirina y placebo, se
observ que cualquiera de las combinaciones utilizadas (ibuprofeno/codena:
200/15, 400/30 y 800/60) era ms eficaz que el placebo y que la aspirina
administrada en dosis analgsica (fig. 3), sin encontrar grandes diferencias
entre las distintas combinaciones probadas pero evidenciando que la que
contena las dosis de 400 mg de ibuprofeno y 30 mg de codena era la que
mostraba el mejor balance entre eficacia y seguridad 48. En otro estudio, se
demuestra que la combinacin de ibuprofeno y codena supera en eficacia a la
de aspirina con codena; en este estudio, en ambos grupos de tratamiento se
utilizaron las mismas dosis de codena 50, y se comprueba que adems de
mejorar la eficacia hay una menor incidencia de efectos secundarios en el
grupo de ibuprofeno. Mc-Quay et al 51, en un estudio cruzado sobre un modelo
clnico de dolor agudo en ciruga del tercer molar, comparan la mezcla de
ibuprofeno y codena frente a ibuprofeno solo, y encuentran que la adicin de
20 mg de codena a una dosis fija de ibuprofeno no slo mejora la eficacia
analgsica del AINE, sino que, adems, la diferencia se ampla con el uso
repetido y continuado del tratamiento, lo que permite predecir que esta mezcla
es un producto idneo para su uso crnico (fig. 4). En otro estudio cruzado
posterior, el mismo grupo realiza un estudio que compara la combinacin de
ibuprofeno con codena con otra de paracetamol con codena, aprecindose
significativas diferencias a favor del grupo de ibuprofeno 52, sin que hubieran
diferencias en la incidencia de efectos adversos entre los 2 grupos. Resultados
similares obtienen Quiding et al 53, que comparan tambin ibuprofeno y su
combinacin con codena en un modelo de dolor crnico en pacientes con

coxartrosis, observando el mismo comportamiento descrito por McQuay et al en


el sentido de que la eficacia de esta combinacin de frmacos mejora despus
de dosis repetidas.

Figura 2 Estudio doble ciego, aleatorizado y de dosis nica en


113 pacientes sometidos a una episiotoma. Ibuprofeno + codena
es ms eficaz que codena y placebo. Tomada de Norman et al46.

Figura 3 Estudio de eficacia de varias mezclas de ibuprofeno


+ codena, frente a aspirina y placebo. Tomada de Frame et al48.

Figura 4 Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado y de dosis mltiple en


pacientes sometidos a
ciruga dental, comparando la eficacia de ibuprofeno + codena, amplindose las
diferencias a partir
de la segunda dosis. Tomada de McQuay et al51.