FARMACOLOGIA I

EICOSANOIDES
ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDES

MARIANO NUEZ
RODOLFO P. ROTHLIN, JOS TESSLER

2005

INDICE

FARMACOLOGA GENERAL DE LOS EICOSANOIDES

CIDOS GRASOS INSATURADOS DE 20 TOMOS DE CARBONO
cido eicosapentanoico
FARMACOLOGA DE LA LIBERACIN DE CIDO ARAQUIDNICO
FARMACOLOGA DE LA SNTESIS DE EICOSANOIDES
FARMACOLOGA DE LA SNTESIS DE PROSTANOIDES
Sntesis de PGH2
Sntesis de prostaglandinas y tromboxanos
Farmacologa de la sntesis de leucotrienos
FARMACOLOGA DE LOS PROSTANOIDES
Farmacodinamia
Farmacocintica
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
CLASIFICACION
PROPIEDADES COMUNES: FARMACODINAMIA Y REACCIONES
ADVERSAS
Inhibicin de la actividad de ciclooxigenasa
Duracin de efecto
Efecto antiinflamatorio
Efecto analgsico
Efecto antipirtico
Efecto a nivel del tubo digestivo
Efecto a nivel de las plaquetas y a nivel vascular
Efectos renales
Efectos a nivel bronquial
Efectos sobre el tero
Riesgo fetal y neonatal
PROPIEDADES COMUNES: FARMACOCINTICA
CIDO ACETILSALICLICO
INDOMETACINA
OTROS DERIVADOS DEL CIDO ACETICO
Diclofenac
Ketorolac
DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO
PIRAZOLONAS
Dipirona
PIROXICAM
MELOXICAM
DERIVADOS DEL CIDO ANTRANLICO
CLONIXINATO DE LISINA
PARACETAMOL
NIMESULIDA
INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2 (COXIB)
CELECOXIB
ETORICOXIB

2
2
3
3
4
6
6
9
10
12
12
16
16
17
18
18
18
20
21
22
23
26
28
29
30
30
30
32
39
40
40
40
40
40
41
41
41
42
42
42
44
44
45
45

FARMACOLOGA GENERAL DE LOS EICOSANOIDES

RODOLFO P. ROTHLIN Y JOS TESSLER ()
Se denominan eicosanoides a los derivados de cidos grasos esenciales de 20 carbonos que
contienen 3, 4 5 dobles ligaduras (fig. 1). Antes de considerar la farmacologa de los
eicosanoides, es conveniente considerar algunos aspectos farmacolgicos de sus
precursores.

NUMERACION USUAL

1
2

COOH

10
18

16

13
11 12

14 15

etc. e

17

12 13

15 16
14

20
19

NUMERACION CON LETRAS GRIEGAS

b
g

a COOH

18
17

20
19 COOH

11
8
10 9

ACIDO
8,11,14 - EICOSATRIENOICO

1
2

ACIDO
5,8,11,14 - EICOSATETRAENOICO
(ARAQUIDONICO)

ACIDO
5,8,11,14,17 - EICOSAPENTAENOICO
NUMERACION w

Figura 1. cidos grasos insaturados de 20 tomos de carbono

y las 3 maneras de numerar sus tomos.

ACIDOS GRASOS INSATURADOS DE 20 TOMOS DE CARBONOS

En el hombre occidental, el precursor ms abundante de eicosanoides es el cido
araquidnico, el cual se origina del cido linoleico de la dieta o es ingerido como tal
formando parte de los alimentos. En otras culturas, por ejemplo, la esquimal, predomina el
cido eicosapentaenoico, debido a diferencias en la dieta. En estos grupos, se encontr una
incidencia marcadamente menor de enfermedades tromboemblicas (incluyendo el infarto
de miocardio), pero en cambio es mucho mayor la incidencia de accidentes
cerebrovasculares hemorrgicos. Luego, se estableci que las diferencias epidemiolgicas
mencionadas eran debidas a que el tromboxano A2, derivado del cido araquidnico, es

agregante plaquetario, mientras que el tromboxano A 3, derivado del cido

eicosapentaenoico (AEPE), es antiagregante. A partir de este dato, se comenz a
recomendar dietas ricas en AEPE para la profilaxis de enfermedades trombticas.
FARMACOLOGA DE LA LIBERACIN DE CIDO ARAQUIDNICO
El cido araquidnico se incorpora a los fosfolpidos de membrana por esterificacin y, en
condiciones basales, su concentracin como molcula libre en los diferentes tejidos es muy
baja. De manera tal que la biosntesis de eicosanoides depende fundamentalmente de la
disponibilidad de cido araquidnico (AA), aportado por las acilhidrolasas que lo liberan de
los fosfolpidos de membrana. Diversos estmulos (fsicos, txicos, hormonales,
farmacolgicos) promueven la liberacin de AA desde los fosfolpidos de membrana.
Algunos de estos estmulos (hormonas, autacoides, drogas) producen su efecto por
intermedio de la interaccin con receptores de membrana acoplados a protenas G y la
consecuente activacin de fosfolipasas A2 y/o C. La fosfolipasa A2 provoca la hidrlisis de
los fosfolpidos de membrana (principalmente fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina) con
la liberacin de cido araquidnico (fig. 2), mientras que la fosfolipasa C promueve la
formacin del 1,2-diacilglicerol, siendo catalizada la liberacin del AA por diglicrido y
monoglicrido lipasas (fig.2).
Entre las diversas drogas que pueden modificar la liberacin de cido araquidnico,
merecen citarse los glucocorticoides y los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina I (IECA):

-Los glucocorticoides inhiben a la fosfolipasa A2 y, en parte, su efecto antiinflamatorio es

debido a esta accin farmacolgica. Inducen la sntesis de una protena, denominada
lipocortina, que inhibe a la fosfolipasa A 2; adems, hay algunas evidencias de que tambin
estara involucrado un mecanismo no genmico.
-La enzima convertidora de angiotensina I es la misma que se conoca desde antes como
bradiquininasa II. Al administrar IECA (drogas antihipertensivas) se inhibe, adems de la
sntesis de angiotensina II, la degradacin de bradiquinina. Esta es estimulante de la
fosfolipasa A2 y, por lo tanto, puede inducir la liberacin de AA. La posible importancia de
este efecto indirecto de los IECA, ser discutida ms adelante y en farmacologa
cardiovascular.

RCO.O-CH 2

FOSFOINOSITIDO
CO.O

CH
PPIP.O-CH 2

OTROS
FOSFOLIPIDOS

H2O

PLC
IP 3

RCO.O-CH 2
CO.O

H2O
RCO.O-CH 2

PLA 2

HO-CH

DGL

RCO.O-CH 2
HO-CH

HO-CH
XP.O-CH 2

H 2O

PPIP.O-CH 2

RCO.O-CH 2

CH

1,2 - DAG
HO-CH 2

CO.OH
ACIDO ARAQUIDONICO

HO-CH 2

GC
Figura 2. Liberacin de cido araquidnico.
PLA2 y PLC: fosfolipasas A2 y C; DGL: diglicrido lipasa; GC: glucocorticoides; DAG:
diacilglicerol; IP3: inositol trifosfato; PPIP: fosfoinositol pirofosfato (PIPP, en la figura se indica
PPIP por exigencias espaciales); X: colina, etanolamina, etc.

FARMACOLOGA DE LA SNTESIS DE EICOSANOIDES

A partir del cido araquidnico (AA) se forman numerosos compuestos, que suelen ser
designados con las siglas que figuran en la tabla 1. Generalmente, el metabolismo del AA
se esquematiza en forma muy simplificada, de la siguiente manera:
AA

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
Va de la ciclooxigenasa
LEUCOTRIENOS Y OTRAS SUSTANCIAS
Vas de las lipooxigenasas

Sin embargo, el AA no es sustrato directo de la actividad de ciclooxigenasa (COX), y un

esquema un poco ms complejo, como el de la figura 3, da una idea ms acabada del
proceso involucrado y permite comprender mejor las consecuencias de la inhibicin de
COX.
El lector puede optar por seguir leyendo el texto en el orden en que est escrito, o pasar
directamente a Farmacologa de la sntesis de prostanoides y no tomar en cuenta las
referencias a la figura 3.
EL AA es atacado inicialmente por compuestos de oxgeno altamente reactivo (oxgeno
singulete, * radical hidroxilo, etc.) en reacciones catalizadas por una familia de enzimas
4

denominadas lipooxigenasas (fig.3). Estas son enzimas solubles que promueven la

oxigenacin de cidos grasos polinicos, transformndolos en hidroperxidos (HPETEs).
Las lipoxigenasas se distinguen entre s por su especificidad en el lugar molecular que
oxigenan, dando lugar a diversos derivados del AA (fig.3):
Tabla 1. Siglas de eicosanoides frecuentemente utilizadas.
SIGLAS DE EICOSANOIDES DERIVADOS DEL CIDO ARAQUIDNICO

HPETE: hidroperoxieicosatetraenoico
HETE: hidroxieicosatetraenoico
PETE: peroxieicosatetraenoico
LTA4, B4, C4, D4, E4, F4: leucotrienos A4, B4, C4, D4, E4, F4
PGA2, B2, D2, E2, G2, H2: prostaglandinas A2, B2, D2, E2, G2, H2 *
PGF2a: prostaglandina F2a
PGI2: prostaciclina (prostaglandina I2)
TXA2, B2: tromboxanos A2, B2
* Para los derivados de los cidos eicosatrienoicos y eicosapentaenoicos (fig. 1), los subndices son
1 y 3, respectivamente.
COOH

COOH

11-LIPOOXIGENASA

+ OAR

AA

11-HPETE
HO-O

15-LIPOOXIGENASA

5-LIPOOXIGENASA

AA
O2

BXP

15-HPETE
PEROXIDASA

5-HPETE

11-HETE
15-HETE
O

COOH

COOH

(#)

11-PETE

-O-O

AA

O-O-

ACTIVIDAD CICLOOXIGENASA
PGG-PEROXIDASA

-AA

ACTIVIDAD PEROXIDASA
O

COOH

PGG
2 2
PGH

AINE

COOH

O
O-OH

PGH2

OH

Figura 3. Sntesis de la PGH2.

(#) cido 9,11-endoperxido-15-peroxi-5,13-eicosadienoico.
AINE: antiinflamatorios no esteroides; BXP: benoxaprofeno; OAR: oxgeno altamente reactivo
(oxgeno singulete, ion hidroxilo, etc.); OTRAS SIGLAS: ver tabla 1.

-La 5-lipoxigenasa origina el 5-HPETE (fig. 3 y 5), a partir del cual se forman los
leucotrienos.
-La 11-lipooxigenasa origina el 11-HPETE, a partir del cual se forman los prostanoides
(fig. 3).
-La 12-lipoxigenasa sintetiza el 12-HPETE, del que se originan los hepoxilinas.
-La 15-lipoxigenasa forma el 15-HPETE, que interviene en la sntesis de prostanoides (fig.
3) y del que, adems, se originan las lipoxinas.
Todos los HPETEs son productos muy inestables, que rpidamente se reducen a los
respectivos HETEs, tanto espontneamente como por accin de peroxidasas (enzimas que
catalizan la oxigenacin de sustratos utilizando perxidos como dadores de oxgeno).
Los nicos eicosanoides que, por ahora, tienen inters farmacolgico son los prostanoides y
los leucotrienos.
FARMACOLOGA DE LA SNTESIS DE PROSTANOIDES
Se utiliza el trmino prostanoides para denominar al conjunto de derivados de la PGH 2
(prostaglandinas y tromboxanos). El primer paso de su sntesis es la formacin de la PGG 2
(fig.3).
Sntesis de PGH2
El primer paso de la sntesis de prostanoides es la formacin de PGG 2, mediante una serie
compleja de reacciones en las que el AA no slo es el sustrato que se oxidar a PGG 2, sino
que, tambin, es un cofactor en varias de las reacciones (fig. 3). La enzima clave en la
sntesis de PGG2 es la PGG peroxidasa, que tiene 2 actividades:
-actividad de ciclooxigenasa (prostaglandina endoperxido sintetasa) que cicliza al 11PETE (producto de oxidacin del AA) y, al mismo tiempo, lo peroxida en C 15 (fig. 3). El
compuesto resultante (cido 9,11-endoperxido-15-peroxi-5,13-eicosadienoico) se reduce a
PGG2 por reaccin no enzimtica.
-actividad de peroxidasa ( PGH sintetasa).
Como el 11-PETE (sustrato para la actividad de ciclooxigenasa, COX) puede formarse por
varias vas alternativas (no todas mostradas en la figura 3), para inhibir la sntesis de
prostanoides es necesario inhibir COX, ya que la inhibicin de la 11-lipooxigenasa ser
menos eficaz.
La velocidad de sntesis de prostanoides (y de leucotrienos) depende de la disponibilidad de
sustrato (AA). En los modelos experimentales, la inyeccin de AA produce la misma
6

