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CONFERENCIA
HEMATOLOGA
Nmero Extraordinario: 63-66
Octubre 2014
En las ltimas dcadas hemos asistido a una revolucin en el tratamiento en oncologa, pasando de
estar basado en la quimioterapia al uso de terapias
dirigidas, en la que los frmacos atacan mecanismos
especficos de la clula tumoral. El Mieloma Mltiple
(MM) ha experimentado esta misma evolucin: as,
los alquilantes como el melfaln, en combinacin
con esteroides, han sido el estndar de tratamiento
para estos pacientes durante ms de 30 aos. Sin embargo, en la ltima dcada, diferentes frmacos (inhibidores de proteasoma y frmacos inmunomoduladores) con mecanismos de actuacin particulares
(revisado en1) han sido desarrollados y aprobados,
resultando en una clara mejora en la supervivencia
de los pacientes con MM. Adems, siguiendo esta
misma lnea, frmacos que constituyen segundas o
terceras generaciones de estas familias de frmacos e
incluso frmacos con diferentes mecanismos de actuacin estn siendo desarrollados y evaluados tanto
en estudios preclnicos como clnicos(2).A continuacin se expondrn los datos referentes a los principales componentes de las nuevas generaciones de
frmacos con mecanismos de actuacin conocidos,
y, posteriormente, se analizarn los frmacos con
mecanismos de actuacin novedosos.
1. Nuevos inhibidores de proteasoma
La actividad clnica demostrada por bortezomib, ha
sido uno de los grandes avances teraputicos en la
historia reciente del MM. Tras l, otros nuevos inhibidores de proteasoma con diferentes propiedades
biolgicas y vas de administracin, han sido sintetizados y desarrollados. Entre estos cabe destacar el
carfilzomib que ha sido aprobado por la FDA para el
tratamiento de pacientes con MM que han recibido
al menos dos lneas previas de tratamiento, incluyendo bortezomib y un IMID y que son refractarios
a la ltima lnea. Este frmaco en monoterapia indujo una tasa de respuestas de un 52% en pacientes
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de respuestas con una supervivencia libre de progresin (SLP) de 4 meses(5). De hecho, basado en estos
datos, esta combinacin ha sido ya aprobada por la
FDA y la EMA con la misma indicacin mencionada
previamente para el carfilzomib. El perfil de seguridad es similar al de lenalidomida, siendo los efectos
adversos hematolgicos la principal causa de toxicidad. Como sucede con carfilzomib, varios ensayos
en pacientes en recada se estn llevando a cabo con
varias combinaciones.
3. Nuevos Frmacos Alquilantes
Los agentes alquilantes fueron los primeros frmacos en demostrar actividad en el MM, y, como se
ha mencionado previamente, han sido y continan
siendo unos de los frmacos esenciales en el tratamiento del MM. De hecho nuevos frmacos con este
mecanismo de actuacin estn siendo explorados.
La bendamustina es uno de estos frmacos con un
mecanismo de actuacin peculiar ya que combina
un anillo alquilante con una anillo de anlogo de las
purinas. Est aprobado en Europa en combinacin
con prednisona para pacientes de nuevo diagnstico
no candidatos a TASPE ni a recibir inhibidores de
proteasomas o talidomida debido a neuropata previa. Asimismo, distintos estudios piloto han mostrado eficacia de este frmaco en combinacin con
bortezomib, talidomida o lenalidomida. Otros frmacos en estadios ms preliminares de investigacin
que buscan un efecto menos txico y ms especfico
del alquilante, son el melflufen que induce una activacin intracelular del melfaln especficamente en
la clula plasmtica y el TH-302 que es activado por
la hipoxia presente en el nicho tumoral.
4. Anticuerpos Monoclonales
La activacin del sistema inmune frente al tumor
es uno de los campos donde se est llevando a cabo
una investigacin ms activa en la oncologa. En este
sentido, uno de los grupos de frmacos ms prometedores son los anticuerpos monoclonales, que adems son un paradigma de la terapia dirigida, ya que
van especficamente dirigidos frente a dianas de la
clula tumoral.
Elotuzumab es un anticuerpo frente a SLAM-F7
(Signaling Lymphocyte Activation Molecule-1),
tambin llamada CS-1. Esta molcula es una glicoprotena de membrana presente en clulas plasmticas, NK y clulas T CD8+. Aunque los resultados
en monoterapia han sido muy modestos (con enfer-
NUEVOS TRATAMIENTOS EN MM
medad estable como mejor respuesta), la combinacin con lenalidomida y dexametasona ha producido resultados excelentes, con una tasa de respuestas
parciales superior al 90% y una SLP superior a 33
meses en pacientes en recadas precoces. El mecanismo de accin propuesto es un efecto sinrgico de
activacin del sistema inmune frente a la clula tumoral. Un estudio fase 3 estudiando lenalidomida +
dexametasona con o sin elotuzumab ha sido recientemente finalizado.
El otro antgeno de la clula plasmtica que ha demostrado ser una diana teraputica eficaz en MM es
el CD38. Al menos dos anticuerpos monoclonales
estn siendo evaluados frente a este antgeno: daratumumab y SAR650984. Ambos han producido una
tasa de respuestas superior al 30% cuando se han utilizado a dosis teraputicas en estudios fase I en pacientes previamente muy tratados y sin otra opcin
teraputica(6, 7). El perfil de toxicidad es excelente y
ya estn siendo utilizados en diferentes combinaciones con diversos estndares de tratamiento, fundamentalemente con lenalidomida y dexametasona.
5. Inhibidores de histonas deacetilasas (DACi)
Las deacetilasas son protenas sobreexpresadas en
varios tumores, incluido el MM, que mediante su accin sobre las histonas y otras protenas no-histonas
tienen un efecto pro-oncognico.8 Varios frmacos
frente a estas protenas han sido desarrollados y evaluados en oncologa. Los ms importantes evaluados
en MM son panobinostat, vorinostat, romidepsina,
givinostat y rocilinostat, todos ellos con muy modesta actividad como agentes nicos. Posteriormente, se
combinaron con inhibidores del proteasoma, basndose en la inhibicin simultanea de esta complejo
cataltico (mediante los inhibiores del proteasoma)
y la inhibicin de la formacin del agresoma (con
los DACi). Sin embargo, tras varios estudios piloto
combinando bortezomib con vorinostat o panobinostat que presentaron resultados prometedores, el
primer estudio randomizado reportado que compar bortezomib + vorinostat frente a bortezomib
(Vantage-088) no fue positivo. De hecho, a pesar de
mostrar una mejora en la tasa de respuestas (ORR
56% vs. 41%, P < 0.0001) y diferencias significativas en la SLP (7.6 vs. 6.8 meses. p = 0.010), estas
diferencias fueron solo de 24 das por lo que no se
consider clnicamente relevante(2). Por ltimo, recientemente se han reportado los resultados del otro
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