E 98-660-A-10

Xerodermia pigmentosa
M. Zghal, B. Fazaa, M.-R. Kamoun
La xerodermia pigmentosa (XP) es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva que
forma parte del sndrome de reparacin por escisin de nucletidos (NER). Esta
enfermedad se caracteriza, a nivel celular, por un dficit del sistema de reparacin por
escisin-resntesis de los nucletidos del cido desoxirribonucleico, lo que provoca una
sensibilidad anormalmente elevada a la radiacin ultravioleta. Se han identificado siete
grupos genticos de XP (clasificados de la A a la G), adems de la XP variante. Los genes
responsables se han clonado y localizado. El cuadro clnico es caracterstico y asocia
lesiones cutneas polimorfas que originan un aspecto seudopoiquilodrmico, una
afectacin oftalmolgica del segmento anterior del ojo (responsable de una disminucin
de la agudeza visual, que puede provocar ceguera) y, a veces, alteraciones neurolgicas
de gravedad variable. Los enfermos con XP desarrollan desde la infancia mltiples
tumores cutneos benignos y malignos. La precocidad y el nmero de carcinomas y de
melanomas dependen de la gravedad de la forma clnica. Estos cnceres cutneos
condicionan el pronstico funcional y vital de la enfermedad. El tratamiento de estos
pacientes es complejo y en su mayor parte preventivo. La terapia gnica, que an est en
fase de investigacin, representa una alternativa esperanzadora.
2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Xerodermia pigmentosa; Sndrome NER; Sndrome de Cockayne;

Carcinoma basocelular; Carcinoma epidermoide; Melanoma; Queratoacantoma;
Fibroxantoma; UDS; Grupos de complementariedad

Introduccin

Plan
Introduccin

Epidemiologa

Aspectos clnicos
Manifestaciones cutneas
Manifestaciones oftalmolgicas
Manifestaciones neurolgicas
Otras manifestaciones clnicas

2
2
3
4
4

Formas clnicas

Diagnstico

Exploraciones fotobiolgicas

Patogenia
Caractersticas celulares
Caractersticas genticas
Carcinognesis

5
6
7
8

Tratamiento
Diagnstico precoz de la enfermedad
Fotoproteccin
Deteccin de las lesiones cancerosas y precancerosas
Tratamiento de las lesiones cancerosas y precancerosas
Tratamiento oftlmico y neurolgico
Reduccin del nmero de nuevos casos
Perspectivas de futuro

Dermatologa

8
9
9
10
10
11
11
11

En 1968, Cleaver [1] descubri el defecto de reparacin

de las lesiones inducidas por la radiacin ultravioleta
(UV) en el cido desoxirribonucleico (ADN) de las
clulas de los pacientes afectados por xerodermia pigmentosa (XP). A partir de este descubrimiento, se han
sucedido los estudios y los hallazgos, llegando a la
individualizacin de diferentes grupos genticos y a la
identificacin de los genes responsables, as como del
papel de sus productos en el sistema de reparacin por
escisin de nucletidos (NER).
Entre estos productos, se han identificado 11 protenas correspondientes a tres enfermedades: la XP, el
sndrome de Cockayne (SC) y la tricotiodistrofia (TTD).
Estos tres trastornos se reagrupan en la actualidad bajo
el nombre de sndrome NER [2].
Estas enfermedades, aunque comparten el mismo
nivel de accin gnica, se distinguen por sus cuadros
clnicos especficos.
La XP es un trastorno hereditario, discapacitante,
cuya primera descripcin corresponde a Kaposi, en
1870. Esta enfermedad se manifiesta por alteraciones
cutneas fotoinducidas y cnceres de la piel que pueden
aparecer desde la infancia. A estas manifestaciones

E 98-660-A-10 Xerodermia pigmentosa

suelen asociarse lesiones oculares que pueden provocar

ceguera y a veces una afectacin neurolgica.
Los diferentes grupos genticos corresponden a cuadros clnicos de gravedad variable, que se clasifican en
tres formas clnicas.
A pesar de los grandes avances realizados en la
comprensin patognica, el tratamiento sigue estando
limitado al mbito preventivo y la evolucin a menudo
es dramtica.
.1

Epidemiologa
.

La XP es una enfermedad hereditaria que se transmite

de forma autosmica recesiva [3]. Se trata de un trastorno cosmopolita y se ha descrito en todas las etnias,
incluida la raza negra [4-9]. Es una enfermedad muy
infrecuente, con una prevalencia estimada de
1/300.000 en Estados Unidos y en Europa. Es ms
frecuente en Japn, donde la prevalencia se estima en
1/100.000. En cambio, an sigue siendo relativamente
frecuente en ciertas regiones con una tasa elevada de
consanguinidad y que se caracterizan por familias
numerosas, como Oriente Medio y el Magreb. Por
ejemplo, en Tnez se estima una prevalencia de
1/10.000. La distribucin geogrfica de los diferentes
grupos genticos es heterognea, aunque existe un
predominio de ciertas formas en funcin de las regiones: el grupo C es el ms descrito en los pases mediterrneos y los grupos A y F en Japn.

Figura 1. Xerodermia pigmentosa grave: aspecto seudopoiquilodrmico de instauracin precoz, fotofobia.

Aspectos clnicos
El cuadro clnico de la XP traduce una hipersensibilidad al sol y asocia una afectacin cutnea y ocular, y en
ocasiones manifestaciones neurolgicas. A pesar de una
variabilidad bastante amplia en cuanto a la edad de
inicio y a la intensidad de la sintomatologa, basada por
igual en una heterogeneidad gentica y en los factores
ambientales, el cuadro clnico es bastante caracterstico
para permitir establecer el diagnstico con facilidad, sin
recurrir a exploraciones complementarias.
El nio no muestra anomalas al nacimiento y las
diferentes manifestaciones comienzan con las primeras
exposiciones solares. En algunos meses, se establece el
cuadro caracterstico de la enfermedad.

