Niez malnutricin: Hacia una comprensin de las infecciones, la

inflamacin, y antimicrobianos

Resumen
De fondo- la desnutricin en la niez se estima que causa 3,1 millones de muertes
infantiles cada ao a travs de un efecto potenciador sobre las enfermedades infecciosas
comn, como la neumona y la diarrea. A su vez, las infecciones subclnicas y manifiestos,
y la inflamacin, sobre todo en el intestino , alterar la ingesta de nutrientes , la absorcin ,
la secrecin , la desviacin , catabolismo , y los gastos.
Un Objetivo - resumen narrativo de la comprensin actual de las infecciones, la
inflamacin, y antimicrobianos en relacin con la desnutricin infantil.
Mtodos: busca documentos fundamentales se realizaron utilizando PUBMED 1966 enero de 2013; bsquedas manuales en las referencias de la literatura recuperado;
discusiones con expertos; y la experiencia personal del campo.
Resultados - Aunque la evidencia epidemiolgica para el aumento de la susceptibilidad a
las infecciones que amenazan la vida asociados con la desnutricin es fuerte, que apenas
estn empezando a comprender algunos de los mecanismos implicados . El estado
nutricional y el crecimiento estn fuertemente influenciadas por la disfuncin intestinal
ambiental ( EED ), que es comn entre los nios de los pases en desarrollo , y por
alteraciones en el microbioma intestinal . Hasta el momento , no existen intervenciones
probadas contra EED . Los antibiticos han sido utilizados como promotores del
crecimiento en animales . Los ensayos de antibiticos han demostrado una eficacia
sorprendente en la mortalidad y en el crecimiento en nios con malnutricin severa aguda
no complicada (SAM ) o infeccin por VIH . Los antibiticos actan directamente mediante
la prevencin de infecciones y pueden actuar indirectamente mediante la reduccin de
infecciones subclnicas y la inflamacin. Se describe un curso multicntrico , aleatorizado ,
controlado con placebo de profilaxis con cotrimoxazol diariamente para prevenir la muerte
en los nios que se recuperan de complicado SAM . Los resultados secundarios incluyen
el crecimiento , la frecuencia y etiologa de las infecciones , la activacin inmune y la
funcin , el microbioma intestinal , y la resistencia a los antimicrobianos. Se espera que el
juicio sea reportada a mediados de 2014 .
Conclusiones - Adems de mejorar la ingesta nutricional , nuevas estrategias de manejo
de casos necesitan para hacer frente a la infeccin , la inflamacin y la microbiota y
evaluar los resultados de salud y no slo la antropometra .
Palabras clave
Los antibiticos ; infeccin ; inmunidad; microbioma ; nutricin

Introduccin
La desnutricin en la infancia , incluida la restriccin del crecimiento fetal , retraso del
crecimiento , prdida de masa , las deficiencias de vitamina A y zinc, y la lactancia
materna subptima , se ha estimado recientemente que causa 3,1 millones de muertes
infantiles cada ao , lo que representa 45 % de la mortalidad infantil. La mayora de estas
muertes se deben a infecciones , como la neumona y la diarrea . Infecciones manifiestas
que no son fatales y las infecciones subclnicas alteran la ingesta de nutrientes , la
absorcin , la secrecin , la desviacin , catabolismo , y los gastos y por lo tanto afectan el
crecimiento . Disfuncin entrica Ambiental ( EED ) tambin se est convirtiendo en una
causa generalizada e importante de la inflamacin crnica en el mundo en desarrollo que
contribuye a este ciclo. El objetivo fue dar una visin general de los conocimientos
actuales sobre las infecciones , la inflamacin, y antimicrobianos en relacin con la
desnutricin infantil.
Mtodos
Las bsquedas de documentos fundamentales se realizaron utilizando PUBMED 1966enero de 2013; bsquedas manuales en las referencias de la literatura recuperado;
discusiones con expertos; y la experiencia personal del campo.
Resultados
Epidemiologa de la infeccin en relacin a la desnutricin
El aumento de la mortalidad infantil asociada a la desnutricin es casi en su totalidad
debido al elevado riesgo de muerte por enfermedades infecciosas comunes, como la
neumona, la diarrea y la sepsis bacteriana. Datos globales agrupados muestran que el
aumento de la susceptibilidad se produce en todo el espectro del estado nutricional. Entre
los nios pequeos en entornos comunitarios, un grado leve de desnutricin aguda se
asocia con poco aumento de los riesgos, mientras que la desnutricin aguda moderada
(MAM) y la desnutricin aguda severa (SAM) se asocian con un mayor riesgo
correspondiente. Aunque SAM se asocia con el mayor riesgo de muerte, en todo el mundo
es relativamente poco comn. Emaciacin moderada y retraso del crecimiento son mucho
ms comunes y son responsables de la mayor proporcin de la mortalidad infantil
atribuible a la desnutricin. Esto se demostr con elegancia en un anlisis de datos
procedentes de Senegal por Garenne y colegas en 2006.
Un crculo vicioso entre la desnutricin y la infeccin se ha reconocido desde hace tiempo
(fig. 1A). Los episodios de infeccin potencian la desnutricin a travs de la anorexia, la
absorcin de nutrientes reducida, las prdidas de nutrientes (tales como vitamina A y
protenas en diarrea), la desviacin de nutrientes a las respuestas inflamatorias, y la
reparacin de tejidos. La diarrea se asocia con malabsorcin y prdidas marcadas de
protenas, vitamina A, zinc, y otros micronutrientes. Todas las infecciones estn asociadas
con la prdida neta de la protena con la desviacin de aminocidos para las protenas de
fase aguda y respuesta inmune. La activacin de las cascadas inflamatorias tambin
causa disminucin del apetito y prdida de tejido magro y grasa. Por lo tanto, los

