MECANISMOS MOLECULARES

DE LA ADICCIN A OPICEOS
Introduccin
Podemos definir la adiccin a los opiceos como el uso compulsivo de una droga
a pesar de las serias consecuencias adversas que ello conlleva. La adiccin se desarrolla
despus de una repetida exposicin a una droga.
Fundamentalmente, las manifestaciones del comportamiento de adiccin, estn
mediadas por adaptaciones que, la administracin crnica de una droga de abuso,
consigue al nivel de neuronas individuales en el SNC. Estas adaptaciones, alteran las
propiedades funcionales de las neuronas, las cuales, a su vez, alteran el funcionamiento
de los circuitos neurales en el cerebro en los que estas neuronas estn implicados.
Tales adaptaciones al nivel de los circuitos neurales, llevan eventualmente a los
comportamientos complejos caractersticos del estado de adiccin.
En los ltimos aos, se ha conseguido unificar criterios acerca de las
adaptaciones moleculares inducidas por exposiciones repetidas a una droga, dentro de
regiones concretas en el cerebro, implicadas en la adiccin a las drogas.
Nuestro mayor objetivo en las recientes investigaciones, es el relacionar las
adaptaciones que tienen lugar a nivel de las neuronas individuales, con acciones
especficas del comportamiento, provocadas por los drogas de abuso.
En nuestro conocimiento, el mayor hueco existente, tiene que ver con los pasos
que hay entre: como los cambios moleculares alteran el funcionamiento de las neuronas
individuales, como esto altera la actividad de los circuitos neurales especficos, y como
la actividad de los circuitos neuronales, es la razn fundamental de los complejos
comportamientos que se dan.

Mecanismos moleculares de la dependencia

La dependencia se define como alteraciones en los estados fisiolgicos,
inducidas por una exposicin crnica a una droga, la cual conlleva a un sndrome de
abstinencia al cesar la administracin de la droga.
El proceso de dependencia, media claramente, el dramtico y bien caracterizado,
sndrome de abstinencia somtica, observado con el uso de opiceos y de alcohol. Ms
recientemente, se ha conseguido clarificar, que el proceso de dependencia, tambin
puede contribuir a un estado aversivo o disfrico durante la fase temprana de la
abstinencia. Tal disforia, podra contribuir a una recada en el uso de las drogas, un
rasgo clnico principal en los trastornos que se producen con la adiccin.

El mejor mecanismo de dependencia establecido, es al nivel de clulas

individuales implicadas en la sobrerregulacin de la va del AMPc, un fenmeno que
fue descubierto primero, en clulas de neuroblastoma x glioma y despus demostrado en
neuronas.
Mientras que la exposicin
aguda a un opiceo, inhibe la va del
AMPc en muchos tipos de neuronas en
el cerebro, la exposicin crnica a un
opiceo, lleva a una sobrerregulacin
compensatoria de la va del AMPc en al
menos un subconjunto de neuronas.
Esta sobrerregulacin, implica el
incremento de los niveles de subtipos
especficos de adenil ciclasa, de la
protena quinasa dependiente de AMPc
(PKA), y de quizs otros componentes
de esta va de seales. La
sobrerregulacin de la va del AMPc, se
opone a la inhibicin de la va por
administracin aguda de opiceos, la
cual representa una forma de tolerancia;
cuando quitamos los opiceos, la va del
AMPc sobrerregulada, llega a ser
totalmente funcional, y esto contribuye
a las caractersticas de la abstinencia.
Actualmente, existen evidencias
directas que apoyan este modela en
neuronas del locus coeruleus (el ncleo
noradrenrgico ms grande en el
cerebro), el cual est implicado en el
sndrome somtico de abstinencia a
opiceos.
La sobrerregulacin de la va del
AMPc en el locus coeruleus, parece
incrementar la tasa intrnseca de disparo
de las neuronas, va activacin de un
canal catinico no selectivo. Este
incremento en la tasa de disparo, se ha
relacionado con el comportamiento de
abstinencia especfico de opiceos.