2
3

Manifestaciones cutneas
Las manifestaciones cutneas se caracterizan por las
modificaciones polimorfas de la piel expuesta y la
aparicin de diferentes variedades de neoplasias cutaneomucosas [3, 8, 10, 11].

Seudopoiquilodermia (Fig. 1)
De forma progresiva se instaura un aspecto seudopoiquilodrmico. Desde las primeras exposiciones al sol,
aparece un eritema de las partes descubiertas, con una
intensidad que se correlaciona con la intensidad de la
exposicin. Recuerda a una insolacin, que sin embargo
se sale de lo normal por su carcter persistente. Este
eritema traduce un sufrimiento queratinoctico grave
inducido por la radiacin UV que origina clulas de
quemadura solar. Despus aparecen trastornos discrmicos con mltiples mculas acrmicas o hiperpigmentadas, que se atribuyen a una mutacin de los
melanocitos bajo el efecto de la radiacin UV. Una
modificacin rpida del aspecto de las mculas pigmentadas debe hacer sospechar un lentigo maligno. Aparecen lesiones discrmicas y predominan en las zonas

Figura 2. Aspecto seudopoiquilodrmico. 1. Mculas hiperpigmentadas: diferentes tamaos y colores, lmites imprecisos; 2.
mculas despigmentadas; 3. queratosis en fase de transformacin maligna; 4. mculas de color negro parduzco, asimtricas,
en fase de degeneracin.

fotoexpuestas, pero pueden extenderse a las regiones

cubiertas en funcin de la sensibilidad del paciente a la
radiacin UV y al grado de proteccin mediante la
vestimenta (Fig. 2). La piel es, adems, seca y frgil, lo
que favorece la aparicin de ulceraciones infectadas y
prolongadas. Con el tiempo, adopta igualmente un
Dermatologa

Xerodermia pigmentosa E 98-660-A-10

Figura 3. Xerodermia pigmentosa grave: varias queratosis y

carcinomas. Fotofobia grave.

Figura 4. Xerodermia pigmentosa. Carcinomas cutneos y

oculares. Opacificacin corneal. Ceguera.

aspecto atrfico y escleroso, que es manifiesto en las

regiones periorificiales, y provoca atresia de los labios,
de los prpados y de las narinas. Parece difcil aceptar el
trmino de poiquilodermia, habitualmente utilizado
para describir este estado cutneo, pero que de hecho
no se reproduce ms que durante la XP y donde faltan
ciertos signos cardinales, como la atrofia y las telangiectasias reticuladas.

Tumores cutaneomucosos (Fig. 3)

.

La aparicin de tumores cutaneomucosos es inevitable y es la causa absoluta de la gravedad de la enfermedad. Consisten en diversos tumores benignos, de
queratosis actnicas y, sobre todo, de tumores malignos,
caracterizados por una frecuencia muy elevada y una
gran precocidad, que pueden aparecer desde la primera
infancia.
Tumores benignos
Los tumores benignos estn representados, en esencia,
por los queratoacantomas, cuya frecuencia probablemente est subestimada debido a su posible confusin
con los carcinomas epidermoides, y a veces con el tejido
de granulacin.
Tumores malignos

Se trata sobre todo de carcinomas, en menos casos de

melanomas, y de forma excepcional de sarcomas. Las
queratosis actnicas son frecuentes, pero en la mayora
de los casos se destruyen sin control histolgico.
Carcinomas basocelulares y epidermoides [3, 9,
12-16].
Los carcinomas basocelulares y los carcinomas epidermoides o espinocelulares son con mucha diferencia los
tumores malignos ms frecuentes. Aunque su presentacin anatomoclnica es la habitual, su principal peculiaridad consiste en su multiplicidad, de forma sucesiva o
simultnea. Su nmero puede alcanzar varias decenas.
La localizacin facial de los tumores es la predominante.
El cuero cabelludo, las orejas o el cuello slo se afectan
de forma excepcional. Su frecuencia relativa vara segn
Dermatologa

la zona geogrfica. En Japn, los carcinomas basocelulares parecen los predominantes. En el Magreb, los
carcinomas epidermoides son los ms frecuentes. Estos
ltimos aparecen en los labios en bastantes ocasiones.
La punta de la lengua casi nunca se afecta. Desde el
punto de vista histolgico, pueden coexistir en la misma
muestra carcinomas de naturaleza diferente. Las metstasis de los carcinomas epidermoides parecen relativamente infrecuentes, teniendo en cuenta la multiplicidad
de tales tumores en un mismo enfermo.
Melanomas [3, 8, 17-21]
Los melanomas son frecuentes en la XP (alrededor de
2.000 veces ms que en la poblacin general). Ocupan
el segundo puesto en frecuencia tras los carcinomas y
afectan al 11-15% de los enfermos. La edad promedio a
la que aparecen es de 17-19 aos, ms elevada que la de
los carcinomas. El melanoma de Dubreuilh es la forma
ms comn y afecta a las regiones fotoexpuestas. En
algunos pacientes, los melanomas son mltiples, lo que
incita a realizar una vigilancia peridica tras la aparicin
del primer melanoma. Este tumor puede manifestarse
inicialmente por una metstasis. Es probable que esta
situacin corresponda a una regresin espontnea del
tumor primitivo. De este modo, la literatura recoge un
10% de regresiones espontneas de los melanomas en
caso de XP. Su pronstico es indeterminado. Se ha
descrito una supervivencia prolongada, incluso tras un
melanoma metastatizado.
Otros tumores cutneos malignos [15]. Se han descrito observaciones aisladas de fibroxantomas atpicos,
de fibrosarcomas, de angiosarcomas o de carcinomas
sebceos.