episodios de infeccin, especialmente diarrea, dan como resultado tanto lineales como
ponderal crecimiento vacilante.
La recuperacin del crecimiento puede verse entre los episodios infecciosos, siempre
ingesta nutricional adecuada se mantiene y el intervalo entre las infecciones es el tiempo
suficiente. Patgenos especficos pueden causar ms persistente crecimiento vacilante
porque dan lugar a infecciones crnicas, inflamacin crnica o dao de la mucosa
intestinal; estos incluyen el VIH, la tuberculosis, la criptosporidiosis y giardiasis.
Mecanismos de susceptibilidad a la infeccin
Aunque la evidencia epidemiolgica para el aumento de la susceptibilidad a la infeccin
asociada a la desnutricin y las infecciones crecimiento vacilante durante y despus es
fuerte, nuestra comprensin de los mecanismos inmunolgicos celulares y moleculares, y
potencialmente diferencial impactos de aguda frente a la desnutricin crnica, se limita en
la actualidad. Por ejemplo, una de las anormalidades inmunolgicas descritas con mayor
frecuencia en la desnutricin aguda est alteraciones de la inmunidad mediada por
clulas, como se evidencia por la respuesta reducida a la prueba cutnea de la
tuberculina o con candida antgenos. Aunque este convencionalmente se ha atribuido a "la
anergia de clulas T" (en parte debido a limitado en evidencia vitro de perjudicar la
respuesta mitgeno de las clulas T), un estudio reciente mostr importante que estos
defectos pueden ser resultado de la reduccin en el suministro de ayuda apropiada por
las clulas del sistema inmune innato en lugar de por un dficit de clulas T-integral.
Aunque numerosos estudios pequeos y altamente heterogneos han demostrado
diversos (y variables) anormalidades en la funcin inmune innata asociada con
desnutricin aguda, el panorama general de la respuesta innata en vivo sigue siendo poco
clara. La comprensin del desarrollo de la funcin crtica de jugadores innatas en la
integracin de los estmulos ambientales divergentes en la iniciacin y la modulacin de la
respuesta inmune sugiere que esto puede ser un rea importante para el trabajo futuro.
Por otro lado, es importante reconocer que la presencia de infecciones agudas y crnicas
mltiples en el contexto de la reduccin de la piel y la integridad de la mucosa en los nios
que viven en condiciones de privacin probablemente resultar en anormalidades
inmunes medibles , independientemente de la presencia de malnutricin. Estos factores, y
su presencia en diferentes niveles en ambos casos y controles adecuadamente
seleccionados , representan muy importantes factores de confusin potenciales en todos
los estudios humanos de la respuesta inmune a la desnutricin. Es de destacar que las
respuestas de anticuerpos a las vacunas infantiles de rutina , la generacin de lo que se
considera un indicador de toda una va de activacin inmune , parecen estar conservados
en los nios desnutridos . Los estudios longitudinales durante la rehabilitacin nutricional
de cohortes de nios desnutridos que son caracterizados cuidadosamente clnicamente ,
inmunolgicamente , y en trminos de infeccin diarrea, podran ayudar a resolver este
problema .