reaccin inflamatoria que la inyeccin de prostaglandinas; el agregado in vitro de AA

induce la agregacin plaquetaria, etc. Estos y otros experimentos demuestran que el paso
limitante de la sntesis de eicosanoides es la liberacin de AA y no la actividad de
lipooxigenasas o COX.
Los prostanoides tienen 2 dobles enlaces menos que el cido graso del que derivan,
distinguindose 3 series:
-Serie 1. Derivados del cido 8,11,14-eicosatrienoico.
-Serie 2. Derivados de AA (cido 5,8,11,14-eicosatetraenoico).
-Serie 3. Derivados del cido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico.
Los prostanoides de cada serie se distinguen por un subndice con el nmero de la serie
correspondiente (por ejemplo, PGE1, PGE2, PGE3). Los carbonos 5,6,17 y 18 (fig.1) no son
sustratos de las enzimas que intervienen en la sntesis de prostanoides, las que catalizan las
reacciones de las 3 series, por lo que los nombres de las enzimas no llevan los subndices
que identifican a las series.
Es importante tomar en cuenta que el sustrato de COX es el 11-PETE y no el AA y que,
adems, el AA puede ser oxidado por varias lipooxigenasas, por lo que no necesariamente
una inhibicin de COX determinar una mayor sntesis de leucotrienos (ver ms adelante).
Los estudios de Needleman y colaboradores en 1990 establecieron la existencia de 2 tipos
isofrmicos de ciclooxigenasa, codificadas en distintos genes, y que se denominaron:
-Ciclooxigenasa 1 (COX-1)
-Ciclooxigenasa 2 (COX-2)
Ciclooxigenasa 1
La COX-1 es una isoforma constitutiva que ha sido establecida en virtualmente todo tipo de
clulas. Presenta 600 aminocidos, siendo la serina-530 el sitio de acetilacin de la aspirina.
La COX-1 se caracteriza por presentar concentraciones pequeas y estables en las clulas y
su funcin es la sntesis de prostaglandinas que cumplen actividades protectivas para el
organismo.
Ciclooxigenasa 2
La COX-2 es una isoforma inducible codificada por un gen que presenta sitios regulatorios
para citoquinas y glucocorticoides. Esta isoforma presenta, tambin, un sitio para la
acetilacin de la aspirina sobre un aminocido serina-516. La actividad de la COX-2 se
7

detecta principalmente alrededor del ncleo de las clulas, mientras que la de la COX-1 se
ubica predominantemente en el retculo endoplsmico. La COX-2 tiene una homologa del
60 % con la COX-1, aunque a nivel de la cantidad de aminocidos son 90 % idnticas. El
sitio activo de la COX-2 es ms grande que el de la COX-1 y, por lo tanto, puede aceptar
un rango ms amplio de sustratos. Ambas isoenzimas tienen similares Km y Vmx para el
metabolismo del cido araquidnico.
Los estmulos inflamatorios provocan la liberacin de citoquinas (entre ellas interleuquina1) que, a su vez, inducen la sntesis de COX-2. El incremento de la COX-2 en los tejidos
produce la formacin de prostaglandinas que constituyen unos de los principales
mediadores del proceso inflamatorio, tanto en su etapa aguda como en los fenmenos de
inflamacin crnica. La observacin de que durante la cascada inflamatoria, la liberacin
de mediadores induca la produccin de esta enzima, como principal efectora de la
generacin de prostaglandinas proinflamatorias, sumado al conocimiento de que la enzima
predominante en las clulas gstricas es la COX-1, llev al desarrollo de molculas con alta
afinidad por la COX-2 con el fin de generar menores efectos adversos sobre la mucosa del
estmago. Sin embargo, con la aparicin de mayores resultados clnicos sobre el uso de
estos inhibidores selectivos COX-2, se ha observado que aumentan el riesgo de aparicin
de eventos cardiovasculares, debido a la inhibicin de la accin de esta enzima a nivel
endotelial (ver ms adelante).
Como se ha indicado precedentemente, la aspirina acta sobre ambas isoenzimas, pero es
altamente selectiva sobre la COX-1. Se necesitan dosis muy altas de aspirina para acetilar
la serina-516 de la COX-2.
No obstante el carcter de ser una enzima inducible por los procesos inflamatorios, se ha
observado que esta enzima se expresa en forma constitutiva en algunos rganos como ser
en el endotelio (enzima predominante en la produccin de prostaglandina I2), neuronas de
la corteza cerebral, hipocampo, amigdala y predomina sobre la COX-1 en clulas de islotes
pancreticos y en mucosa nasal. Adems, se ha observado su presencia en clulas de la
mdula renal en ratas.
En los ltimos aos, se ha encontrado que la COX-2 es la enzima predominante en la
produccin de prostaglandina I2 (prostaciclina) a nivel endotelial, y que su expresin podra
ser inducida por fenmenos hemodinmicos locales; este hecho permite suponer que la
inhibicin de esta enzima, puede favorecerse la aparicin de eventos trombticos.
Ambas isoformas de la COX son inhibidas por los antiinflamatorios no esteroides (AINE)
de 3 maneras diferentes:
-Inhibicin irreversible. Por acetilacin (aspirina) y otros mecanismos (indometacina y
algunos compuestos halogenados).
-Inhibicin reversible prolongada. Drogas de vida media larga (por ejemplo, piroxicam)
que, si bien inhiben reversiblemente la COX, lo hacen en forma muy prolongada, por lo que
sus consecuencias son similares a las de la inhibicin irreversible.
-Inhibicin reversible de corta duracin. Frmacos de vida media corta (ver ms adelante).

Sntesis de prostaglandinas y tromboxanos

Si bien los endoperxidos cclicos son qumicamente inestables y pueden transformarse no
enzimticamente, en condiciones biolgicas sus transformaciones son catalizadas
(aceleradas) por diversas enzimas (fig.4):
-Por accin de la prostaciclina sintetasa (fig. 4, ENZ-5), la PGH2 se convierte en PGI2
(prostaciclina). La PGI2 se transforma no enzimticamente a 6-ceto- PGF 1a en forma muy
rpida (t de PGI2= 3 min). A partir del 6-cetoderivado, se puede formar la 2,3-dinor-6ceto-PGF1a que se excreta por orina y se utiliza como medicin indirecta de la sntesis de
PGI2. Los hipertensos respondedores a los bloqueantes b-adrenrgicos, presentan un
marcado aumento de la excrecin urinaria de la 2,3-dinor-6-ceto-PGF1a, indicando que, por
algn mecanismo, en estos pacientes el bloqueo b induce la sntesis de PGI2 y que, por lo
tanto, los agonistas b deben inhibirla. Es interesante destacar que, en estos casos, los AINE
disminuyen tanto el efecto hipotensor del bloqueante b como la excrecin urinaria de la 6ceto- PGF1a.
-La tromboxano sintetasa (fig.4, ENZ-7) cataliza la formacin de TXA2 a partir de PGH2.
El TXA2 tambin tiene una t de 3 min, por reduccin no enzimtica a TXB 2. El
dazoxibeno y otras drogas, inhiben a la tromboxano sintetasa, pero se produce un
incremento en los niveles de PGH2, que es agonista de los receptores para tromboxano (ver
ms adelante), por lo que no han resultado eficaces como preventivos de la agregacin
plaquetaria .
-La PGE2 se forma por tres vas alternativas:
Por accin de una PGE isomerasa (fig. 4, ENZ-2) la PGG2 se transforma en un 15hidroperxido intermedio que, por accin de la PGG sintetasa (fig. 4, ENZ-1) se reduce a
PGE2.
Por el camino inverso: primero la PGG2 se reduce a PGH2 y, luego, la PGE isomerasa
cataliza la formacin de PGE2.
A partir de la PGF2a (ver ms adelante).
-Por accin de la PGD isomerasa (fig.4, ENZ-4), la PGH2 se convierte en PGD2.
-La PGF2a se forma por 2 vas diferentes:
A partir de la PGE2, por accin de la PGE-9-ceto-reductasa (fig. 4, ENZ-3). Esta parece
ser la va ms importante y es bidireccional, por lo que puede formarse PGE 2 a partir de la
PGF2a.
A partir de la PGH2, por reaccin no enzimtica o por accin de una prostaglandina
endoperxido F reductasa (fig.4, ENZ-6).
9

FARMACOLOGA DE LA SNTESIS DE LEUCOTRIENOS

En mltiples tipos celulares el 5-HPETE promueve la biosntesis de los leucotrienos,
destacndose el pulmn, hgado, corazn, neuronas, neutrfilos, monocitos, macrfagos,
clulas cebadas y queratinocitos. Experimentalmente, se emplea el benoxaprofeno como
inhibidor de la 5-lipooxigenasa, pero no es una droga suficientemente selectiva y, adems,
fue retirada del uso clnico por su toxicidad.
El 5-HPETE puede transformarse en 5-HETE por reduccin espontnea o por catlisis por
peroxidasas (fig.5).
Una va alternativa es la que comienza por accin de la LTA sintetasa (fig.5, ENZ-1)y da
origen a los leucotrienos. El LTA4, a su vez, puede ser transformado por la LTA hidrolasa
(fig. 5, ENZ-2) en LTB4, un compuesto muy potente que, entre otros efectos, aumenta la
permeabilidad capilar y es un inductor de la quimiotaxis de leucocitos y que es inactivado
por oxidacin omega. Por otro lado, la glutation-S-transferasa (fig.5, ENZ, 3) une el C6 del
LTA4 al grupo sulfihidrilo de la cistena del glutatin, dando origen al LTC4. La gammaglutamil-transpeptidasa (fig. 5, ENZ-4) separa el cido glutmico, dando origen al LTD4 y,
finalmente, una dipeptidasa separa a la glicina dando origen a un cido mercaptrico: el
LTE4 (inactivo). In vitro, la gamma-glutamil-transpeptidasa puede catalizar la formacin
del gamma-glutamil- LTE4 (LTF4), pero no hay evidencias de que ello ocurra o sea
importante in vivo.
O
PGG-2

ENZ-2

COOH

COOH
HO

O
OOH

ENZ-1

ENZ-1

O
COOH

PGH-2

ENZ-2

OOH

HO

O
OH

ENZ-4
PGD-2

OH

NO ENZ
ENZ-6

HO

ENZ-3
HO

COOH

PGF-2

ENZ-5

OH
O

OH

COOH

DZX

HO

TXA-2

OH

O
b-CETO-PGF-1aCOOH

HO
OH

COOH

OH
HO

a COOH

HO

ENZ-7

PGI-2

NO ENZ

COOH

PGE-2

OH

NO ENZ
TXB-2

HO

COOH

O
OH

Figura 4. Sntesis de los prostanoides.

DZX: dazoxibeno; ENZ-1: PGG peroxidasa (actividad de PGH sintetasa); ENZ-2: PGE isomerasa;
ENZ-3: PGE-9-ceto-reductasa; ENZ-4: PGD isomerasa; ENZ-5: prostaciclina sintetasa; ENZ-6:
prostaglandina endoperxido F reductasa; ENZ-7: tromboxano sintetasa; NO ENZ: no enzimtico.
OTRAS SIGLAS: ver tabla 1. Los grupos 9-ceto (PGE2) y 11-ceto (PGD2) se muestran de manera
exagerada a los efectos de mostrar su origen y las diferencias entre ambas prostaglandinas.