Manifestaciones oftalmolgicas

(Fig. 4) [3,

22-25]

El cuadro se suele completar con una afectacin

ocular bilateral con una gravedad que se correlaciona
por lo general con la de la afectacin cutnea, y que se
debe a las mismas bases patognicas que las lesiones

E 98-660-A-10 Xerodermia pigmentosa

cutneas. De este modo, el segmento anterior del ojo,

expuesto a la radiacin UV, es el ms alterado. La
fotofobia es el signo ms constante y ms precoz, y
permite orientar el diagnstico en las familias de riesgo,
antes incluso que las manifestaciones cutneas. Su
mecanismo es desconocido. Confiere al enfermo una
actitud caracterstica, con la cabeza baja, los ojos
entreabiertos con epfora, buscando la oscuridad. Esta
fotofobia tiende a atenuarse con la aparicin progresiva
de una opacificacin de la crnea. Las conjuntivas
sufren una alteracin grave, con hiperemia, telangiectasias, y manchas pigmentarias. A la larga pueden epidermizarse. La crnea se afecta a menudo por los
fenmenos inflamatorios y atrofocicatrizales. Los prpados pueden estar afectados por todas las lesiones descritas durante la XP, lo que provoca la aparicin de
ectropin y la prdida progresiva de su funcin de
proteccin, lo que agrava el pronstico ocular. La
gravedad reside en la aparicin de tumores benignos y
sobre todo malignos (carcinomas epidermoides y melanomas), de localizacin palpebral, lmbica o conjuntival,
lo que compromete el pronstico funcional y vital.

Manifestaciones neurolgicas [3,

Otras manifestaciones clnicas

Retraso ponderoestatural - hipogonadismo
Se ha descrito en ocasiones, sin que su etiologa est
bien aclarada.

Asociacin a neoplasias internas [2, 3, 32-36]

Su frecuencia en la XP sera 10-20 veces superior a la
de una poblacin control de la misma edad. Se han
descrito varios tipos de tumores (cerebrales, pulmonares,
gstricos, tiroideos y hematolgicos), con una mencin
especial para ciertas neoplasias cerebrales (astrocitoma,
glioma, sarcoma, etc.).

Formas clnicas

26-31]

Las manifestaciones neurolgicas se encuentran en el

14-40% de los casos de XP, sobre todo en el grupo XP
A. Su aparicin suele ser ms tarda que la de las
manifestaciones cutneas y su gravedad no parece
proporcional a la de estas ltimas. Las distintas manifestaciones no son especficas de la XP, y pueden
observarse en otras enfermedades heredodegenerativas.
Reflejan una degeneracin de las neuronas centrales o
perifricas, bajo la accin probable de ciertos metabolitos endgenos. Las diferentes afectaciones se asocian de
forma diversa en los distintos pacientes. La agravacin
es progresiva con la edad. El retraso mental, el sndrome
piramidal y la neuropata perifrica son los signos ms
frecuentes.

Retraso mental
En el 80% de los pacientes con trastornos neurolgicos aparece retraso mental. Con ms frecuencia, es leve
o moderado. Este retraso se relaciona con una atrofia
cortical cerebral, que se demuestra mediante TC. Se
agrava por el modo de vida de estos pacientes, que se
encuentran excluidos de una vida social normal debido
a las limitaciones de la fotoproteccin.

Afectacin piramidal
La afectacin piramidal se manifiesta por hiperreflexia
osteotendinosa y la aparicin de un signo de Babinski.

Neuropata perifrica
La neuropata perifrica corresponde a una neuropata
sensitivomotora responsable de hiporreflexia y de
trastornos sensitivos. Se manifiesta como una disminucin de la velocidad de conduccin nerviosa en el
estudio electrofisiolgico. Los estudios histolgicos han
demostrado una prdida considerable de las fibras
mielnicas, con fibrosis endoneural progresiva que
precede a la expresin clnica.

Otras manifestaciones neurolgicas

Tambin se han descrito casos de hipoacusia neurosensorial, microcefalia, movimientos coreoatetsicos o
afectacin extrapiramidal.
La asociacin de SC y de XP se ha descrito en algunos
pacientes de los grupos B, D y G. En este caso, las

manifestaciones neurolgicas comienzan de forma

precoz y se acompaan de retraso ponderoestatural y de
microcefalia.

Las diferentes manifestaciones cutneas, oftalmolgicas y neurolgicas se asocian de forma diversa, con una
precocidad y gravedad variables. Esta heterogeneidad
clnica corresponde de hecho a una heterogeneidad
gentica. De este modo, los siete grupos de complementacin y la XP variante se distinguen por ciertas peculiaridades sintomticas y evolutivas (Cuadro I). En
ausencia de pruebas de laboratorio, es posible clasificar
a los enfermos en tres formas clnicas, cuyo inters
prctico es sobre todo de tipo pronstico (Cuadro II) [9].
En las formas graves (Figs. 1, 3), la sintomatologa es
comparable a la de los enfermos del grupo A y de
algunos del grupo G. El cuadro de las formas variantes
(Figs. 5, 6) se asemeja al de los enfermos del grupo F o
del grupo XP variante. Las formas de gravedad intermedia (Fig. 7) pueden corresponder a las XP de los grupos
B, C, D, E y G.
La forma grave se caracteriza por un inicio muy
precoz, antes del ao de edad, y por un eritema cutneo
asociado a una fotofobia intensa. Los tumores cutneos
malignos aparecen durante la primera infancia. La
supervivencia es breve y los enfermos suelen fallecer
antes de los 15 aos.
La forma variante se manifiesta en cambio ms tarde,
a los 4 aos como media, por un aspecto seudopoiquilodrmico progresivo. El eritema y la fotofobia son
moderados e incluso ausentes. No existe tampoco
afectacin neurolgica. Los primeros carcinomas aparecen en la edad adulta. Si las medidas de fotoproteccin
se siguen de forma adecuada, la supervivencia puede
asemejarse a la de la poblacin normal [2, 37-39].
Entre estas dos formas puede describirse un continuum de variedades intermedias segn la edad de inicio
y la intensidad de los signos clnicos.