Ha habido una serie de importantes avances inmunolgicos recientes que tienen

relevancia directa para la comprensin de la relacin entre la infeccin y la nutricin.
Estos incluyen el reconocimiento de que el cido retinoico ( un metabolito de la vitaminaA)
vas de sealizacin son funcionalmente esencial para la generacin de respuestas Th1 y
Th17 en un modelo murino , la aparicin de la funcin dinmica crtica de la hepcidina en
la regulacin de trfico de hierro durante la infeccin y su interaccin con mecanismos
efectores innatos , y el descubrimiento de la subclase de clulas T Th22 , que parece ser
importante en la regulacin de la inflamacin intestinal y es potencialmente sujeta a
regulacin por algunos factores dietticos.
Otros factores que influyen en la nutricin y la infeccin
La interaccin entre la desnutricin y la infeccin est influenciada por un sndrome de
enteropata crnica con funcin de barrera de la mucosa reducida, llamada disfuncin
entrica ambiental (EED), lo que puede afectar a la mayora de los nios que viven en
pases en desarrollo. Es importante destacar que los marcadores de la enteropata se han
asociado con el retraso del crecimiento en los estudios en Gambia y Malawi, y retraso del
crecimiento en s se asocia con la mortalidad y el desarrollo deteriorada. La etiologa y
epidemiologa de la EED an no han sido plenamente descrita, y aunque las condiciones
de vida de los hogares parecen importantes, no se han establecido las relaciones entre el
EED y las infecciones con patgenos entricos especficos, prcticas de destete, o
factores nutricionales especficas. Los ensayos clnicos de un intestino especfica
antimicrobiano, rifamixin, y de un organismo probitico, Lactobacillus GG, en Malawi no
tuvieron efecto sobre la enteropata. Las interacciones entre la inflamacin y el
crecimiento pueden no ser enteramente-gut especfica, ya que otras condiciones
inflamatorias crnicas en la infancia, tales como la artritis juvenil, tambin se asocian con
deterioro del crecimiento.
Cada vez es ms claro que el microbioma intestinal juega un papel importante en el
crecimiento y el estado nutricional a travs de procesamiento de nutrientes y de
sealizacin inmunolgico y metablico. La composicin de la microbiota intestinal vara
con la edad , y entre los entornos de pases desarrollados y en desarrollo . En un
importante estudio , Smith y sus colegas han demostrado recientemente que los ratones
libres de grmenes colonizados por microbiota intestinal de los nios de Malawi con
kwashiorkor exhibi un perfil metablico intestino inmaduro y se convirti perdido cuando
alimentados con una dieta tpica de Malawi (a diferencia de los ratones colonizados con el
microbioma de un no -malnourished co- doble, que no perdi peso) . Rehabilitacin
nutricional result en una restauracin temporal de madurez metablica.
Intergeneracional , preconcepcional , y los factores prenatales y el desarrollo del sistema
inmunolgico infantil son tambin probable que sea importante y recientemente han sido
revisados por Prentice y sus colegas .