10

Los 3 leucotrienos ubicados en el rea sombreada de la figura 5, conforman lo que se

denomin sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia (SRL-A, en ingls: SRS-A), que
juega un papel importante en varias formas de reacciones de hipersensibilidad (asma,
rinitis, dermopatas alrgicas). Cuando los AINE inhiben la COX, puede aumentar la
formacin de leucotrienos y, en individuos susceptibles, desencadenar crisis asmticas o un
cuadro de rinitis o un rash, sin que medie exposicin a un antgeno. Algunos AINE pueden
inhibir a la LTA sintetasa, pero ello no tiene consecuencias prcticas, pues se elevan los
niveles de HPETE y HETE que, aunque menos potentes, tienen los mismos efectos que los
leucotrienos. Las diferencias de susceptibilidad individual a los leucotrienos, las
variaciones en la velocidad de inactivacin de stos y las mltiples vas metablicas del
AA, explican que solamente algunos pacientes presenten sntomas por aumento de los
niveles de leucotrienos cuando se inhibe la COX con AINE .
Los leucotrienos actan a travs de receptores especficos (fig.6), por lo que en los ltimos
tiempos se han desarrollado antagonistas competitivos especficos del receptor para LTD4
como el montelukast y zafirlukast utilizados en el tratamiento del asma (ver Farmacologa
del Aparato Respiratorio).
O-OH
COOH

5-LIPOOXIGENASA

OH
COOH

COOH

OH

COOH

LTA4

ENZ-2
ENZ-4

5-HETE

OH
CIS-GLI
S OH

GAMMA-GLU-CIS-GLI
S OH

COOH
COOH

LTC4

5-HPETE

ENZ-1

BXP

OH

LTB4

COOH

5-LIPOOXIGENASA

AA

SRL-A

LTD4
ENZ-4
ENZ-5
CIS
S OH

GAMMA-GLU-CIS
S OH
COOH

LTF4

ENZ-4

COOH

LTE4

Figura 5. Sntesis de leucotrienos.

BXP: benoxaprofeno; ENZ-1: LTA sintetasa; ENZ-2: LTA hidrolasa; ENZ-3: glutatin-S-transferasa; ENZ-4:
gamma-glutamil-transpeptidasa; ENZ-5: dipeptidasa; SRL-A: sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia;
OTRAS SIGLAS: ver tabla 1.

11

12(R)-HETE
R
E
S
P

R
E
S
P

log [agonista]

R
E
S
P

log [agonista]

log [agonista]

R E C E P T O R E S
BLT

CysLT1

CysLT2

Gi / Gq/11

Gq/11

Fosfolipasa C

Fosfolipasa C

Figura 6. Receptores para leucotrienos y orden de potencias de los agonistas endgenos.

B, C, D: LTB4, LTC4, LTD4.

En la parte superior de la figura 6, se representan esquemticamente las curvas dosisrespuesta a los agonistas que caracterizan a los distintos receptores.
Curvas concentracin-respuesta: cuando hay slo una curva para ms de un agonista, ello
indica escasa diferencia de potencia entre ellos.
FARMACOLOGA DE LOS PROSTANOIDES
La PGE1 y sus derivados (por ejemplo, misoprostol), derivados de la PGE2 (por ejemplo,
enprostil), la PGI2 y sus derivados (por ejemplo, carbaciclina, iloprost)se utilizan con
diversos objetivos teraputicos. La PGE1 y la PGI2 han recibido los nombres genricos de
alprostadil y epoprostenol, respectivamente.
FARMACODINAMIA
Mecanismos de accin
Los prostanoides se unen a receptores de membrana asociados a protenas G y se los
denomina con la letra de la prostaglandina respectiva seguida de la letra P (fig.7; por
ejemplo, el receptor para PGI2 se denomina IP, al receptor para tromboxano se lo denomina
TP, etc.) se distinguen 2 grupos (fig. 7):
-Receptores asociados a protena Gs y aumento de AMPc (fig.7).
.DP: Orden de potencias, PGD2 > PGE2 = PGF2a = PGI2 = TXA2.

12

.IP: Orden de potencias, PGI2

> PGD2 = PGE2 = PGF2a > TXA2.

.EP2: Orden de potencias, PGE2

> PGF2a = PGI2

> PGD2 = TXA2.

-Receptores asociados a protena Gi y liberacin de IP3 y diacilglicerol (fig.7).

.EP1: Orden de potencias, igual que EP 2.
.EP3: Orden de potencias, igual que EP 2. Adems, inhibe a la adenililciclasa.
.FP: Orden de potencias, PGF2a > PGD2 > PGE2 > PGI2 = TXA2.
.TP: Orden de potencias, TXA2 > PGH2 > PGD2 = PGE2 = PGI2 = PGF2a .
Es importante remarcar el efecto agonista de la PGH2 sobre el receptor TP, que explica por
qu la inhibicin de la tromboxano sintetasa no resulta en una eficaz antiagregacin
plaquetaria.
D

E,F,I,T

log [agonista]

F,I D,T

log [agonista]

log [agonista]
I

D,E,F T

R
E
S
P

H D,E,I,F

R
E
S
P

R
E
S
P

R
E
S
P

F D E I,T
R
E
S
P

log [agonista]

log [agonista]

DP IP EP2 EP3 EP1 FP TP

GS GS GS Gi Gi Gi Gi
ADENILILCICLASA
ATP

AMPc

FOSFOLIPASA C
FOSFOINOSITIDOS

IP-3 + DAG

Figura 7. Receptores para prostanoides y orden de potencias de los agonistas endgenos.

D, E, F, H, I: PGD2, PGE2, PGF2a, PGH2, PGI2; T: TXA2; DP, EP, FP, IP y TP: receptores para
PGD, PGE, PGF, PGI y TXA, respectivamente; RESP: respuesta; IP-3: inositoltrifosfato; DAG:
diacilglicerol.
El subndice de los receptores para PGE identifica subtipos de receptores, no series de
prostaglandinas.
Curvas concentracin-respuesta: cuando hay una sola curva para varios agonistas, ello indica escasa
diferencia de potencia entre ellos.

13

Acciones farmacolgicas
Msculo liso vascular
La PGI2 y las PGE son potentes vasodilatadores*. Este es el fundamento de su empleo para
mantener abierto el conducto arterioso, cuando ello es necesario (en algunas
malformaciones cardacas). Por otra parte, este efecto de las PGs endgenas constituye el
fundamento del uso de la indometacina para provocar el cierre del conducto arterioso
permeable en el prematuro. Estos efectos permiten, adems, explicar por qu los
antiinflamatorios no esteroides:
-administrados al final del embarazo, pueden provocar el cierre precoz del conducto
arterioso.
-pueden inducir una insuficiencia renal aguda en neonatos, en deshidratados y en otras
situaciones en las que el flujo glomerular depende de las PGs vasodilatadoras.
El TXA2 y la PGF2a son vasoconstrictores (efecto que comparten con el LTC 4 y el LTD4).
Este efecto del TXA2 puede antagonizarse con bloqueantes de los receptores TP.
Msculo liso bronquial
Tanto la PGE como la PGI2 provocan broncodilatacin, mientras que la PGF2a , el TXA2, el
LTC4 y el LTD4 son potentes broncoconstrictores.
Cuando los antiinflamatorios no esteroides inhiben la actividad de ciclooxigenasa, inhiben
tanto la sntesis de los prostanoides dilatadores como la de los constrictores, pero si
aumentan los niveles de leucotrienos pueden producir broncoconstriccin en pacientes
asmticos (asma sensible a la aspirina).
Msculo liso gastrointestinal
Las PGF producen la contraccin tanto de las fibras longitudinales como de las circulares.
Las PGE provocan contraccin de las fibras longitudinales y relajacin de las circulares.
Cuando frmacos como el misoprostol o el enprostil se administran por va oral, provocan
una disminucin del tiempo de trnsito intestinal, diarreas y clicos. Los cuadros de diarrea
atribuidos a exceso de prostaglandinas son tratados con antiinflamatorios no esteroides.
Msculo liso uterino
Las PGF contraen las fibras musculares lisas del tero humano embarazado o no. Las PGE
tienen efectos diversos:
* La PGI2 y la PGE2 se sintetizan en el endotelio y participan en la modulacin local de la
microcirculacin.

14

-Relajan al tero sin embarazo y, si las dosis son altas, cuando hay embarazo.
-Dosis bajas contraen al tero cuando existe embarazo .
Es importante remarcar que la sensibilidad uterina a las respuestas contrctiles aumentan a
medida que progresa el embarazo.
El misoprostol y el enprostil son abortivos, por lo que su uso en gastroenterologa est
contraindicado en embarazadas. En los pases en que el aborto es legal, se pueden utilizar
con este fin al principio del embarazo. Por sus efectos adversos y por no tener 100 % de
eficacia, no est indicado su uso cuando se trata de aborto teraputico, siendo preferible, en
este caso, los mtodos quirrgicos.
Efectos sobre las plaquetas
La prostaciclina es un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria, mientras que el
TXA2, el producto ms importante del metabolismo del cido araquidnico a nivel
plaquetario, se caracteriza por su potente accin agregante de las plaquetas.
Por su efecto sobre las plaquetas y su efecto vasodilatador, la PGI 2 puede utilizarse en
circulacin extracorprea (incluyendo hemodilisis) cuando la heparina est contraindicada
o no es suficiente. Adems, tiene indicacin en pacientes con hipertensin pulmonar
primaria y para la profilaxis de trombosis y/o vasoconstriccin en ciruga cardiovascular.
Efectos sobre la mucosa gstrica
Las PGE y sus derivados (misoprostol, enprostil ) inhiben la secrecin cida del estmago y
tienen, adems, un denominado efecto protector no bien caracterizado. Debido a este
efecto se los puede utilizar en el tratamiento y/o profilaxis de gastritis o de lceras
gastroduodenales; son clnicamente efectivos pero no han dado resultados superiores a los
de otros tratamientos empleados con el mismo fin.
Sistema nervioso central y perifrico
Las PGE y la PGI2 sensibilizan a los nociceptores de las terminales nerviosas aferentes a
los estmulos qumicos (bradiquinina, histamina) o mecnicos, incrementando la percepcin
del dolor. El papel que juega la inhibicin de su sntesis en el efecto analgsico de los
antiinflamatorios no esteroides (AINE), se discutir ms adelante.
Las PGE provocan fiebre por una accin sobre el hipotlamo. Los piretgenos (por
ejemplo, interleuquina-1) produciran su efecto estimulando la sntesis de PGE2 en
hipotlamo. Este es el fundamento de la utilizacin de los AINE como antipirticos.
Las PGE inhiben la liberacin por estmulo nervioso de noradrenalina y podran
comportarse como moduladores transinpticos. La importancia clnica de este efecto
(demostrado experimentalmente) an no se ha establecido y no hay evidencias
experimentales de que el uso de AINE en dosis teraputicas incremente la liberacin de
noradrenalina.
15

FARMACOCINTICA
El misoprostol y el enprostil, administrados por va oral, se absorben y ejercen efectos
sistmicos. La PGE1 y la PGI2 se administran por va intravenosa. La PGE 1 es rpidamente
degradada en pulmn y la PGI2 se inactiva no enzimticamente 1 transformndose en 6ceto- PGF1a. Esta, en parte, es sometida a los mismos procesos metablicos que las otras
PG y, en parte, se excreta por orina.
El primer paso en la degradacin e inactivacin biolgica de las prostaglandinas es la
oxidacin del grupo 15-OH por la prostaglandina-15-deshidrogenasa. Posteriormente, el
grupo cetona es reducido al derivado 13,14-dihidro por la prostaglandina-13-reductasa.
Finalmente, sobre este producto se llevan a cabo reacciones de oxidacin beta y omega
originndose metabolitos polares que se excretan por orina. El misoprostol da origen a un
metabolito activo y equipotente: el cido misoprostlico.
La vida media de la PGI2 es de 3 minutos; la de la PGE1 es, tambin de pocos minutos y la
del misoprostol, de 30 a 60 min.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
MARIANO NEZ, RODOLFO ROTHLIN Y JOS TESSLER ()
Con la aparicin de las nuevas molculas que inhiben en forma selectiva a la COX-2, se ha
comenzado una nueva etapa en la farmacoterapia de los procesos inflamatorios, con el
desarrollo de lneas de investigacin clnica que evalan la eficacia y los efectos adversos
de los AINES clsicos (que actan en dosis teraputicas tanto sobre la COX-1 como la
COX-2) y estas nuevas molculas selectivas sobre COX-2. Este hecho hizo que se revisara
la clasificacin clsica de los antiinflamatorios no esteroides en base a su selectividad por
las COX. Posteriormente, con el mayor conocimiento de las funciones de la COX-2, y la
mayor experiencia clnica con el uso de los inhibidores selectivos COX-2, han aparecido
efectos adversos a nivel cardiovascular que han puesto en discusin la seguridad y la
conveniencia del uso de estos nuevos frmacos (los Coxib) en el tratamiento de la
inflamacin y el dolor.
La clasificacin actual est basada en la afinidad por la enzima ciclooxigenasa y la
estructura qumica de los mismos como se muestra a continuacin:

La prostaciclina es el nico eicosanoide que no sufre una total degradacin presistmica a nivel
pulmonar, por lo que algunos la consideran una hormona.