El esquema ilustra la adiccin a los opiceos en

el locus coeruleus (LC). Los opiceos (tales como la
morfina), administrados de forma aguda, inhiben las
neuronas del LC aumentando la conductancia de los canales
de K+ va acoplamiento con las subunidades de la protena G
Gi y/o Go (Gi/o) y disminuyendo la corriente de entrada NA +
dependiente mediante la inhibicin de la adenil ciclasa.
Niveles reducidos de AMPc diminuyen la actividad PKA y
tambin disminuyen la fosforilacin de las canales en los
que PKA es responsable del bombeo. La inhibicin de la va
del AMPc tambin disminuye la fosforilacin de otras
numerosas protenas y por esta razn esto afecta a muchos
procesos adicionales en la neurona: por ejemplo: se reduce
el estado de fosforilacin de CREB, el cual puede iniciar
algunos de los cambios a ms largo plazo en la funcin del
LC. Las flechas rojas, resumen los efectos de la
administracin crnica de morfina en el LC: se aumenta los
niveles de adenil ciclasa, de PKA y de varias fosfoprotenas,
incluyendo CREB. Estos cambios contribuyen al fenotipo
alterado del estado de adiccin a las drogas. Por ejemplo, la
excitabilidad intrnseca de las neuronas del LC se aumenta
mediante la actividad incrementada de la va del AMPc y de
la corriente de entrada NA+ dependiente, la cual contribuye
a la tolerancia, la dependencia y la abstinencia presentadas
por estas neuronas. Este estado fenotpico alterado, parece
ser mantenido, en parte, por una sobrerregulacin de la
expresin CREB.

La sobrerregulacin de la va del AMPc, tambin tiene lugar en las neuronas del

nucleus accumbens, en respuesta a la administracin crnica de opiceos, cocana o
alcohol. Sin embargo, no parece estar claro, cual de los tipos de clulas del nucleus
accumbens, expresan esta adaptacin.

El nucleus accumbens, que es parte del sistema dopamnico mesolmbico,

ha sido implicado en las acciones de refuerzo de la mayora de las drogas de abuso. La
sobrerregulacin de la va del AMPc, podra tener lugar por adaptaciones en las
propiedades electrofisiolgicas observadas en estas neuronas despus de una exposicin
crnica a cocana o cualquier otro estimulante.
As, hay un incremento en la sensibilidad funcional de las neuronas del nucleus
accumbens para la activacin de receptores de dopamina D1, la cual ocurre en ausencia
de cambios detectables en los receptores de dopamina. Hay pruebas de que la
sobrerregulacin de la va del AMPc, provoca su efecto va fosforilacin, mediada por
PKA, de canales de compuerta para iones, regulados por voltaje.
Recientes trabajos, han relacionado directamente la sobrerregulacin de la va
del AMPc en el nucleus accumbens, con aspectos del comportamiento de la adiccin a
las drogas.
Una hiptesis actual, basada en estudios de autoadministracin, es que la
sobrerregulacin de la va del AMPc, perjudica los mecanismos de refuerzo de la
drogas, y por tanto contribuye a un estado aversivo durante la retirada. Sin embargo,
hay evidencias, que apoyan el punto de vista contrario, basadas en estudios que usan un
paradigma de comportamiento diferente. Hay tambin evidencias de que la
sobrerregulacin de la va del AMPc, podra contribuir simultneamente a la
sensibilizacin de los efectos de activacin locomotora de los estimulantes.
El papel de la va del AMPc en la accin crnica de opiceos o cocana, ha sido
propuesto tambin para otras regiones del SNC, tales como, el rea ventral tegmental, la
sustancia gris periaqeductal, y la amgdala. Los esfuerzos estn ahora encaminados a
relacionar estas adaptaciones con los aspectos del comportamiento de la accin de las
drogas.
Otro modelo de dependencia de cocana, implica la regulacin del sistema
opioide endgeno en el nucleus accumbens y en regiones estriadas relacionadas. La
administracin crnica de cocana, incrementa la expresin de prodinorfina. Como se
cree que la dinorfina, es responsable de respuestas aversivas va activacin de
receptores opioides kappa, es posible que la sobrerregulacin de dinorfina contribuya a
un estado aversivo durante la abstinencia de cocana. Sobre la administracin de
cocana, se ha escrito tambin que altera la expresin de los receptores kappa en vas
cerebrales relacionadas.

Mecanismos moleculares de la tolerancia.

La tolerancia de define como la progresiva reduccin del efecto de las drogas,
tras una exposicin repetida. Se conoce de manera amplia lo que ocurre con el efecto
analgsico de los opiceos, pero tambin puede contribuir al fenmeno de adiccin y
recada. En este modelo, la tolerancia, puede tener lugar con una administracin aguda
de opiceos o cualquier otra droga, la cual, conducira a cantidades que siempre
aumentan de toma de drogas.