Antimicrobianos en SAM
Desde 1999, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS ) ha recomendado que todos los
nios con desnutricin severa reciben un antibitico de amplio espectro ,
independientemente de si o no las caractersticas clnicas de la infeccin estn presentes.
La razn detrs de esto es que las infecciones agudas pueden ser difciles de diagnosticar
con precisin , ya que los nios desnutridos no pueden mostrar los signos clnicos
habituales de infeccin. De hecho , el uso de antimicrobianos en los nios desnutridos sin
signos evidentes de infeccin fue publicado ya en 1957. En Nairobi , el Dr. Lorna
MacDougall realiz un ensayo de aureomicina versus placebo entre 72 nios con
desnutricin severa sin signos de infeccin y demostr un aumento de tres veces en la
ganancia diaria de peso .
Los antibiticos han sido utilizados como promotores del crecimiento animal en el sector
agrcola . A principios de trabajo experimental con los polluelos , se observ que la adicin
de penicilina procana a la dieta mejora el crecimiento cuando los pollitos se mantuvieron
en condiciones de " sucios" , pero no si se encuentra en condiciones de limpieza , y un "
agente infeccioso transmisible " se sospecha que estar afectando el crecimiento. En un
juicio posterior , publicado en 1963 por Eyssen y de Somer , polluelos perdieron
temporalmente peso cuando la contaminacin fecal se introdujo en sus cuartos , pero este
efecto fue eliminado por la administracin de la virginiamicina (fig . 2 ) . Esto sugiere un
efecto directo de los antibiticos en el estado nutricional en respuesta a los insultos de un
ambiente insalubre .
La necesidad de un curso rutinario de antibiticos orales en nios con complicaciones
SAM con buen apetito y no hay signos de infeccin ha sido cuestionada, y algunos
programas teraputicos y las clnicas no han priorizado los antibiticos orales. En Malawi,
Manary y sus colegas iniciaron un juicio formal, doble ciego, aleatorizado, controlado en
tres brazos: placebo, amoxicilina (recomendado por la OMS), o una cefalosporina de
tercera generacin oral, cefnidir. La decisin de incluir una cefalosporina fue informado
por los patrones de sensibilidad antimicrobiana observados en bacterias aisladas de nios
ingresados en un hospital cercano, donde la resistencia a la amoxicilina fue comn. Los
resultados mostraron una reduccin estadsticamente significativa en la mortalidad
durante las 12 semanas de seguimiento de 7,4% en el grupo placebo al 4,8% en el grupo
amoxicilina y 4,1% en el grupo cefnidir. No hubo diferencias estadsticamente
significativas en los resultados entre los dos brazos de antibiticos. El crecimiento se ha
mejorado con los antibiticos, lo que lleva a una mayor ganancia en la circunferencia de
medio-superior-brazo (MUAC) en los nios de recibir antibiticos que en los que
recibieron placebo y un aumento no estadsticamente significativo en el aumento de la
altura. En un esfuerzo por reproducir las condiciones de la prctica normal en los sitios de
estudio, pruebas de VIH de los participantes no se llev a cabo de forma rutinaria, a pesar
de la relativamente alta prevalencia de infeccin por VIH en comparacin con muchas
otras zonas de frica subsahariana. Esto ha llevado a la discusin acerca de la
generalizacin de los resultados a los entornos con baja prevalencia del VIH y / o
programas asegur a la prueba del VIH. Adems, hay preocupacin por el uso

generalizado de una cefalosporina como terapia de primera lnea en la comunidad debido

a su capacidad para inducir resistencia. En un programa teraputico en Nger, donde fue
utilizado para la ceftriaxona complicada SAM en lugar de la penicilina y la combinacin
recomendada de gentamicina, hubo un enorme aumento en la prevalencia de transporte
de bacterias gram-negativas que llevan genes de espectro extendido la produccin de
beta-lactamasas de dar resistencia a mltiples clases de antibiticos.
En el ensayo CHAP innovador en Zambia de la profilaxis con cotrimoxazol en nios
infectados por el VIH, no slo no reducir a la mitad la mortalidad casi cotrimoxazol, pero
tambin se asoci con un mayor crecimiento. La eficacia protectora de cotrimoxazol
contra la muerte en los nios infectados por el VIH es sorprendente, dado que no se dirige
la inmunodeficiencia subyacente de la infeccin por el VIH. Otros efectos
inmunomoduladores es probable, especialmente en vista del hecho de que el
cotrimoxazol se ha demostrado que conservan la actividad contra los patgenos (tanto
bacteriana y la malaria) que demuestran resistencia a su efecto antimicrobiano directa en
vitro.
Los mecanismos por los que estos ensayos no slo reducen la mortalidad, pero mejoraron
el crecimiento, son no es claro. Pueden incluir el tratamiento de la infeccin activa (pero
encubierta); prevencin de colonizar microorganismos causantes de la enfermedad;
reduccin de las respuestas inflamatorias, resultando en menos desvo de nutrientes y
menos deterioro mediada por citoquinas de crecimiento a travs de control hormonal;
efectos no antibiticas, incluyendo efectos antiinflamatorios directos; reduccin
en enteropata; y alteraciones en el microbioma intestinal.
Con estos mecanismos en la mente, y sobre la base de la riqueza de la experiencia en la
gestin de VIH peditrico, la hiptesis de que la profilaxis antimicrobiana a largo plazo
podran mejorar tanto la supervivencia y el crecimiento de los nios ingresados en el
hospital con la complicada SAM (fig. 3). LA estudio de evaluacin de los resultados a largo
plazo en Kilifi, Kenia, entre los nios dados de alta hospital haba identificado nios con
bajo peso que tienen muy alta la mortalidad en el ao despus descargar, similar a la
encontrada en Malawi durante el seguimiento a largo plazo de los nios infectados por
VIH que se inscribieron en el juicio PRONUT de pre- /-probitico mejorada, listos para
usar alimentos teraputicos (RUTF) (aproximadamente el 18% de mortalidad a 1 ao de
"Estabilizacin"). Los factores asociados con la mortalidad despus del alta es probable
que incluir la correccin incompleta de las deficiencias nutricionales; retraso de
reconstitucin inmune; estimulacin inmune crnica y la inflamacin intestinal; una dieta
inadecuada para inmunolgica la recuperacin; infecciones tratadas inadecuadamente,
incluida la tuberculosis, las infecciones virales, y oculta infecciones bacterianas; una alta
carga de la exposicin a agentes patgenos; y la pobreza en curso y la comida
inseguridad. Debido a sus diversos mecanismos de accin, es posible que cotrimoxazol
quimioprofilaxis podra afectar muchos de estos problemas potenciales. Tiene las ventajas
aadidas de eficacia profilctica demostrado en el juicio de Zambia VIH; conocida eficacia
en la profilaxis en condiciones de inmunodeficiencia, incluyendo la funcin de neutrfilos
disfuncional; un establecido perfil de efectos secundarios en las poblaciones africanas;
bajo costo; y la disponibilidad generalizada debido su uso en programas de VIH.
Actualmente estamos realizando un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo de diario la profilaxis con cotrimoxazol en nios no infectados por el VIH que son
admitidos a dos rural y dos hospitales urbanos de Kenia con complicados SAM