16

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
CLASIFICACIN
INHIBIDORES COX NO SELECTIVOS
DERIVADOS DE LA ANILINA
Paracetamol
ALCANONAS
Nabumetona
SALICILATOS
(cido acetilsaliclico, diflunisal)
DERIVADOS DEL CIDO ANTRALNICO
cidos mefenmico, meclofenmico
DERIVADOS DEL CIDO NICOTNICO
Clonixinato de lisina, cido niflmico
DERIVADOS DEL CIDO ACTICO
Derivados del cido difenilactico (diclofenac)
Derivados indlicos (indometacina)
Otros (sulindac, tolmetina,Ketorolac, etc.)
DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO
Naproxeno, ibuprofeno, Ketoprofeno, etc.
PIRAZOLONAS (dipirona)
OXICAMOS (piroxicam, meloxicam)

INHIBIDORES SELECTIVOS COX2

SULFOANILIDAS
Nimesulida
DIARYL SUSTITUIDOS PIRAZOLES
Celecoxib
DIARYL SUSTITUIDOS BIPYRIDINAS
Etoricoxib

17

DERIVADOS DEL
ACIDO BENZOICO
COOH
COOH
O-R

DERIVADOS
DEL ACIDO
SALICILICO

N-R
H

DERIVADOS
DEL ACIDO
ANTRANILICO

R-N
PIRAZOLONAS

DERIVADOS DE
ACIDOS ALIFATICOS
R
R
HC-H

A
C
I
D
O
S

HC-CH3

COOH

COOH
DERIVADOS
DEL ACIDO
PROPIONICO

DERIVADOS
DEL ACIDO
ACETICO

O
S
N-CH3

B
A
S
I
C
O
S

D
H
E
N-R

CO-NH
OH

PIROXICAM

D
E
R
I
V
A
D
O
S

A
N
I
L
I
N
A

Figura 1. Estructuras de las que derivan la mayor parte

de los antiinflamatorios no esteroides.

En este captulo se analizarn, en primer trmino, las propiedades comunes a la mayora de

los antiinflamatorios no esteroides y luego se considerarn los distintos grupos en
particular.
PROPIEDADES COMUNES
FARMACODINAMIA Y REACCIONES ADVERSAS
Inhibicin de la actividad de ciclooxigenasa
A partir del descubrimiento de las 2 isoformas de ciclooxigenasa, denominadas COX-1 y
COX-2, se han efectuado mltiples estudios bioqumicos con diferentes frmacos
antiinflamatorios evaluando el grado de afinidad relativa por dichas isoformas midiendo las
respectivas Concentraciones Inhibitorias50 (CI50). Las CI50 para la inhibicin de COX-2
relativa a COX-1 de los antiinflamatorios no esteroides ms relevantes en teraputica se
presentan en la Tabla-1.
Duracin de efecto
La duracin de efecto de los diversos AINE depende de la dosis administrada, de su vida
media de eliminacin y de que la inhibicin de COX sea o no competitiva:

18

- Las dosis usuales analgsicas, antipirticas o antiinflamatorias de los AINE, producen un

efecto cercano al mximo posible para este grupo teraputico. Dosis mayores, en general,
solamente prolongan el efecto, no aumentan su intensidad.
- Si las vidas medias son similares, las drogas que inhiben irreversiblemente a la COX
tienen efectos ms prolongados que las que la inhiben competitivamente.
-Entre los inhibidores reversibles, con dosis que no superen las mnimas para obtener el
efecto mximo, la duracin de accin es, aproximadamente, proporcional a la vida media
de eliminacin. La figura 2 muestra las velocidades de eliminacin de varios AINE.

Tabla 1. Cociente entre las CI50 para COX-2 y para COX-1 de diferentes antiinflamatorios no
esteroides*.
AINE
cido acetilsaliclico
Piroxicam
Indometacina
Ibuprofeno
Clonixinato de lisina
Diclofenac
Naproxeno
Salicilato de sodio
6-MNA (metabolito activo de
Nabumetona)
Meloxicam
Nimesulida
Celecoxib

CI50 COX-2 / CI50 COX-1

166
33-250
15-107
15
10
7
6
2,8
0,14-1,4
0,013-0,8
0,1
0,0026

PROPIEDADES
Inhibidores relativamente
selectivos de COX-1
Inhibidores de COX-1
y de COX-2
Inhibidores relativamente
selectivos de COX-2
Inhibidores altamente selectivos
de COX-2

* Modificado de Feria M. Farmacologa Humana. Jess Flores.

Captulo 22: Frmacos analgsicos-antitrmicos y antiinflamatorios no esteroideos.
Ed. Masson. Barcelona (Espaa). 1997

La duracin de accin puede variar entre las distintas indicaciones de un mismo frmaco y
puede, adems, ser menor si la intensidad del proceso que se trata es mayor. Estos hechos
pueden explicarse por las caractersticas de la inhibicin de COX, por aspectos propios de
cada proceso y por fenmenos subjetivos del paciente, de fundamental importancia en los
cuadros dolorosos.

19

100
C
O
N
R
C
E
E
L
N
A
T
T
R
I
A
V
C
A
I
O
N
%

PIROXICAM (48)

NAPROXENO (14)

TOLMETINA (5)

10

DICLOFENAC (1,1)
CLONIXINATO INDOMETACINA
DE LISINA
(2,4)
(1,5)

SALICILATOS
(AAS 325 mg)
IBUPROFENO
PARACETAMOL
(2)

SALICILATOS
(AAS 1g) (4)
ACIDO MEFENAMICO (3)

8 10 12 14 16 18 20 22 24
TIEMPO (horas)

Figura 2. Representacin esquemtica de la velocidad de eliminacin de varios AINE.

Los nmeros entre parntesis indican las vidas medias, en horas.

Efecto antiinflamatorio
Los principales efectos de las PGs en la inflamacin son la vasodilatacin arteriolar y la
potenciacin de los efectos (aumento de permeabilidad capilar, dolor, etc.) de otros
intermediarios, como la bradiquinina y la histamina. En los modelos experimentales en los
que la inflamacin no es producida por inyeccin de cido araquidnico o PGs, stas
parecen no intervenir en las primeras fases de la inflamacin sino que su concentracin
aumenta una vez desencadenado el proceso, al que mantienen y parecen ser los principales
sostenedores de la fase aguda de la inflamacin.
Esta secuencia temporal se correlaciona con la llegada de los macrfagos al sitio de la
inflamacin y es interesante que la membrana plasmtica de estas clulas es la ms rica en
cido araquidnico. El tiempo transcurrido entre la aplicacin del estmulo floggeno y la
llegada de los macrfagos a la zona afectada es relativamente corto y ello explica por qu el
antagonismo o la inhibicin de la sntesis de otros intermediarios no ha resultado eficaz en
la teraputica antiinflamatoria humana. Al inhibir la sntesis de PGs, los AINE disminuyen
la vasodilatacin y la permeabilidad capilar (fig. 4), lo que lleva a la disminucin de todo el
proceso inflamatorio y a un relativamente rpido alivio del dolor (ver ms adelante).
Los AINE cidos son eficaces antiinflamatorios. Varios de ellos, adems de inhibir la COx
tienen otros efectos bioqumicos. Entre ellos, merece destacarse la capacidad de disminuir
la concentracin de radicales libres derivados del O2 (por ejemplo, salicilatos) y que varias
drogas inhiben la sntesis de leucotrienos. Sin embargo, diversas evidencias sealan a la
inhibicin de COx como el principal mecanismo antiinflamatorio de estos frmacos.

20

Es importante recalcar que los AINE no antagonizan el efecto de las prostaglandinas*, sino
que inhiben su sntesis. Por lo tanto, no antagonizan a las PGs inyectadas o ya liberadas,
pero s al cido araquidnico (fig. 3). No son tiles, por lo tanto, para revertir los efectos
adversos de las prostaglandinas utilizadas en gastroenterologa (misoprostol, enprostil).
Los derivados de la anilina carecen de eficacia clnica como antiinflamatorios y su potencia
antiinflamatoria , en los mtodos experimentales, es muy baja, mientras que son eficaces
analgsicos y antipirticos. Esta selectividad puede explicarse por diferencias de afinidad
para las PGG peroxidasas (actividad de ciclooxigenasa) que intervienen en estos procesos o
por su baja unin a protenas: se ha propuesto que, como en la inflamacin hay aumento de
permeabilidad capilar y exudacin de plasma, la albmina actuara como carrier que
transportara los AINE hacia el sitio de la inflamacin, determinando una elevada
concentracin de los mismos; algunos hechos experimentales apoyan esta hiptesis pero,
otros la contradicen. Asimismo, hay autores que postulan que el paracetamol actuara a
travz de otra isoenzima de la Ciclooxigenasa, la Cox3 aunque no existe a la fecha
suficiente evidencia como para afirmarlo.
Efecto analgsico
Tanto los AINE cidos como los bsicos son eficaces analgsicos. Si el dolor es un sntoma
de un proceso inflamatorio importante (fig. 4), las drogas cidas son las ms eficaces. Pero
si el dolor es debido a traumatismos, a procesos degenerativos con escasa inflamacin (por
ejemplo, artrosis) o a otras causas, los derivados de la anilina son tan eficaces como las
drogas cidas.

E
D
E
M
A

E
D
E
M
A

BK

AA

BK
AA

BK
BK
AA
AA
GC AINE

BK

PGE

BK BK
BK
PGE PGE PGE
GC AINE

Figura 3. Efectos de antiinflamatorios no esteroides (AINE) y glucocorticoides (GC) sobre el

edema inflamatorio inducido por bradikinina (BK) ms cido araquidnico (A) o
prostaglandina E1 (B).
AA: cido araquidnico; PGE: prostaglandina E1
*Algunas drogas pueden bloquear receptores para prostanoides, pero con concentraciones
superiores a las teraputicas y esta accin no parece ser relevante para sus efectos en el ser humano.

21

Existen diversas evidencias que parte del efecto analgsico de los AINE es debido a un
efecto a nivel del sistema nervioso central, pero se desconocen tanto el mecanismo
involucrado como el sitio del SNC en el que se ejercera ese efecto. Los antiinflamatorios
tambin pueden aliviar las contracturas musculares secundarias a dolor por inflamacin o
traumatismo. No hay evidencias de que en estos casos el agregado de un relajante muscular
aumente el efecto.

BRADIQUININA

GC
AINE

DILATACION
VENULAS

AA
PGs

DOLOR

EDEMA

FL

FACILITA

AUMENTO
PERMEABILIDAD
CAPILAR

DILATACION
ARTERIOLAS

Figura 4. Efectos de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sobre la inflamacin y el dolor

inflamatorio.
GC: glucocorticoides (tienen otras acciones adems de la mostrada en este esquema); FL:
fosfolpidos ; AA: cido araquidnico; PGs: prostaglandinas vasodilatadoras.