Diagnstico
Si el paciente se presenta en un estadio evolucionado,
el diagnstico es fcil de establecer por criterios esencialmente clnicos. En los dems casos, y aparte de un
contexto familiar evocador, el diagnstico es bastante
difcil al principio. Las primeras manifestaciones pueden
interpretarse como una simple insolacin o como una
fotosensibilizacin, e incluso como una dermatitis
atpica. La repeticin del eritema de las regiones fotoexpuestas, su carcter persistente y de una intensidad
anmala respecto a la exposicin solar deben llamar la
atencin y hacer que se plantee una hipersensibilidad
Dermatologa

Xerodermia pigmentosa E 98-660-A-10

Cuadro I.
Caractersticas clnicas y biolgicas de los diferentes grupos de xerodermia pigmentosa (XP).
Grupo

Frecuencia Gravedad Cncer Afectacin

cutneo neurolgica

In vitro

Gen

Localizacin Mutacin

Fenotipo
segn el
nivel de la
mutacin

Fotosensi- UDS
bilidad

XP-A

++++

+++

+++

+++

<5%

XPA

9q22.39q22.3

13 sustituciones
y 5 inserciones/
deleciones

XP

XP-B

++/+

++

3-40%

XPB
(ERCC3)

2q21

3 mutaciones

XP/SC, TTD

XP-C

++++

M/G

++

+/-

15-30%

XPC

3p25.1

19 mutaciones

XP

XP-D

+++

++

++/-

++

15-50%

XPD
(ERCC2)

19q13.2

17 mutaciones

XP, XP/SC,
TTD

XP-E

+/-

+/-

50%

XPE

11p12-11p11 3 mutaciones

XP

UV-DDB
DDB2
XP-F

++

15-30%

XPF
(ERCC4)

16p13.3

9 mutaciones,
5 inserciones/
deleciones

XP

XP-G

M/G

++

++/+

++

<5-25%

XPG
(ERCC5)

13q32-33

3 mutaciones,
2 deleciones

XP, XP/SC

XP
variante

++++

+/-

XP V

6p21.1

12 mutaciones

XP

Fotosensibilidad in vitro: supervivencia celular tras la exposicin a diferentes dosis de radiacin ultravioleta (UV). UDS: unscheduled DNA-synthesis (sntesis
de cido desoxirribonucleico [ADN] no programada); N: normal; G: grave; M: media; V: variable. SC: sndrome de Cockayne; TTD: tricotiodistrofia.

Cuadro II.
Particularidades clnicas segn la forma de xerodermia pigmentosa (XP).

Edad de inicio
Modo de inicio

Forma grave

Formas intermedias

Forma variante

Primeros meses de vida, a menudo

antes del ao.

Intermedia, depende de
la fotoproteccin

>4 aos
Eflides

Fotofobia

Fotofobia

Eritema persistente

Eritema persistente infrecuente

Fotofobia

Primera manifestacin
oftalmolgica

Presente pero menos grave

Slo es perceptible en caso

de luminosidad intensa

Edad a la que el diagnstico

es evidente:

>2 aos

>4 aos

>7 aos

Edad de aparicin del 1.er tumor

<10 aos

Depende de la calidad de
la fotoproteccin

20-30 aos

Estimacin de la supervivencia

15 aos

Edad adulta

Ms all de los 40 aos

anormal a la luz solar. En tal caso, se barajan sobre todo

las diferentes genofotodermatosis: el SC, la TTD, el
sndrome de Bloom o ciertas formas de porfirias hereditarias [40]. Cada una de estas afecciones tiene caractersticas distintivas. Las pruebas de reparacin del ADN tras
la exposicin a la radiacin UV (sntesis no programada
de ADN, [UDS, unscheduled DNA synthesis]) permitirn
confirmar el diagnstico de XP. Cuando el aspecto
seudopoiquilodrmico se completa, asociado a fotofobia,
el diagnstico clnico es sencillo (Fig. 1).

El estudio del espectro de accin con luz monocromtica demuestra un pico eritematoso a 297 nm.
Las exploraciones fotobiolgicas no son sistemticas.
Slo tienen inters en el mbito de la investigacin
cientfica. No obstante, en ausencia de medios de
diagnstico analtico (UDS), una DME dentro de los
lmites de referencia y una reaccin inflamatoria ms
marcada a las 72 horas tras la irradiacin UV pueden
constituir elementos orientativos para el diagnstico
precoz de XP.

Exploraciones
fotobiolgicas

Patogenia

[38, 41-43]

La dosis mnima de eritema (DME) puede aparecer

disminuida (al principio de la enfermedad y sobre todo
en las formas graves) o estar entre los lmites de referencia. Carece de inters diagnstico.
La prueba fotobiolgica con una dosis de 3 DME
puede demostrar una reaccin inflamatoria considerable
a las 72 horas y puede reproducir la discroma en la
lectura tarda (30-60 das). La presencia de un nmero
elevado de clulas de quemadura solar en el estudio
histolgico de esta prueba, realizada a las 72 horas tras
la irradiacin UV, es evocadora de XP.
Dermatologa

.10

.11

Desde los organismos unicelulares al ser humano,

todas las clulas estn dotadas de numerosos sistemas de
control y reparacin que las protegen de los agentes
genotxicos.
Entre estos mecanismos, el sistema de reparacin por
escisin y resntesis de nucletidos (NER) es el principal
implicado en el restablecimiento de la integridad del
ADN lesionado por la radiacin UV, las radiaciones
ionizantes y las sustancias qumicas UV o
radiomimticas.
En el sistema NER intervienen varias protenas de
forma sucesiva en el reconocimiento de la lesin,

E 98-660-A-10 Xerodermia pigmentosa

Figura 5. Xerodermia pigmentosa variante: aspecto seudopoiquilodrmico de aparicin tarda. Fotofobia discreta o ausente.

Figura 7. Xerodermia pigmentosa de gravedad intermedia:

signos cutneos y oculares moderados. Tumores malignos despus de los 10 aos de edad.

Punto importante

Diagnstico precoz de XP.