(NCT00934492). La prueba incluye a los nios de 2 meses a 5 aos de edad que

ingresan en el hospital general a causa de la neumona grave o diarrea severa y
desnutricin severa, identificado por MUAC o la presencia de edema. Los bebs de tan
slo 2 meses se incluyen, porque es reconoce cada vez ms que los bebs menores de 6
meses de edad representan una proporcin significativa de la carga de casos de
desnutricin severa. En Kenia, como en muchos otros pases en desarrollo pases, los
alimentos complementarios se introducen comnmente tan temprano como 2 meses de
edad, a menudo con bajo valor nutricional y los riesgos inherentes de contaminacin
microbiana. En nuestro ensayo, los nios se asignaron al azar a cotrimoxazol o placebo
diariamente durante 6 meses y seguidos durante 12 meses. Se les da la atencin mdica
y nutricional estndar siguiente OMS y las directrices nacionales. El ensayo tiene ms de
90% de potencia para detectar un 33% reduccin de la mortalidad durante los 12 meses
de seguimiento. Los objetivos secundarios incluyen la toxicidad, crecimiento, frecuencia y
microbianos causas de reingreso al hospital, los marcadores de inflamacin respuesta y
reguladores del crecimiento, la funcin de los fagocitos, los cambios en la microbiota
intestinal y nasal y el carro rectal de bacterias resistentes. La contratacin se complet en
marzo de 2013, y la ltimo participante ser seguido hasta marzo de 2014.
Conclusiones
Es evidente que una enorme carga de los resultados de mortalidad infantil por
desnutricin, como consecuencia de su efecto potenciador sobre las enfermedades
infecciosas comunes. La mayora de las muertes, en una base de la poblacin, estn
relacionadas con la desnutricin leve o moderada. A pesar de las mejoras en la
estado nutricional en muchos pases en los ltimos aos, muchas poblaciones incluyen
una gran proporcin de nios cuyo estado nutricional los coloca en situacin de riesgo
elevado. Hacemos an no tiene una plena comprensin de los mecanismos que causan
un aumento en la susceptibilidad a la infeccin y cmo abordarlos. Sin embargo, una
combinacin de la ingesta nutricional inadecuada, exposicin a las infecciones, y el
entorno del hogar como resultado una compleja interaccin que involucran inflamacin
crnica intestinal y alteraciones en la microbiota intestinal y su metablica asociada
funciones.
Nuestra comprensin actual de las relaciones entre la desnutricin y la infeccin se
resume en la fig. 1B. Estrategias de intervencin tradicionales se centran en gran medida
en el aumento la ingesta nutricional. El punto de vista actual, sin embargo, es que adems
de las intervenciones nutricionales, se necesitan nuevos enfoques que tambin abordar
la infeccin, la inflamacin y un perturbado microbioma intestinal. Por ltimo, al evaluar las
intervenciones, los resultados clnicos tales como episodios de infeccin deben ser
medidos, en lugar de las caractersticas antropomtricas solos.