Como los efectos analgsicos de los AINE y los opiceos se producen por mecanismos
diferentes, se potencian entre s. Las asociaciones no fijas de AINE con opiceos se utilizan
para el tratamiento de dolores intensos, como los observados en pacientes con cncer. Se
comercializan varias asociaciones fijas, cuyo uso no es recomendable.
Efecto antipirtico
Este efecto es debido a inhibicin de la sntesis de PGs a nivel hipotalmico. Los AINE
solamente disminuyen la temperatura corporal si sta ha aumentado por efecto de
sustancias denominadas piretgenos, que inducen la sntesis de PGs hipotalmicas (fig. 5).
Las hipertermias mediadas por otros mecanismos (por ejemplo, intoxicacin con atropina,
intoxicacin con salicilatos) no son modificadas por los AINE. Cuando se administra un
AINE a un paciente con fiebre, se produce una vasodilatacin y sudoracin, mecanismos
que determinan la prdida de calor; es importante mantener abrigado al paciente
mientras estos efectos se manifiestan. La sensacin de calor debida a la vasodilatacin
puede inducir al paciente a desabrigarse, con el consiguiente enfriamiento. Por accin de
los AINE la temperatura corporal desciende hasta su nivel basal, sin llegar a la hipotermia,
hecho que los diferencia de otras drogas (por ejemplo, antipsicticos).
22

En los casos de sndromes catastrficos, la hipertermia es debida principalmente a la

excesiva produccin de calor por la hiperactividad muscular pero, adems, la destruccin
de tejido muscular puede dar lugar a la produccin de piretgenos endgenos. Los AINE
tienen un papel secundario en la reduccin de la temperatura en estos enfermos, siendo el
enfriamiento del paciente la medida ms adecuada.
Efectos a nivel del tubo digestivo
Desde una simple molestia epigstrica hasta hemorragias severas o perforaciones gstricas
o intestinales, hay toda una gama de trastornos digestivos asociados al uso de los AINE
cidos. En algunos casos, estas reacciones adversas pueden llevar a la muerte del paciente.
No se han reportado reacciones adversas digestivas de importancia con los derivados de la
anilina (por ejemplo, paracetamol) y la incidencia de lesiones de la mucosa gstrica es
significativamente menor con el uso de los inhibidores selectivos de la COX-2. Las PGs
parecen ejercer varias funciones en la mucosa gstrica (a este nivel la ciclooxigenasa
relevante es la COX-1, fig. 6):

HIPOTALAMO
FL

AA

PGE2

AINE

IMPULSOS EFERENTES

INTERLEUKINA-1
INTERFERONES
FNT Y OTRAS
CITOQUINAS
ENDOTOXINAS

VASOCONSTRICCION

CONTRACCIONES
MUSCULARES

OTROS

MACROFAGO

OTROS PIRETOGENOS EXOGENOS

AUMENTO DE
TEMPERATURA CORPORAL
HASTA UN NUEVO NIVEL

Figura 5. Efecto antipirtico de los antiinflamatorios no esteroides (AINE).

FL, AA, como en fig. 4. FNT: factor de necrosis tumoral.

-Inhibicin de la secrecin de hidrogeniones (inducida por diversos estmulos).

-Estimulacin de la secrecin de mucus (mucina y bicarbonato).
-Disminucin de la retrodifusin de hidrogeniones (probablemente como consecuencia de
las 2 acciones anteriores).
23

Es comprensible, entonces, que la inhibicin de la sntesis de PGs favorezca el desarrollo

de lesiones de la mucosa gstrica. Pero estas no son las nicas alteraciones digestivas que
pueden producir los AINE y se han descripto, aunque son menos frecuentes lesiones a nivel
intestinal, incluyendo perforaciones intestinales.

MUCUS
MUCOSA

GC

H+

SECRECION

FL

AA

CAVIDAD

H+

PGE2
RETRODIFUSION

AINE

H+

Figura 6. Efectos de glucocorticoides (GC) y antiinflamatorios no esteroides (AINE) a nivel de la

mucosa gstrica. A este nivel predomina la COX-1.
FL: fosfolpidos; AA; cido araquidnico.

Factores de riesgo para complicaciones gastrointestinales graves

En un metaanlisis del ao 1991* que abarca 16 trabajos con un total de, aproximadamente,
1.700.000 pacientes, se evaluaron diferentes factores de riesgo de complicaciones
gastrointestinales graves asociadas a los AINE cidos:
-Riesgo general. Entre 2 y 3 veces por encima de quienes no toman AINE.
-Sexo. No hubo diferencias significativas entre los sexos.
-

Antecedentes de eventos digestivos previos. Duplica el riesgo de padecer una

complicacin gastrointestinal seria.

. * Gabriel, SE et al., Ann. Int. Med., 115: 787-796 (1991). El metaanlisis es un conjunto de

tcnicas que permite combinar resultados de varios estudios y obtener conclusiones basadas en un
nmero ms grande de individuos

24

-Uso concomitante de glucocorticoides. El riesgo fue prcticamente el doble entre quienes

recibieron AINE + glucocorticoides que entre quienes recibieron AINE solamente.
-Tiempo de tratamiento. El riesgo de padecer una complicacin gastrointestinal seria fue 8
veces mayor entre quienes recibieron AINE por menos de 1 mes, que entre los no tratados.
Ese riesgo fue menor con tratamientos ms prolongados, descendiendo a 1,92 entre quienes
fueron tratados por ms de 3 meses. Este hecho, aparentemente paradojal, puede explicarse
por 2 motivos:
Es probable que los pacientes ms susceptibles, al presentar una complicacin grave al
comienzo del tratamiento, lo suspendan y, en consecuencia, no estn incluidos entre los
evaluados despus de los 3 meses.
Estudios efectuados con indometacina y aspirina arrojaron evidencias de una adaptacin
de la mucosa gstrica ante la agresin que significa un tratamiento con AINE (fig. 7). Esta
adaptacin (disminucin de las lesiones a pesar de continuar el tratamiento) parece ser
debida a un aumento del recambio celular en la mucosa.
-Edad. El riesgo es claramente superior en mayores de 60 aos. En este grupo, el riesgo de
muerte por el evento gastrointestinal fue 4,4 veces superior entre quienes haban recibido
un AINE que en los controles. Los ancianos son ms susceptibles a los efectos adversos de
la mayora de los medicamentos, debido a diversas razones farmacodinmicas y
farmacocinticas. Adems, su organismo tiene menor capacidad de reparacin que el
organismo joven, por lo que es concebible que el recambio de la mucosa observado en lo
jvenes no sea tan efectivo en los ancianos. Otro hecho que favorece la mayor gravedad de
las complicaciones en los mayores de 60 aos, es que muchas veces no les llama la
atencin sntomas como un dolor no muy intenso o mareos, lo que retarda la consulta.
-Droga utilizada. No todas las drogas tienen igual riesgo (fig. 8). Es importante tener
presente que con la droga de menor riesgo, ste fue 2,27 veces mayor que entre los no
medicados.
Influencia de la dosis, la va de administracin y la forma farmacutica
Varios trabajos han demostrado una clara relacin dosis-riesgo, lo que era de esperar para
un efecto dosis-dependiente. Si bien no hay estudios clnicos al respecto, las caractersticas
farmacodinmicas de los AINE sugieren que se debe alcanzar el efecto mximo con dosis
no demasiado altas y que dosis superiores prolongan el efecto, lo cual, tambin, contribuye
a aumentar el riesgo.
Diversas evidencias indican que la va parenteral disminuye (no anula) el riesgo y/o la
gravedad de las complicaciones digestivas. Este hecho puede explicarse por el atrapamiento
inico (fig. 9). Siendo drogas cidas, al distribuirse entre el jugo gstrico y el citosol de una
clula de la mucosa, la concentracin intracelular ser mucho mayor que la del jugo
gstrico. En cambio, si la distribucin se efecta entre el plasma (droga libre) y citosol, la
concentracin de droga ser un poco menor en la clula. Si se tiene en cuenta que, adems,
con una misma dosis, las concentraciones de droga en jugo gstrico son superiores a las de
droga libre en plasma, se comprende que, si se administra el frmaco por va oral, las
concentraciones en el citosol de las clulas gstricas sern mucho mayores que si la misma
25

dosis se administra por va parenteral y, en consecuencia, es mayor el riesgo de

complicaciones digestivas.

AAS - 650 mg - 4 VECES/DIA

4
P
U
N
T
A
J
E

(N = 7)

3
2
1
0
0

X ES

5 6 7 8
SEMANAS

10 11 12

Figura 7. Adaptacin de la mucosa gstrica a un tratamiento con cido acetilsaliclico. Datos de DY

Graham et al.: Gastroenterology , 95: 327-333 (1988). El estudio se efectu en voluntarios sanos en
los que el estado de la mucosa fue evaluado semanalmente mediante fibroendoscopia. 0 indica
mucosa perfecta y un puntaje ms alto indica mayor severidad lesional.

Analizando las cifras de la figura 9 y las de su leyenda, puede observarse que las
concentraciones en el citosol son, aproximadamente, un 40 % de las concentraciones
plasmticas, para todas las drogas. En cambio, el atrapamiento inico en el citosol respecto
al jugo gstrico es de unas 200 veces para la droga de pKa 4,7; de unas 3.000 veces para la
aspirina (pKa 3,5) y es mayor de 9.500 veces para la droga de pKa 2,97; es decir, el
atrapamiento inico en el citosol respecto al jugo gstrico es mayor cuando disminuye el
pKa de la droga o, con otras palabras, si dos drogas tienen igual concentracin en jugo
gstrico, la de menor pKa tendr mayor concentracin en las clulas de la mucosa gstrica
(en estado estacionario). En consecuencia, el pKa del frmaco es otro de los factores que
influencian su capacidad de producir lesiones en la mucosa gstrica.
Las formas farmacuticas de liberacin prolongada, las bombas osmticas y los preparados
con capa entrica, liberan toda o casi toda la droga en la luz intestinal, de esta forma,
disminuye el riesgo de lesiones gstricas, pero aumenta el riesgo de complicaciones
intestinales.
Efecto a nivel de las plaquetas

26

Todos los AINE cidos inhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis de
tromboxano A2 en las plaquetas (en estas clulas se expresa la COX-1). Si a un paciente se
le debe efectuar un estudio de agregacin plaquetaria, debe suspender cualquier AINE que
est tomando. Este efecto debe distinguirse del efecto profilctico de cuadros
tromboemblicos * que es particular de la aspirina y ser analizado ms adelante.

20
O
D
D
S
R
A
T
I
O

16
12

P
I
R
O
X
I
C
A
M

8
4

11,12

I
B
U
P
R
O
F
E
N
O

N
A
P
R
O
X
E
N
O

A
S
P
I
R
I
N
A

I
N
D
O
M
E
T
A
C
I
N
A
4,69

3,38

2,84

2,27

Figura 8. Riesgo de varios antiinflamatorios no esteroides de producir complicaciones

gastrointestinales severas.
Datos de SE Gabriel et al., Ann. Int. Med., 115: 787-796 (1991). Odds ratio (literalmente, cocientes
de desiguales) es una forma de medir el exceso de riesgo de un grupo (en este caso, el tratado con
AINE) respecto a un control. Las barras indican el intervalo de confianza del 95 % (obsrvese su
superposicin). Cuando el intervalo de confianza de una droga abarca la media (lnea horizontal)
del otro, las diferencias no son estadsticamente significativas.

Efectos a nivel vascular

El conocimiento sobre el mecanismo de produccin de PGI2 nivel del endotelio vascular ha
variado en los ltimos aos. En un comienzo, se crea que la COX-1 era la principal
encargada de la generacin de PGI2 a este nivel, sin embargo, actualmente se sabe que
ambas enzimas (COX-1 y 2) intervienen en este proceso, y la COX-2 sera la principal
productora de prostaciclina. Los AINE cidos y los Coxib inhiben la sntesis de
prostaciclina (PGI2) en el endotelio vascular. Estos AINE pueden disminuir el efecto
hipotensor de algunos antihipertensivos (por ejemplo, bloqueantes b, inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina I).
*Lamentablemente, tambin a este efecto se lo denomina antiagregante plaquetario, lo que crea confusin por
utilizarse el mismo trmino para dos conceptos distintos (ver ms adelante).

27

Por lo menos, para algunos casos (por ejemplo, bloqueantes b), existen evidencias de que
esta interaccin sera debida a la inhibicin de la sntesis de PGI2.

7943+1
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
I
O
N
E
S

3162+1
D
R E
E
L A
A S
T P
I I
V R
A I
S N
A

EN ESTADO
ESTACIONARIO
ASPIRINA

1000

IONIZADA

100

NO IONIZADA

10
0,032+1

1
0.1
0.01

PLASMA

CITOSOL

(pH = 7,4)

(pH = 7)

JUGO
GASTRICO
(pH = 2)

Figura 9. Atrapamiento inico del cido acetilsaliclico (pKa = 3,5) entre jugo gstrico, citosol y
plasma (droga libre).
La mayor parte de los AINE cidos tienen pKa entre 2,97 y 4,7, por lo que las concentraciones
relativas varan entre los siguientes lmites:
pKa DE LA DROGA
2,97
4,7

PLASMA
26.915 + 1
501 + 1

CITOSOL
10.715 + 1
200 + 1

JUGO GSTRICO
0,107 + 1
0,002 + 1

Efectos renales
A nivel renal, los AINE pueden producir insuficiencia renal aguda y la nefropata por
consumo de analgsicos. Otros efectos (por ejemplo, necrosis tubular) son particulares en
algunas drogas, por lo que se considerarn ms adelante.
Insuficiencia renal aguda
En diversas situaciones fisiopatolgicas (por ejemplo, deshidratacin) las PGs juegan un
papel importante en el mantenimiento del flujo glomerular. En estas situaciones (fig. 10) se
produce un aumento de las concentraciones intrarrenales de angiotensina II, que produce 2
efectos a nivel renal:
-Vasoconstriccin. Que determina una importante disminucin del filtrado glomerular y del
flujo sanguneo renal.