Eritema facial persistente en un lactante y
fotofobia: se puede pensar en el diagnstico de XP
en especial si existe:
consanguinidad;
origen del paciente: pas con una prevalencia
elevada de la enfermedad;
otros casos de XP en la familia.
Las manchas hiperpigmentadas de tamao y color
variables en un nio mayor de 5 aos evocan el
diagnstico de XP variante.

Caractersticas celulares [2]

Figura 6. Xerodermia pigmentosa variante: aspecto seudopoiquilodrmico de aparicin tarda. Tumores cutneos en la
edad adulta.

la abertura de la cadena de ADN, la eliminacin de

la parte lesionada y su resntesis.
En el ser humano, se han identificado 11 protenas
deficientes y se han relacionado con diferentes enfermedades que constituyen el sndrome NER.

A escala celular, pueden demostrarse las anomalas de

reparacin del ADN, bien de forma global mediante la
evaluacin de la supervivencia celular tras la irradiacin
UV, o bien de forma especfica por el estudio de las
capacidades de resntesis del ADN.
Las clulas de los enfermos afectados de XP son
sensibles a la radiacin UVC y UVB. La radiacin UVC
de 254 nm es la que induce el mayor nmero de alteraciones del ADN, por lo que es la que se emplea en los
estudios in vitro.

Supervivencia celular [44]

La supervivencia de las clulas irradiadas por rayos
UV se demuestra por el nmero de colonias neoformadas a partir de dichas clulas.
La irradiacin de los fibroblastos con dosis crecientes
de UV permite determinar la dosis letal (Do), que
corresponde a la dosis responsable de la muerte del 50%
Dermatologa

Xerodermia pigmentosa E 98-660-A-10

normal

supervivencia celular (%)

100

UV

10

normal (100%)

XPF

fibroblasto

XPC

XPA
2

10

XPA (< 5 %)
12

14

dosis de UV (J/m2)

A
normal

100
supervivencia celular (%)

3H-timidina

10

Figura 9. Sntesis no programada de ADN (unscheduled DNA

synthesis, UDS). Tras la irradiacin ultravioleta C (UVC), los
fibroblastos en placa se incuban en presencia de [3H]-timidina
durante 60-90 minutos. Tras diferentes procedimientos de fijacin y de purificacin, se aplica una emulsin fotogrfica a la
superficie de estas placas. El nmero de granos de plata imprimidos es proporcional a la cantidad de timidina radiactiva incorporada en el cido desoxirribonucleico (ADN) de estos fibroblastos,
es decir, al nmero de lesiones reparadas por la reparacin
mediante escisin de nucletidos (NER). El resultado se expresa
en porcentaje respecto al control normal.

XP variante
XP variante + cafena
XP?
2

10

12

UV

14

dosis de UV (J/m2)
XP? = ?

B
Figura 8. Supervivencia celular tras la irradiacin con rayos
ultravioleta.
A. Durante la xerodermia pigmentosa de los grupos A, B, C, D, E,
F, G.
B. Durante la xerodermia pigmentosa variante (antes y despus
de la incubacin en presencia de cafena).

de las clulas en cultivo. Aparte de la XP variante, esta

Do siempre es baja, y tanto ms cuanto ms grave es la
forma clnica (Fig. 8).
En la XP variante, la incubacin de las clulas en
presencia de cafena reduce el valor de la dosis letal. Este
criterio puede emplearse para el diagnstico biolgico de
esta forma.

Sntesis no programada de ADN (UDS) [1, 2]

La evaluacin de la reparacin de las lesiones del
ADN inducidas por UV (UDS) se emplea para la confirmacin del diagnstico clnico, as como en el diagnstico prenatal de XP.
Segn el protocolo descrito por Cleaver, el estudio de
la UDS se realiza mediante tcnicas autorradiogrficas
(Fig. 9).
La UDS es escasa en la XP, salvo en el tipo XP
variante. No obstante, la irradiacin con dosis repetidas
de UV (dosis fraccionadas) puede provocar la disminucin de la UDS en la XP variante.

Estudios citogenticos [2]

No se han descrito aberraciones cromosmicas especficas en la XP y el cariotipo es normal.
Al contrario de lo que sucede en el sndrome de
Bloom, el nmero de intercambios de cromtidas hermanas inducidos por UV se mantiene en los lmites
normales.

Hipermutabilidad [2, 13]

Las clulas de XP son ms susceptibles que las sanas
al efecto mutgeno de la radiacin UVC y de las sustancias qumicas.
Dermatologa

XPA

3H-timidina

fusin
celular
XP? = XPA

Figura 10. Demostracin de los grupos de complementariedad mediante la tcnica de fusin celular seguida por la evaluacin de la sntesis no programada de ADN (UDS) a nivel de la
clula hbrida.

Caractersticas genticas [2]

Grupos de complementacin
Las tcnicas de fusin celular (Fig. 10) han permitido
individualizar siete grupos genticos denominados
alfabticamente por el orden cronolgico de su descubrimiento: A, B, C, D, E, F, G.
Cada grupo gentico corresponde a un gen situado en
un cromosoma diferente (Cuadro I) [2, 45-55]. Esta heterogeneidad gentica es responsable de la diversidad de
los cuadros clnicos.
Se ha demostrado que la gravedad de la afectacin
cutnea depende no slo de la tasa de UDS y de la
localizacin del gen responsable, sino tambin del nivel
de la mutacin gnica. Los pacientes japoneses con XP
A presentan un cuadro clnico grave. En el aspecto
gentico, tienen una mutacin localizada a nivel del
exn 3 del gen XPA, mientras que el cuadro clnico de
los pacientes tunecinos con XP A es menos grave y
tienen una mutacin localizada a nivel del exn 6 del
gen XPA [56].
De este modo, la XP constituye un modelo sugestivo
de la posibilidad de expresiones clnicas variables
dependiente de genes diferentes y/o de varias mutaciones en un mismo cuadro patolgico.