Cualquier interpretacin de la tolerancia, juega al nivel comportamental. Los

mecanismos mediante los que la exposicin crnica a opiceos guan hacia la tolerancia
al nivel celular han sido objeto de intensas investigaciones durante muchos aos.
Aunque se ha llegado a un acuerdo acerca de los mecanismos a travs de los cuales los
receptores acoplados a protena G, como los receptores opiceos, experimentan una
aguda insensibilizacin, todava conocemos muy poco acerca de los mecanismos
moleculares exactos que subyacen en los receptores opiceos para la tolerancia in vivo.
La funcin atenuada de los receptores opiceos, podra implicar una reduccin en el
nmero de receptores en respuesta a una disminucin en la razn transcripcintraduccin o a una internalizacin del receptor. Trabajos recientes, han mostrado que la
internalizacin del receptor ocurre in vitro e in vivo, en el transcurso de un tiempo
relativamente rpido. El reto actual es relacionar estos mecanismos con la tolerancia tras
una exposicin crnica a la droga.
Un mecanismo mediante el cual podra tener lugar la internalizacin del
receptor, es mediante la fosforilacin de ste. Esto es por analoga con el receptor
adrenrgico y otros receptores acoplados a protena G corroborados, cuya
fosforilacin por varios tipos de protena quinasa, puede promover la internalizacin del
receptor y la hiporregulacin. Un mecanismo semejante implica a las quinasas
receptores de protena G (GRKs), las cuales fosforilan slo la forma agonista obligado
del receptor, y protenas asociadas, llamadas arrestinas, las cuales se unen y
aparentemente secuestran al receptor fosforilado. Los receptores opiceos son
informados para ser fosforilados por las GRKs y otras protenas quinasas; en algunos
casos se han mostrado para ser insensibilizados como respuesta. Adems, los niveles de
ciertas GRKs y de arrestinas estn hiperregulados por la exposicin crnica a los
opiceos en regiones especficas del cerebro. Sin embargo, todava no hay evidencias
directas para este mecanismo en la tolerancia a opiceos en neuronas in vivo.
No obstante, otro nivel potencial para la tolerancia, implica mecanismos que
controlan la eficacia del acoplamiento entre receptores opiceos y sus protenas G.
Cambios en el acoplamiento podran ser mediados por la fosforilacin del receptor,
como anteriormente se esquematiz, o porque las subunidades de la protena G se
regulan por opiceos, o tambin, por varias protenas conocidas que modulan la funcin
de la protena G. De hecho, la administracin crnica de opiceos se ha mostrado como
que disminuye el nivel de expresin de la familia G i de las subunidades , las cuales
proporcionan el mecanismo primario de acoplamiento para los receptores opiceos.
Sera tambin interesante evaluar si la exposicin crnica a opiceos, gua hacia la
tolerancia regulando otras protenas que modulan la funcin de la subunidad . La
posibilidad incluye a las subunidades de la protena G, fosducina (la cual modula la
capacidad de las subunidades para unirse a su subunidad ) y RGS (reguladores de la
seal de la protena G) protenas (las cuales regulan la funcin de la subunidad
mediante activacin de la actividad GTPasa intrnseca de las subunidades ). Adems,
la tolerancia puede ser mediada, en parte, por alteraciones en los canales inicos
inducidas por opiceos, que se activan tras una administracin aguda.
Un adicional y sumamente novedoso mecanismo de tolerancia para los efectos
inhibitorios de los opiceos, implica acciones excitatorias resaltadas de los opiceos. De
acuerdo con este esquema, una exposicin repetida a los opiceos, incrementa la accin

de los opiceos que son mediados por va Gs, la cual se opondra a las acciones de los
opiceos mediadas va Gi.

Mecanismos moleculares de la sensibilizacin.