28

-Aumento de la sntesis de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, PGI2), antagonistas

funcionales del efecto anterior (a nivel renal la ciclooxigenasa ms relevante es la COX-1).
El balance, es el mantenimiento del filtrado glomerular con una disminucin pequea a
moderada del flujo sanguneo renal. Probablemente, ambos efectos de la angiotensina II se
produzcan a partir de un mismo mecanismo: los receptores AT 1 para el pptido estn
acoplados: estimulacin de fosfolipasa C
liberacin de inositol trifosfato (IP 3) y de
diacilglicerol (DAG). El IP3 aumenta las concentraciones de Ca++ citoslico, con la
consiguiente vasoconstriccin. Del DAG, por accin de la diglicrido lipasa, se libera cido
araquidnico.
La inhibicin de la sntesis de PGs vasodilatadoras por los AINE cidos, lleva a diversos
grados de disminucin del filtrado, pudiendo llegar a la insuficiencia renal aguda. Los
ancianos constituyen un grupo de riesgo para este efecto adverso, especialmente en verano,
pues tienden a no sentir suficiente sed, por lo que restringen la ingesta de agua y pueden
presentar diversos grados de deshidratacin, que ms de una vez se pone manifiesto, a raz
de la ingesta de AINE, por aparicin de la complicacin renal.
Efectos a nivel bronquial
Al liberarse cido araquidnico, este puede ser metabolizado hacia PGs y leucotrienos
(LTs), generndose compuestos broncodilatadores y broncoconstrictores (fig. 11, A). Al
inhibirse la actividad de ciclooxigenasa ( a este nivel predomina la COX-1), una mayor
fraccin de cido araquidnico se metaboliza por la va de la 5-lipooxigenasa (fig. 11, B).

INSUFICIENCIA
CARDIACA

DESHIDRATACION

DEPLECION
DE SODIO

AUMENTO DE NIVELES
INTRARRENALES DE
ANGIOTENSINA II

AA

PGs

SINDROME
NEFROTICO

INSUFICIENCIA
RENAL CRONICA

IP3

FOSFOINOSITIDOS

AINE

CIRROSIS

DAG

[Ca++ CITOSOLICO]

VASOCONTRICCION RENAL

IMPORTANTE
DISMINUCION
DE FLUJO
RENAL

IMPORTANTE
DISMINUCION
DE FILTRADO
GLOMERULAR

Figura 10. Mecanismo de produccin de la insuficiencia renal por antiinflamatorios no esteroides

(AINE). Ver explicacin en el texto.
IP3: Inositol trifosfato; DAG: diacilglicerol; AA: cido araquidnico; PGs: prostaglandinas
vasodilatadoras.

29

Los leucotrienos son broncoconstrictores y algunos pacientes asmticos hacen accesos de

asma cuando ingieren AINE cidos. Este cuadro se denomina asma sensible a aspirina y
solamente lo presentan algunos asmticos. Por supuesto, en estos casos deben obviarse los
AINE que, en cambio, si pueden administrarse a pacientes asmticos en los que se haya
comprobado que no son sensibles a aspirina. Los glucocorticoides, en cambio, al inhibir la
fosfolipasa A2, disminuyen la sntesis tanto de PGs como de LTs (fig. 11, C) y, adems,
tienen varias otras acciones que determinan que no tengan efectos adversos a nivel
bronquial.
Efecto sobre el tero
En el tero grvido, especialmente en el ltimo trimestre, tanto la PGF2a como la PGE2
estimulan las contracciones uterinas. Al inhibir la sntesis de PGs, los AINE pueden
producir una disminucin de la motilidad uterina y retardo del trabajo de parto. Este efecto
puede ser adverso (si el AINE se administr con otro fin) o teraputico, pero se los utiliza
excepcionalmente con este fin, debido al riesgo de cierre precoz del conducto arterioso.
Riesgo fetal y neonatal
Primer trimestre del embarazo
Si bien numerosas experiencias en animales han demostrado la produccin de
malformaciones asociadas al uso de AINE (especialmente con aspirina), las evidencias en
humanos no son conclusivas. Ante la falta de evidencias claras a favor o en contra de una
potencialidad teratognica en humanos, es preferible abstenerse de usarlos durante el
primer trimestre. Los derivados de la anilina son considerados drogas de riesgo fetal A (sin
evidencia de trastornos fetales humanos, a pesar de haberse usado extensamente).
Perodo perinatal
Las prostaglandinas vasodilatadoras mantienen permeable el conducto arterioso. Los AINE
cidos, en consecuencia, inducen su cierre. Por una parte, el cierre precoz del conducto
arterioso, es el mayor riesgo del uso de los AINE en el ltimo trimestre del embarazo. Por
la otra, la indometacina se emplea para el tratamiento del conducto arterioso persistente en
el neonato (el riesgo de insuficiencia renal aguda es elevado en estos casos).
FARMACOCINTICA
Los AINE cidos poseen varias propiedades farmacocinticas comunes. Las excepciones
sern comentadas ms adelante, al tratar cada frmaco.
Absorcin y biodisponibilidad
Los AINE cidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los
administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de
varios AINE cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H 2.
30

Unin a protenas plasmticas

Los AINE cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina. Varias de sus
interacciones clnicamente importantes se producen a este nivel:
- Anticoagulantes orales. Los AINE cidos desplazan a los anticoagulantes orales (ACO)
de su unin a albmina. De esta forma, facilitan la salida de los ACO desde el plasma hacia
el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De esta manera, el
resultado de esta interaccin es una disminucin de vida media del ACO, con aumento de
su efecto anticoagulante.
- -Metotrexato. Los AINE cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina.
Adems, interfieren con su eliminacin, por lo que esta interaccin ser analizada ms
adelante.
Con muchas drogas (por ejemplo, fenitona, diazepam, sulfonilureas de segunda
generacin) la disminucin de la fraccin unida a albmina producida por el uso
concomitante de AINE cidos, parece carecer de importancia clnica si la funcin heptica
no est alterada.

BASAL

EFECTOS
DE AINE

EFECTOS
DE GC
LTC4

DILATACION

LTD4
LTB4
LTE4

GC

OTRAS
ACCIONES

AINE
LTC4

DILATACION

LTD4
LTB4
LTE4

LTC4

DILATACION

LTD4

LTB4
LTE4

Figura 11. Efectos de antiinflamatorios no esteroides (AINE) y de glucocorticoides (GC) sobre la

sntesis de eicosanoides a nivel bronquial. FL: fosfolpidos; OTROS SIGLAS: ver tabla 1 del
captulo de eicosanoides.

Eliminacin
El principal mecanismo de eliminacin de los AINE cidos es la biotransformacin
heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas
31

molculas activas como los metabolitos de todos los AINE cidos, se secretan por el
mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se
producen efectos e interacciones importantes:
-Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los
salicilatos pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se
observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis
bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto
hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos.
-Metotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINE
cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas
interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida
del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINE cidos pueden
llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea:
NO CONFIARSE EN LAS BAJAS DOSIS DE METOTREXATO
Si un paciente con cncer requiere recibir analgsicos mientras est recibiendo el
metotrexato o en los das siguientes, no debe recibir AINE cidos: el paracetamol, los
opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del
AINE).
-Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan
secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINE
cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria,
pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico (fig. 12).
Vida media de eliminacin
Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINE cidos. En la figura
2 se representan las velocidades de eliminacin de 10 drogas y se indica la vida media de
cada una. La duracin de accin de los AINE que inhiben competitivamente la actividad de
ciclooxigenasas, est relacionada a su vida media de eliminacin.
ACIDO ACETILSALICILICO
Es la droga patrn de los salicilatos y la de los antiinflamatorios no esteroides en las
investigaciones clnicas. cido acetilsaliclico es la denominacin comn internacional, el
nombre oficial de USA es aspirina. Para el anlisis del efecto preventivo de las
enfermedades tromboemblicas, efecto que distingue a la aspirina de todos los otros AINE,
es importante tener en cuenta su farmacocintica, por lo que se considerar sta en primer
lugar.
FARMACOCINTICA

32

Absorcin
La absorcin del cido acetilsaliclico (AAS) se efecta en estmago y en intestino (la
mayor parte en ste, debido a su mayor superficie absortiva y al t1/2 de vaciado gstrico).
Como el AAS es poco soluble en agua, el agregado de bicarbonato acelera la absorcin (y
la eliminacin). Este hecho, aparentemente paradojal, se explica porque, al aumentar el pH,
el AAS se disuelve mejor; la fraccin no ionizada disminuye pero, al aumentar la
concentracin total de droga disuelta, la concentracin absoluta de droga no ionizada
aumenta.
Eliminacin
La fraccin biodisponible del cido acetilsaliclico es del 60-70 % ; pero si se miden
salicilatos totales en plasma, esa fraccin es de casi el 100 % . Esto es debido a que
rpidamente se desacetila a cido saliclico, un metabolito activo con diferencias
farmacodinmicas respecto al AAS. La desacetilacin tiene lugar en muchos sitios del
organismo, mereciendo destacarse la mucosa intestinal, la sangre portal y el hgado. As, se
produce una eliminacin presistmica del 30-40 % de la aspirina, lo que explica la
diferencia de fraccin biodisponible indicada al comenzar este prrafo. La vida media del
AAS es de 15 minutos y dosis independiente (fig. 13, A y B), mientras que la de su
metabolito es dosis y pH urinario dependiente.

CONTROL
AINE

D
I
U
R
E
S
I
S

TIEMPO (h)
Figura 12. Influencia de los AINE cidos sobre el efecto diurtico de la furosemida.

Biotransformacin del cido saliclico e influencia de la dosis

Si se mantiene constante el pH urinario, la vida media del cido saliclico (AS) aumenta al
aumentar la dosis de AAS administrada. Con dosis menores a 500 mg, la vida media del
33

AS es del orden de las 2 horas (fig. 13, A). Con dosis de AAS de 1-2 g, la vida media del
AS es de unas 4 horas (fig. 13, B). En intoxicados, se han encontrado vidas medias del
orden de las 20 horas.
La principal va metablica del AS es la conjugacin con glicina (formacin de cido
salicilrico). Con dosis bajas de AAS y orina cida, representa casi el 70 % del total de
metabolitos urinarios. Esta va se satura, por lo que, al aumentar la dosis, el porcentaje de
cido salicilrico entre los metabolitos urinarios va decreciendo (fig. 14). Esta va es la que
determina que la eliminacin del AS sea dosis dependiente.
La segunda va en importancia, es la conjugacin con cido glucurnico formando steres y
teres. Estos metabolitos representan algo menos del 30 % de los metabolitos urinarios
(orina cida) cualquiera sea la dosis de AAS (fig. 14). Es decir, esta va no se satura con las
concentraciones de AS obtenibles in vivo. La oxidacin a cido gentsico y la posterior
conjugacin de ste con glicina o con glucurnico no contribuyen a ms del 1-2 % del total
de metabolitos urinarios.
Influencia del pH urinario
En orinas cidas, apenas un 2 % del total de salicilatos urinarios es AS (no
biotransformado) (fig. 15, A). Ese porcentaje se eleva hasta un 30 % si se alcaliniza la orina
(fig. 15, B). En general, la alcalinizacin de la orina reduce en, aproximadamente, un 25 %
la vida media del cido saliclico. Si se combina este hecho con lo visto en absorcin, el
bicarbonato de sodio acelera la absorcin de AAS y acorta la vida media del AS.

DOSIS: 300 mg

S
A
L
I
C
I
L
E
M
I
A

A
TOTAL
AAS
0

4
6
TIEMPO (h)

DOSIS: 1 g

S
A
L
I
C
I
L
E
M
I
A
8

TOTAL

AAS

4
6
TIEMPO (h)

Figura 13. Representacin esquemtica de eliminacin de cido acetilsaliclico (AAS) y de los

salicilatos totales (principalmente, cido saliclico) con 2 dosis diferentes de AAS.
Obsrvese que las pendientes correspondientes a AAS son iguales y la de los salicilatos totales no.