Genes de la XP y sus productos [2, 57, 58]

Se han identificado los genes implicados en los
diferentes grupos genticos de la XP (Cuadro I).

E 98-660-A-10 Xerodermia pigmentosa

UV
5'
3'

XPC?
(Va especfica
de GGR)

XPA
(XPE?,TFIIH?)
5'
3'

XPD

XPB
5'
3'

Dmero de
pirimidina

Reconocimiento
de la lesin

Demarcacin
de la lesin

TFIIH
Complejo
ERCC11-XPF
5'
3'

XPG

5'
3'

copia de la
hebra opuesta

Doble
incisin

Eliminacin de los
oligonucletidos
lesionados

ADN polimerasa

5'
3'

Sntesis de una
nueva hebra
de ADN

Empalme terminal

ADN ligasa I
5'
3'

Figura 11. Va de reparacin mediante escisin de nucletidos

(NER). Cada uno de los complejos proteicos (productos de los
genes de la xerodermia pigmentosa de los grupos A, B, C, D, E, F,
G) acta a nivel de una de las etapas. Algunos complejos presentan diferentes actividades y actan a diferentes niveles, como el
TFIIH. Este esquema se ha realizado por analoga con el modelo
encontrado en las bacterias. ADN: cido desoxirribonucleico;
GGR: reparacin global del genoma; ERCC11: reparacin por
escisiones complementarias cruzadas.

en el grupo C, que presenta un dficit especfico para la

GGR, mientras que repara con eficacia las lesiones
situadas en la hebra transcrita.

Carcinognesis [59-69]
De forma esquemtica, la evolucin de un cncer
pasa por tres estadios: iniciacin, promocin y progresin tumoral. La proliferacin tumoral depende de
oncogenes, genes supresores, metastgenos y del sistema
inmunolgico local y general.
Los genes implicados en mayor medida en el cncer
cutneo y los mejor estudiados son los genes supresores
p53, el locus ink4-ARF [70] (que codifica dos genes: el
gen p16ink4a y el gen p14ARF) y el patched, y los
oncogenes ras (Cuadro III).
La radiacin UV posee un potencial energtico elevado y un intenso poder mutgeno. Acta sobre la
iniciacin y la promocin del cncer. Altera los oncogenes y es inmunosupresora.
En la XP, el defecto de reparacin del ADN lesionado
por la radiacin UV es responsable de la aparicin de un
nmero elevado de clulas mutadas.
La mayor parte de las clulas se elimina por apoptosis
bajo el efecto de los genes supresores p53, que estn
bien desarrollados en estos pacientes (Fig. 12).
La apoptosis es la causa de la atrofia cutnea y de los
restos epidrmicos cuya traduccin clnica es el aspecto
seudopoiquilodrmico.
Esta proteccin por los genes p53 slo es temporal, ya
que, bajo el efecto de la radiacin UV y en presencia de
un sistema NER defectuoso, estos propios genes van a
sufrir mutaciones e inactivarse.
De este modo, en el desarrollo de la XP se renen
todos los elementos de la carcinognesis y se ponen en
prctica con rapidez, lo que explica la aparicin precoz
y el nmero elevado de tumores malignos.

Tratamiento
El producto de cada uno de estos genes tiene una
funcin especfica en el NER.
El nivel de accin del producto de cada gen se representa en la Figura 11. La disfuncin de las protenas que
actan en las primeras etapas del NER podra ser responsable de las formas graves de XP.
El funcionamiento del sistema NER parece ms complejo, pues posee dos vas: la primera acta de forma
precoz y depende de la transcripcin (reparacin acoplada a la transcripcin [TCR, transcription coupled
repair]). Elimina las lesiones de la parte de ADN transcrita de forma activa. La segunda va es la de la reparacin global (reparacin global del genoma [GGR, global
genome repair]). Se ocupa del resto del genoma. Ambas
vas son deficientes en los diferentes grupos de XP, salvo

El tratamiento de los enfermos afectados por la XP es

complejo y costoso. Estos pacientes y sus familias
requieren una asistencia mdica y social, as como
apoyo psicolgico.
Aparte de la evitacin de por vida de la radiacin UV,
no se dispone de ningn tratamiento curativo o preventivo capaz de impedir la aparicin de cnceres cutneos
en estos enfermos.
Lo ideal sera que estos pacientes llevaran una vida
nocturna, que en la prctica es completamente irrealizable. La colocacin de pelculas anti-UV en todas las
fuentes naturales o artificiales de luz que existen en su
espacio vital es ilusoria, porque slo proporcionara una
proteccin parcial y es demasiado costosa.

Cuadro III.
Genes implicados en los cnceres cutneos.
Genes

Funciones

Localizacin

p53

Supresor tumoral

Perinuclear y nuclear

Bloqueo del ciclo celular para permitir al NER restablecer la integridad del ADN
Activacin de la apoptosis
p16inkK4a

Supresor tumoral

p14ARF

Controla el ciclo celular por la va RB y p53

Locus ink4-ARF

ras, (H-,K-,N-)

Protooncogenes; transduccin de la seal por la unin de GTP

Membrana celular

Patched

Supresor tumoral; regulacin de la proliferacin y de la diferenciacin celular

(por intermediacin de las protenas hedgehog)

Transmembrana

El p53 y el inK4-ARF tienen funciones en el envejecimiento replicativo y en la inmortalizacin

ADN: cido desoxirribonucleico; NER: reparacin por escisin de nucletidos.

Dermatologa

Xerodermia pigmentosa E 98-660-A-10

Figura 12. Patogenia. La xerodermia pigmentosa es un modelo in vivo que ilustra la presencia de una correlacin entre la existencia de
lesiones de ADN no reparadas, la tasa elevada de mutaciones inducidas y la gran frecuencia de tumores cutneos malignos. NER: reparacin
por escisin de nucletidos. Las mutaciones encontradas en estos oncogenes en las clulas tumorales de la xerodermia pigmentosa son de
tipo fotoinducido, lo que demuestra de forma adecuada que los cnceres cutneos son la consecuencia del efecto genotxico de la
radiacin ultravioleta.