34

FARMACODINAMIA
Mecanismo de accin
La aspirina es un inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa. Como se ha
indicado en el captulo precedente, la aspirina acta sobre ambas isoformas de la enzima,
pero es altamente selectiva sobre la COX-1 acetilando la serina-530. Sobre la COX-2
acetila la serina-516. El AS es un inhibidor reversible y 4 veces menos potente, aunque ms
selectivo sobre la COX-2 (tabla 1); algunas evidencias sugieren que, adems, podra
disminuir la concentracin de radicales libres. Concentraciones ms altas de AS,
desacoplan la fosforilacin oxidativa. Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la vida media de
eliminacin del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi
todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al
metabolito (AS) y no a AAS (fig. 16).
Efecto preventivo de accidentes tromboemblicos
A pesar de que todos los AINE cidos inhiben la agregacin plaquetaria, solamente la
aspirina tiene un efecto preventivo de los accidentes tromboemblicos, conocido con el
nombre inapropiado de efecto antiagregante plaquetario. Es importante sealar que los
ensayos clnicos han evaluado el efecto preventivo y no la accin antiagregante plaquetaria.

DOSIS DE AAS
300 mg

D
E
L

2g

T
O
T
A
L
A.S.

GLICI
GLUCU
METABOLITO URINARIO

OTROS

Figura 14. Representacin esquemtica de la distribucin de metabolitos urinarios del cido

saliclico (A.S.) luego de 2 dosis diferentes de cido acetilsaliclico (AAS). GLICI: A.S. conjugado
con glicina (cido salicilrico). GLUCU: steres y teres de A.S. con cido glucurnico.

Al absorberse, el AAS entra en contacto con las plaquetas ya en la circulacin portal. De

esta manera, las plaquetas toman contacto con las concentraciones ms altas del inhibidor

35

irreversible de la COX-1. Al llegar la droga al ventrculo derecho, ya parcialmente

convertida en cido saliclico, se diluye con la sangre de todo el organismo que llega al
mismo sitio.
En consecuencia, el endotelio (lugar de sntesis de PGI2) est expuesto a menores
concentraciones de AAS que las plaquetas (lugar de sntesis de TXA2). Mientras el AAS se
est absorbiendo (1 a 2 horas) es altamente probable que, prcticamente, todas las plaquetas
pasen por la circulacin portal, siendo entonces factible que las concentraciones de AAS
sean suficientes como para acetilar toda la enzima de las plaquetas pero no la del endotelio
vascular. Este es el mecanismo menos objetable de todos los propuestos para explicar el
efecto preventivo de los accidentes tromboemblicos de la aspirina.

A
METAB
98%

METAB
70%

AS
2%
AS
30%
ORINA BASICA

ORINA ACIDA

Figura 15. Influencia del pH en el porcentaje de cido saliclico (AS) excretado sin metabolizar.
METAB: metabolitos.
100
N
I
V
E
L
E
S
S
E
R
I
C
O
S

R
E
L
A
T
I
V
O
S

90

AAS

80

AS

70

AAS + AS

60
50
40
30
20
10
0

3
4
TIEMPO (horas)

Figura 16. Curvas esquemticas de concentracin de salicilatos sricos luego de un bolo i. v. de 1 g

de cido acetilsaliclico (AAS).

36

AS: cido saliclico. Se dio el valor de 100 a la mxima concentracin obtenida con el bolo i. v.

Por no tener ncleo, las plaquetas no pueden sintetizar protenas; las clulas endoteliales
(nucleadas) si pueden hacerlo. De esta manera, las clulas endoteliales pueden reemplazar
la enzima irreversiblemente inhibida (fig. 17, A), mientras que las plaquetas no pueden
hacerlo (fig. 17, B). Esta explicacin por s sola no es satisfactoria, pues la indometacina
(otro inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa) no resulta til en la profilaxis
de accidentes tromboemblicos. Sin embargo, combinada con la explicacin anterior, da
lugar a una hiptesis coherente.

ENDOTELIO VASCULAR
NUCLEO

FL

NUEVA ENZIMA

AA

PGG2

AAS

PGH2

FL

NO NUCLEO
NO NUEVA ENZIMA

AA

AGREGACION
PLAQUETARIA
IRREVERSIBLE

PGI2

VASOCONSTRICCION

VASODILATACION

ANTIAGREGACION
PLAQUETARIA
IRREVERSIBLE

PLAQUETAS CIRCULANTES

PGG2

AAS

PGH2

TXA2

Figura 17. Efectos de la aspirina (AAS) a nivel del endotelio

vascular (A) y las plaquetas (B).

A pesar de que el AAS inhibe en forma irreversible la sntesis del TXA2 plaquetario, se
recomienda administrar una dosis todos los das, pues cada da se producen un 10 % de
nuevas plaquetas, cuya agregacin no queda inhibida en los tratamientos intermitentes.
Desacople de la fosforilacin oxidativa
Este efecto adquiere importancia en la intoxicacin por salicilatos. Al desacoplar la
fosforilacin oxidativa, los salicilatos aumentan el consumo de O2 y la produccin de CO2.
El aumento de la pCO2 estimula al centro respiratorio y, el consiguiente aumento de la
ventilacin, puede llevar a una alcalosis respiratoria. Por otra parte, al estar desacoplada la
fosforilacin oxidativa, se incrementa la gluclisis anaerbica, con produccin de
metabolitos cidos, pudiendo llegar a una acidosis metablica. La acidosis se observa, en
general, con dosis mayores que las necesarias para producir alcalosis, pero los nios pueden
presentar directamente acidosis.
Otro efecto relacionado con el desacople de la fosforilacin oxidativa, es la hipertermia
(observada en las intoxicaciones agudas). La hipertermia puede ser un sntoma precoz de la
intoxicacin saliclica, por lo que debe efectuarse bien el diagnstico, pues un error no raro
es administrar ms aspirina para bajar la fiebre.
Otros efectos

37

Los salicilatos son estimulantes del sistema nervioso central, incluso del centro respiratorio.
Por lo tanto, estimulan la respiracin por dos mecanismos: uno indirecto (por aumento de
pCO2) y otro directo. A dosis txicas altas, puede inhibir el centro respiratorio, siendo
comn una acidosis mixta: respiratoria y metablica.
Los salicilatos tienen alta eficacia para tratar los episodios agudos de fiebre reumtica. Los
fundamentos de esta accin no estn claros, pero es la indicacin que requiere mayor dosis
(por ejemplo, 6 g/da de AAS) y niveles sricos superiores a los 350 mg/mL.
Los salicilatos tienen accin antivitamina K, que no se manifiesta salvo en las
intoxicaciones (salicilemia elevada) o cuando el paciente est tratado con anticoagulantes
orales. Es importante remarcar que los salicilatos tienen 3 niveles de interaccin con los
anticoagulantes orales (dicumarnicos):
-Disminucin de la unin a protenas del anticoagulante.
-Suma de efectos antivitamina K.
-Suma del efecto anticoagulante de los dicumarnicos con el efecto antiagragante
plaquetario de la aspirina.
El resto de los efectos de la aspirina son comunes con los otros AINE cidos. El papel
relativo que juegan el AAS y el cido saliclico en cada uno de esos efectos no est
aclarado.
REACCIONES ADVERSAS
Adems de las reacciones adversas comunes a los AINE cidos, los salicilatos agregan los
debidos al desacople de la fosforilacin oxidativa y a sus efectos sobre SNC.
La intoxicacin crnica se denomina salicilismo y se caracteriza por cefaleas, zumbidos,
hipoacusia, trastornos de la visin, confusin mental, sudoracin, sed, hiperventilacin y
trastornos digestivos.
La intoxicacin aguda se caracteriza por los trastornos del SNC ( no es rara la depresin) y
los trastornos del equilibrio cido-base arriba descriptos. En este caso, adems de las causas
de acidosis mencionadas, debe agregarse la alta concentracin de iones salicilato, que
contribuye a la acidosis metablica. La gravedad de la intoxicacin depende de los niveles
sricos de salicilato (fig. 18):
-Leve. Se caracteriza por sntomas de irritacin gastrointestinal, zumbidos, taquipnea,
alcalosis respiratoria, puede haber aumento moderado de la temperatura corporal. En nios,
este sntoma puede ser el nico llamativo e inducir a su medicacin con AAS y el
agravamiento del cuadro.
-Moderadamente grave. Hipertermia franca, deshidratacin, acidosis metablica. Este
cuadro puede ser particularmente grave en nios y ancianos.

38

-Grave. Coma, descenso de protrombina, insuficiencia circulatoria.

-Letal. Insuficiencia respiratoria.
El tratamiento se basa en la correccin de los sntomas (correccin de acidosis y
deshidratacin, asistencia respiratoria, etc.) y en acelerar la eliminacin de salicilatos, para
lo cual la alcalinizacin de la orina es una medida suficiente en las intoxicaciones no
graves, pero la hemoperfusin es preferible en los casos graves por su mayor rapidez de
efecto.
En nios con fiebre de origen viral (se describi inicialmente para varicela), puede
producirse el sndrome de Reye, enfermedad grave que afecta al hgado y al SNC.

S
A
L
I
C
I
L
A
T
O
S
P
L
A
S
M
A
T
I
C
O
S

mg/mL
1750

INTOXICACION AGUDA LETAL

1500
INTOXICACION AGUDA SEVERA
1250
1000
750

INTOXICACION AGUDA
DE SEVERIDAD
INTERMEDIA
INTOXICACION AGUDA LEVE

500
250

EFECTOS TERAPEUTICOS (LOS NIVELES

SON DIFERENTES PARA CADA INDICACION)
EFECTOS COLATERALES (DIGESTIVOS,
HEMORRAGICOS, ETC)

Figura 18. Relacin entre salicilemia y severidad de la intoxicacin saliclica. Las barras indican
rango de concentraciones (obsrvese su superposicin).

INDOMETACINA
Es un potente inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa (presenta alta
selectividad sobre COX-1). Adems, por su ncleo indlico, podra interaccionar con
receptores serotonrgicos, hecho que se ofrece como explicacin para las cefaleas frontales
( a veces, muy intensas) que se observan en, por lo menos, la cuarta parte de los pacientes.
El mismo mecanismo podra explicar la excitacin psquica que, a veces, puede observarse.
Adems de este efecto adverso y de los comunes a los otros AINE cidos, puede producir
neutropenia o trombocitopenia. Su vida media de eliminacin es de 2 a 6 horas.
Es eficaz como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota. Su efecto es
ms precoz que el de la colchicina, pero puede producir un ligero aumento de la uricemia.

39

Es una droga de muy alta eficacia teraputica, pero cuyo uso se limita por la alta frecuencia
de reacciones adversas (ms del 50 %, segn algunos reportes).
OTROS DERIVADOS DEL CIDO ACTICO
DICLOFENAC
Debido a una alta eliminacin presistmica, su fraccin biodisponible es del orden del 50
%. Si bien su vida media es de las ms cortas entre los AINE (fig. 2), sus efectos articulares
no son tan breves, pues se concentra en el lquido sinovial. Es un antiinflamatorio de muy
alta eficacia clnica, caracterizndose por su relativa baja afinidad por la COX-1 en
comparacin con la aspirina, indometacina y piroxicam (tabla 1).
Adems de las reacciones adversas comunes a los AINE cidos, puede producir aumento de
las transaminasas sricas, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento. Las transaminasas
deben determinarse peridicamente en los tratamientos prolongados, especialmente en los
primeros 2 meses.
KETOROLAC
Es un derivado del cido actico con gran potencia analgsica y menor efecto
antiinflamatorio. Tambin posee actividad antiinflamatoria por va tpica a nivel ocular.
Presenta buena biodisponibilidad oral (80%) con una vida media de 4 6 horas. Comparte
los mismos efectos adversos del grupo pero se han observado mayor incidencia de
reacciones graves gastrointestinales (sangrados), insuficiencia renal aguda y anafilaxia por
lo que fue retirado del mercado en algunos pases, y se recomienda no utilizarlo por tiempo
mayor a 5 das.
DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO
Como ya se mencion (fig. 8), este grupo parece tener menor riesgo de toxicidad digestiva,
pero debe tenerse en cuenta que, de todas maneras, el riesgo de complicaciones digestivas
serias es, por lo menos, el doble que entre quienes no usan AINE. El naproxeno puede
producir, adems de los efectos adversos comunes a los AINE, cefaleas, mareos, depresin,
ototoxicidad, ictericia.
En general, no es necesario modificar las dosis en la insuficiencia renal, pero deben
disminuirse en la insuficiencia heptica. En los ancianos deben tomarse las mismas
precauciones que con aspirina.
En relacin a sus vidas medias, la del ketoprofeno es del orden de los 90 min, del
ibuprofeno de 2 horas y del naproxeno 14 horas, este ltimo est considerado dentro de los
AINES de vida media prolongada por lo que permite menor nmero de tomas.
PIRAZOLONAS
Este es un grupo cuyo empleo ha disminuido a nivel mundial, debido a las complicaciones
hematolgicas.