Para esta enfermedad, se destaca la relevancia de la

colaboracin entre todas las personas implicadas: el
paciente, el mdico que le trata, los mdicos especialistas, el mdico escolar, el psiclogo, el asistente social,
los padres, los hermanos y las asociaciones. Para ello, se
insiste en la relevancia de la aplicacin de procedimientos teraputicos estandarizados y en la creacin de
sistemas de escucha y de asesoramiento, as como de un
acompaamiento adecuado de estos enfermos y de sus
familias.
El tratamiento consta de varias fases.

Diagnstico precoz de la enfermedad

El diagnstico de XP debe sospecharse lo antes posible desde la aparicin de los primeros signos evocadores
de la enfermedad: fotofobia, eritema persistente y
discroma (Fig. 1). Esto permite aplicar antes las medidas
de fotoproteccin y de ese modo frenar la evolucin de
la enfermedad.
El mdico de familia debe aplicar una atencin y una
vigilancia mdica especiales en los nios de las familias
de riesgo.
Dermatologa

Fotoproteccin [71-73]
Debe iniciarse lo antes posible. Los estudios han
demostrado la existencia de una correlacin entre la
asociacin de todas las medidas de fotoproteccin y la
prevencin de las lesiones precancerosas y cancerosas.
La fotoproteccin horaria es primordial. Consiste en
evitar la salida de estos nios entre las 8:00 y las
18:00 horas, sobre todo durante la poca estival. El
desplazamiento o la exposicin a los rayos del sol
entre las 10:00 y las 16:00 horas estn estrictamente
prohibidos.
El uso de prendas largas, que cubran todas las partes
del cuerpo, guantes, sombrero de ala ancha y gafas de
sol con cristales filtrantes de la radiacin UV y bordes
laterales anchos es indispensable (Fig. 13).
Es aconsejable la colocacin de filtros anti-UV en el
parabrisas de los vehculos, en las ventanas de las
habitaciones y en las aulas del colegio.
La aplicacin de cremas fotoprotectoras externas: se
deben elegir productos de elevada calidad, cuya
eficacia y estabilidad estn demostradas y que tengan
el ndice de fotoproteccin ms elevado, confirmado

E 98-660-A-10 Xerodermia pigmentosa

Tratamiento de las lesiones cancerosas

y precancerosas [74-81]

Figura 13. Prendas de fotoproteccin extrema. Para evitar la

tolerancia al recalentamiento causado por los tejidos de punto
tupido, pueden emplearse lminas refrigerantes bajo la ropa. 1.
Gafas de sol con cristales filtrantes de la radiacin UV; 2. tejido de
punto tupido, impermeable a los rayos UV; 3. lminas refrigerantes; 4. guantes.

por ensayos clnicos. Es recomendable que incluyan

molculas hidratantes, dada la intensa xerosis cutnea
de estos pacientes. Los padres y los pacientes deben
ser informados de las modalidades prcticas del
empleo de estos productos: aplicacin de una capa
gruesa en la cara, extensin de la crema con los dedos
del interior al exterior para evitar la llegada de dichos
productos a las mucosas oculares, que podran irritarse. La aplicacin debe repetirse cada 2 horas al
menos cuatro veces al da. La aplicacin de fotoprotector debe realizarse incluso aunque el paciente est
en el interior de la casa (la evitacin del 100% de la
radiacin UV en el interior es casi imposible de
realizar, sobre todo en los pases soleados).
La utilizacin de barras de labios fotoprotectoras.
La recomendacin de habitaciones sin patios a cielo
abierto.
La prohibicin de actividades al aire libre, con independencia de su objetivo (deportivo, profesional, etc).
La complementacin con vitamina D, que constituye
un tratamiento adyuvante de la fotoproteccin para
evitar el raquitismo.
Realizar actividades sociales nocturnas es indispensable para el equilibrio psicolgico de estos pacientes.

Deteccin de las lesiones cancerosas

y precancerosas

Es indispensable realizar un seguimiento mdico

peridico de por vida, al menos con dos controles
anuales. En los estadios evolucionados de la enfermedad
estn indicados controles ms prximos, sobre todo en
los pacientes mal protegidos.
Los padres deben implicarse y recibir formacin para
la deteccin de las lesiones sospechosas.