40

DIPIRONA
Este es uno de los analgsicos ms usados en Argentina. Es eficaz como analgsico y
antipirtico. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINE como antiinflamatorio.
Presenta 2 reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock
anafilctico.
La agranulocitosis por dipirona es una reaccin adversa grave y que pone en peligro la vida
del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real, y que la
misma vara entre 1 por milln hasta 1 por cada 3000 pacientes segn los pases. El
mecanismo de produccin de la agranulocitosis no est claro, pero se postula un mecanismo
de tipo inmunolgico. No estn bien definidos los grupos de riesgo. Si un paciente present
agranulocitosis por dipirona, la vuelve a presentar si se vuelve a administrar la droga.
El cuadro de tipo shock anafilctico. Si bien la sintomatologa es de tipo anafilctico, este
mecanismo no est demostrado. Se observa en adultos (no en nios) y las vas inyectables y
las dosis mayores de 1 g son dos factores de riesgo claramente identificados. Estas
caractersticas plantean serias dudas sobre el origen anafilctico de este cuadro. Su
incidencia se estima en 1 cada 5000 pacientes.
Por uno u otro motivo, esta droga est prohibida o con uso restringido en muchos pases. Su
denominacin comn internacional es metamizol** y en la Farmacopea Argentina figura
como novaminsulfonato sdico
PIROXICAM
Si bien no es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa, su prolongada vida media (48
horas) determina que, en la prctica, su efecto sea tanto o ms prolongado que el de los
inhibidores irreversibles. Se caracteriza por presentar una alta afinidad por la COX-1. Su
principal ventaja radica en su vida media prolongada, que lo hace una droga adecuada para
tratamientos crnicos. Debido a su vida media, puede demorar 1-2 semanas hasta alcanzar
el estado estacionario. No es aconsejable utilizar una dosis de ataque para conseguir un
efecto ms rpido, pues las dosis de ataque siempre tienen mayor riesgo de alcanzar niveles
suprateraputicos (debido a la variacin interindividual) y en este caso se cuenta con
frmacos de igual eficacia y menor latencia de accin.
MELOXICAM
El meloxicam es un derivado oxicamo que se caracteriza por presentar una mayor afinidad
sobre la COX-2 en relacin a la COX-1 (Tabla 1). Estas propiedades le otorgan una
significativa menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales, renales, hemorrgicos
y pulmonares cuando se lo compara con los restantes AINE, fundamentalmente aspirina,
piroxicam e indometacina.
Luego de la administracin oral de meloxicam se detecta una biodisponibilidad del 89 % y
una lenta absorcin digestiva, alcanzando la concentracin plasmtica pico a las 5-6 horas.
** No confundir con metimazol: metilmercaptoimidazol (antitiroideo).

41

Aplicado por va intramuscular la absorcin es rpida y la biodisponibilidad del 100 %. El

meloxicam se metaboliza ampliamente en el hgado por oxidacin; su vida media
plasmtica es de 20 horas y se excreta por orina y bilis. Los niveles plasmticos estables se
alcanzan, luego de la administracin de dosis diarias de meloxicam, en 3 a 4 das.
El meloxicam ha demostrado efectividad en el tratamiento de artritis reumatoidea y
osteoartritis (artrosis).
DERIVADOS DEL CIDO ANTRANLICO
Son conocidos, tambin, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como
antiinflamatorios. El cido meclofenmico es inhibidor irreversible de la actividad de
ciclooxigenasa, las otras drogas del grupo son inhibidores competitivos. El cido
mefenmico ha sido recomendado para el tratamiento del sndrome de tensin
premenstrual, pero no hay evidencias experimentales claras (estudios clnicos) que avalen
su uso en esta indicacin con preferencia a otros AINE. Las vidas medias de los cidos
mefenmico y meclofenmico son del orden de las 3 horas.
CLONIXINATO DE LISINA
El clonixinato de lisina es un derivado del cido nicotnico que se emplea en nuestro pas y
Espaa. Es una agente que se caracteriza por presentar una marcada accin analgsica y
antiinflamatoria en patologas de dolor agudo (traumatismos, episiotoma, extraccin
dental, dismenorrea, etc.) y una baja incidencia de efectos adversos gastrointestinales,
renales, hemorrgicos y pulmonares. Este perfil teraputico coincide con una relativa baja
afinidad por la COX-1 en comparacin con la aspirina, la indometacina y piroxicam (tabla
1), y un cociente de potencia para la inhibicin de COX-2 relativa a COX-1 (COX-2/COX1) similar a los observados con ibuprofeno y diclofenac (tabla 1).
Farmacocinticamente, el clonixinato de lisina se caracteriza por presentar una rpida y
total absorcin gastrointestinal luego de su administracin oral. Alcanza niveles sanguneos
picos antes de los 30 minutos y su vida media plasmtica es de, aproximadamente, 90
minutos. Sufre una amplia metabolizacin heptica por oxidacin y sus metabolitos
hidroxilados e hidroximetilados se excretan principalmente por orina y, una pequea
proporcin por bilis.
PARACETAMOL
FARMACODINAMIA
Su eficacia clnica como analgsico y antipirtico es similar a la de los AINE cidos. Es
ineficaz como antiinflamatorio y, en general, tiene escasos efectos perifricos relacionados
con la inhibicin de la actividad de ciclooxigenasa salvo, quizs, la toxicidad a nivel
medular renal. Las posibles explicaciones para estas diferencias ya han sido discutidas.

42

FARMACOCINTICA
Tiene alta biodisponibilidad por va oral. Su vida media es de 2 horas y se elimina por
biotransformacin. Sus metabolitos ms importantes son los conjugados con glucurnico y
sulfato (fig. 20). Una pequea fraccin se elimina conjugado con cistena, resultado de la
reaccin con glutatin (ver ms adelante).
REACCIONES ADVERSAS
El paracetamol, prcticamente, carece de la mayora de los efectos adversos comunes a los
AINE cidos. Algunos metabolitos del paracetamol pueden producir metahemoglobinemia.
Intoxicacin aguda
El sistema microsomal puede hidroxilar el paracetamol a N-acetilbenzoquinoneimina
(NABQ, fig. 20), un compuesto altamente reactivo. Este compuesto se conjuga con
glutatin, pero si la disponibilidad de glutatin disminuye, la NABQ reacciona con
componentes celulares, llevando a la necrosis tisular (fig. 20). Esto ocurre en hgado (ms
frecuentemente) y en rin.
La necrosis heptica (y la tubular renal) son el resultado de un desequilibrio entre la
produccin de NABQ y la disponibilidad del glutatin. Con disponibilidad normal de
glutatin, las dosis txicas estn en el orden de los 10 a 15 g y la dosis letal es,
aproximadamente, el doble. Hay varias causas que pueden disminuir esa dosis (aumentar la
potencia txica):
-Tratamiento con inductores enzimticos (aceleran la formacin de NABQ).
-Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatin (por ejemplo, doxorrubicina,
un antineoplsico).
-Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol).
Tratamiento
El tratamiento trata de aportar grupos sulfhidrilos para facilitar la sntesis de glutatin. Se
emplea la N-acetilcistena por va intravenosa. El tratamiento debe efectuarse en el
individuo intoxicado, sin esperar que aparezcan sntomas, pues la necrosis es irreversible.
La dosis mxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas
que consumen glutatin (por ejemplo, doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en
la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia heptica.

43

HO

NH.CO.CH
PARACETAMOL

(N-ACETIL-p-AMINOFENOL)

CONJUGACION CON
GLUCURONICO
(APROX. 60%)

OTROS
METABOLITOS

OTROS
METABOLITOS

CONJUGACION
CON SULFATO
(APROX. 30%)

N.CO.CH

(N-ACETIL-BENZOQUINONEIMINA, NABQ)
GSH
MACROMOLECULA
CELULAR-NABQ

NECROSIS

ACIDO MERCAPTURICO

GS-NABQ

Figura 19. Biotransformacin del paracetamol y mecanismo de produccin de la necrosis celular.

GSH: glutatin.

NIMESULIDA
Es un derivado de la sulfoanilida que se caracteriza por su relativa alta afinidad por la
COX-2, que le otorga un perfil teraputico de baja incidencia de efectos adversos
gastrointestinales, hemorrgicos, renales y pulmonares. Aunque en varios pases se retir
del mercado por la aparicin de hepatotoxicidad grave.
Luego de su administracin oral se absorbe rpidamente y casi completamente en el tubo
digestivo. Presenta una vida media plasmtica entre 1,5 y 5 horas. Se biotransforma en
hgado ampliamente, siendo su principal metabolito el 4-hidroxi-nimesulida que se excreta
por rin (70 %) y por heces (20 %). Por va rectal presenta una biodisponibilidad del 70
%.
INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2 (COXIB)
Desde su descubrimiento, se han producido grandes cambios en cuanto a su uso en el
tratamiento de los procesos inflamatorios y el dolor. En un comienzo, se gener una gran
expectativa debido a que se haba logrado desarrollar frmacos capaces de inhibir la
cascada inflamatoria, sin producir los efectos nocivos de la inhibicin de la COX-1 sobre la
mucosa gstrica. Este hecho llev a que en pocos aos, se desarrollaran varios compuestos
con actividad selectiva sobre la COX-2; sin embargo, la mayor experiencia con el uso de
los mismos sumado a la aparicin de estudios clnicos a largo plazo o en pacientes con
patologa cardiovascular demostr que la utilizacin de los mismos, en particular en

44

pacientes con alto riesgo vascular o en tratamientos a largo plazo, aumentaba

significativamente la aparicin de eventos trombticos (infarto agudo de miocardio,
accidente cerebrovascular isqumico). Estos hallazgos llevaron a que se retirase del
mercado al Rofecoxib y al Valdecoxib y, a que se comenzara a cuestionar la seguridad del
uso de los Coxib en el tratamiento de la inflamacin y el dolor.
CELECOXIB
El Celecoxib es un antiinflamatorio no esteroideo derivado del grupo qumico 1,5diarypirazoles. Se ha comprobado su utilidad para la osteoartrosis, artritis reumatoidea y
algunos modelos de dolor agudo.
Fue la primera droga del grupo de los inhibidores altamente selectivos de la enzima COX2.
El Celecoxib se une en un 97 % a las protenas plasmticas, se biotransforma ampliamente
en hgado a tres metabolitos inactivos, se excreta por rin (27 % y slo un 3 % como
molcula entera) y por heces ( 57 % ). Presenta una vida media plasmtica de 9 a 10 horas.
Los efectos adversos incluyen dispepsia, diarrea y dolor abdominal. El riesgo para inducir
lceras y otros efectos adversos gastrointestinales graves es significativamente menor que
con el empleo de los AINE clsicos, aunque no nulo y comparten las mismas interacciones.
Estudios recientes que utilizaron celecoxib a largo plazo (para la prevencin de plipos
colnicos) mostraron un aumento significativo en la aparicin de eventos trombticos en
los pacientes tratados con celecoxib.
ETORICOXIB
Se encuentra dentro del grupo de los inhibidores selectivos COX2, las principales
diferencias con el celecoxib se encuentran en las caractersticas farmacocinticas (vida
media ms prolongada) lo que permite menor frecuencia de dosificacin. Comparte las
mismas indicaciones y los efectos adversos que el celecoxib, pudiendo elevar las cifras de
tensin arterial en pacientes hipertensos.
La gran diferencia con los AINES clsicos (que en su mayora se encuentran dentro de la
clasificacin de inhibidores de la COX no selectivos) radica en la menor incidencia de
efectos adversos sobre la mucosa gstrica, no habiendo demostrado ventajas en relacin a la
eficacia teraputica. Asimismo, varios estudios han demostrado el efecto de los mismos (los
Coxib) sobre el endotelio observndose un aumento de los efectos protrombticos en
pacientes de alto riesgo.

45