10

Se han propuesto diversos tratamientos para destruir

las lesiones cancerosas y precancerosas. No obstante, la
ciruga sigue siendo el mtodo teraputico de eleccin.
Las queratosis solares pueden destruirse por una de
las tcnicas siguientes: electrocoagulacin, crioterapia,
acitretina, 5-fluorouracilo, imiquimod tpico, exfoliacin cutnea, dermoabrasin o bien por renovacin
cutnea mediante lser de CO2.
La dermoabrasin y la renovacin cutnea con lser
de CO2 se han propuesto para prevenir la aparicin de
tumores cutneos al eliminar las clulas superficiales
mutadas y al regenerar la piel a partir de las clulas
germinales poco irradiadas. El rendimiento de estas
tcnicas es limitado por la aparicin de atrofia cutnea.
Los queratoacantomas son accesibles a la ciruga. No
obstante, cuando son voluminosos, es preferible intentar
el uso de la bleomicina en infiltracin local o intramuscular (una inyeccin semanal en dosis de 0,2 mg/kg
durante 1-3 semanas). En cambio, cuando son mltiples, los retinoides (1 mg/kg durante 4-12 semanas) son
los ms adecuados.
El legrado, la electrocoagulacin o la exresis quirrgica son los tratamientos de primera eleccin para la
destruccin de los tumores cutneos malignos. Estas
tcnicas deben ser lo ms conservadoras posibles debido
a la multiplicidad de los tumores.
La ciruga reparadora es difcil de realizar debido a la
mala calidad del tejido subyacente. Llegado el caso, los
tejidos empleados como injertos deben obtenerse a
partir de zonas no expuestas a los rayos solares.
La criociruga puede ser una opcin para los carcinomas mltiples y de pequeo tamao. Se realiza bajo
anestesia local, es rpida y fcil de llevar a cabo. Permite
tratar varios tumores en la misma sesin.
El imiquimod al 5% tpico se ha empleado en la XP
para el tratamiento de los pequeos carcinomas basocelulares mltiples faciales. Se prescriben tres aplicaciones
semanales durante 1-3 meses. A pesar de su efecto
irritante, este producto parece ofrecer resultados satisfactorios sobre todo para las lesiones superficiales y
evitando las zonas de riesgo, para las que siempre se
recomienda la ciruga [82-84].
Los citostticos por va general son poco empleados
en dermatologa a causa de sus efectos secundarios
sistmicos [85]. No obstante, en la XP, estos productos
pueden estar indicados [86-88]. La poliquimioterapia se
utiliza de forma excepcional. La monoquimioterapia
con bleomicina se propone para reducir el tamao de
un tumor y hacerlo accesible a la ciruga o para tratar
un gran nmero de carcinomas en los nios. Las dosis
recomendadas son las indicadas para el queratoacantoma, con una duracin de 6 semanas.
La asociacin de la bleomicina con la criociruga
permite la destruccin de los pequeos carcinomas
epidermoides de los labios en una sola sesin, con la
conservacin completa de los labios [88].
La radioterapia slo est indicada en los casos donde
la exresis quirrgica sea imposible o como complemento de sta [89-91]. Debe emplearse con precaucin a
causa de una sensibilidad anmala de las clulas de XP
a las radiaciones ionizantes (Fig. 14).
Las reglas de la exresis de los melanomas son similares a las que se recomiendan en la poblacin general.
La evolucin del melanoma en la XP parece menos
dramtica, incluso en presencia de un ganglio metastsico. Por este motivo, los mrgenes de seguridad podran
ser menos amplios [18, 89].
Los retinoides en dosis altas se han propuesto para
prevenir la aparicin de tumores cutneos malignos [92Dermatologa

Xerodermia pigmentosa E 98-660-A-10

Reduccin del nmero de nacimientos en las familias

de riesgo mediante una planificacin familiar dirigida.

Perspectivas de futuro

.17

Estas medidas preventivas tienen una serie de lmites

en el tratamiento de la XP, y la investigacin en el
mbito teraputico se orienta hacia el desarrollo de
tratamientos con intencin etiolgica [98].
Existen dos vas de investigacin activas.
La primera va se basa en el injerto de la piel de la XP
reconstituida y reparada. La reconstitucin de la piel de
la XP del grupo C acaba de realizarse en Francia [99].
La segunda va es aportar el gen deficiente reparado
a los queratinocitos. Los primeros intentos sobre el
ratn XP A se han realizado en Japn y Estados
Unidos [100].
Estas tcnicas son prometedoras, pero el riesgo de
prdida del genoma reparado durante la multiplicacin
celular an no est resuelto.

Figura 14. Xerodermia pigmentosa tras radioterapia. Atrofia

cutnea y amputacin labial.

94] . Actan en la destruccin y la prevencin de las

queratosis solares y de las queratosis actnicas, aunque
carecen de efecto en los carcinomas ya constituidos. No
obstante, nosotros no aconsejamos estos tratamientos a
largo plazo debido a sus efectos indeseables, en especial
la agravacin de la queilitis y de la xerosis cutnea.
Se ha propuesto la prevencin de la aparicin de las
lesiones precancerosas y cancerosas mediante la aplicacin de una preparacin de liposomas que rodean las
enzimas del sistema NER de origen bacteriano, aunque
estos productos son inestables a temperatura ambiente
y requieren la conservacin a +4 C, as como repetir su
aplicacin [10, 95].

Tratamiento oftlmico y neurolgico

Los controles oftalmolgicos y neurolgicos son
indispensables, al menos una vez al ao. Es frecuente la
prdida de visin por irritacin crnica y tumores del
segmento anterior del ojo.
La prescripcin de colirios antispticos y de lgrimas
artificiales suele ser necesaria en las formas graves de XP.
La afectacin neurolgica, aunque es infrecuente,
puede aparecer de forma insidiosa. Tambin se han
descrito tumores cerebrales primarios.
En estos nios, que pueden presentar anemias carenciales graves, es aconsejable realizar un estudio de
laboratorio anual convencional.

Reduccin del nmero de nuevos

casos [96, 97]
La reduccin del nmero de nuevos casos se basa en
las medidas siguientes.
Consejo gentico: desaconsejar los matrimonios
consanguneos permite reducir de forma considerable
la incidencia de esta enfermedad.
Diagnstico prenatal mediante amniocentesis o con
toma de muestras trofoblsticas en los fetos de riesgo.
Las tcnicas utilizadas son fiables, pero los resultados
son tardos. Existen pocos laboratorios en el mundo
que realicen este diagnstico.
Dermatologa

Punto importante

Tratamiento de la XP.
Control peridico.
Fotoproteccin extrema.
Seguimiento, educacin y consejos.
Destruccin de las lesiones malignas y
precancerosas.
Consejo gentico y deteccin de los nuevos casos
en las familias de riesgo.

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M. Zghal, Assistant hospitalosanitaire de dermatologie.

Service de dermatologie, Hpital Habib Thameur, 8, rue Ali-Ben-Ayed, Montfleury, Tunis, Tunisie.
B. Fazaa, Professeur de dermatologie (becima.fazaa@rns.tn).
M.-R. Kamoun, Professeur de dermatologie (kamoun.ridha@rns.tn).
Service de dermatologie, hpital Charles Nicolle, boulevard 9-Avril, 1006, Tunis, Tunisie.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Zghal M., Fazaa B., Kamoun M.-R. Xeroderma
pigmentosum. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-660-A-10, 2006.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francs)

Ttulo del artculo: Xeroderma pigmentosum
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