La sensibilizacin, que es lo contrario que la tolerancia, describe la situacin en
dnde una respuesta a una droga se incrementa durante la repetida exposicin a esa
drogas. Se ha demostrado que la sensibilizacin tiene lugar en la activacin locomotora
y en los efectos de refuerzo de estimulantes, opiceos y otras drogas de abuso.
Interesantemente, estos agentes, producen como respuesta una sensibilizacin
enojada, en esto, una ms temprana exposicin a una droga, da como resultado una
sensibilizacin a las otras. Este hallazgo sugiere que puede haber mecanismos de
sensibilizacin comunes a estas drogas.
El ms ampliamente citado mecanismo de sensibilizacin, es resaltar la actividad
del sistema dopamnico mesolmbico, como consecuencia de una temprana exposicin a
una droga. Esto podra ser mediado presinpticamente por un incremento de la tasa de
disparo de las neuronas dopamnicas del rea tegmental ventral o por incremento de la
liberacin de dopamina desde las terminales de estas neuronas localizadas en el nucleus
accumbens. El anterior ha sido observado directamente mediante registros
electrofisiolgicos y puede ser relacionado con baja sensibilidad de los autorreceptores
inhibitorios de dopamina parecidos a D2 de las neuronas. Esto podra ser tambin
atribuible a incrementar la sensibilidad de las neuronas a la estimulacin del receptor de
glutamato AMPA, el cual podra, a su vez, estar mediado por aumentos en la expresin
de subunidades del receptor AMPA especfico en las neuronas del rea tegmental
ventral, como se observa en respuesta a una administracin crnica de opiceos, cocana
o alcohol. Pruebas que apoyan directamente esta posibilidad, vienen de estudios
recientes en los cuales la sobreexpresin de las subunidades del receptor AMPA
especfico selectivamente dentro de las neuronas del rea tegmental ventral, conseguida
por una transferencia gnica mediada por virus, sensibiliza al animal a la activacin
locomotora y a los efectos de refuerzo de la morfina.
La comprensin de las bases moleculares de las alteraciones en la funcin
terminal del nervio de dopamina como una consecuencia de la exposicin a drogas, ha
permanecido difcil de encontrar. Esto es atribuible, en parte, a la dificultad en el estudio
de las adaptaciones moleculares que podran ocurrir selectivamente dentro de las
terminales nerviosas dopaminrgicas. Una posibilidad es que las alteraciones en la
liberacin de dopamina, reflejen cambios en los cuerpos celulares de dopamina en el
rea tegmental ventral citado anteriormente ms arriba. Otra posibilidad es que la
exposicin crnica a una droga, altere los niveles de expresin de los transportadores de
dopamina (el objetivo directo para la cocana y estimulantes relacionados) en las
terminales nerviosas. De hecho, alteraciones en los niveles de transportadores, se han
observado en animales de laboratorio y en humanos. Adems, ratones que carecen del
transportador de dopamina, muestran una elevada actividad locomotora en la lnea base
y respuesta reducida a una administracin de cocana. Todava hay otra posibilidad, y es
que las alteraciones en la liberacin de dopamina ocurre a un nivel del sistema nervioso
como resultado de la activacin modificada de las terminales de dopamina por otras
entradas neurales (por ejemplo glutamatrgicas), aunque este modelo no especifica los
tipos celulares en los que ocurren las adaptaciones moleculares que guan tales
alteraciones en la neurotransmisin.

El incremento de la transmisin dopaminrgica hacia el nucleus accumbens,

podra tambin ser mediada mediante un incremento de la sensibilidad de las neuronas
al efecto inhibitorio de la dopamina. Esto se ha observado directamente para
estimulantes, los cuales provocan una hipersensibilidad funcional a la activacin del
receptor para dopamina D1. Como se menciona anteriormente, esta hipersensibilidad
puede ser mediada por una sobrerregulacin de la va del AMPc en estas neuronas, las
cuales podran guiar a la inhibicin aumentada de las neuronas mediante alteraciones en
la fosforilacin de los canales de compuerta regulados por voltaje. El incremento de la
respuesta inhibitoria, debera ser, adems, exagerado, por reducciones en el nivel de
expresin de subunidades del receptor AMPA especfico en las neuronas del nucleus
accumbens, las cuales han sido observadas recientemente tras la administracin de una
estimulacin crnica.
Uno de los desafos en los estudios de sensibilizacin, es que ciertas
manifestaciones comportamentales de sensibilizacin, pueden durante meses, despus
de la ltima exposicin a las drogas, mientras que la mayora de las adaptaciones
moleculares y celulares citadas anteriormente, revierten a normal tras perodos cortos de
abstinencia. Una posibilidad es que el particularmente y muy duradero aspecto de
sensibilizacin implica adaptaciones en las regiones del cerebro fuera del sistema
dopamnico mesolmbico, as como tambin muchos otros sistemas de
neurotransmisores (por ejemplo serotonina) los cuales han comenzado ahora a ser
investigados como objetivos de las drogas.

Mecanismos moleculares de refuerzo.

Hablando estrictamente, el refuerzo describe el fenmeno mediante el que la
administracin volitiva de una droga de abuso conduce a favorecer la toma de drogas.
Existen ahora pruebas convincentes que argumentan que el sistema dopamnico
mesolmbico es uno de los mayores substratos neurales para el refuerzo de las drogas,
como se ha mencionado antes. Una perspectiva que prevalece es que el refuerzo tiene
lugar en un nivel supracelular como resultado de los circuitos neurales regulados por el
sistema dopamnico mesolmbico. Una perspectiva alternativa en que el refuerzo, al
igual que la dependencia, la tolerancia y la sensibilizacin, tiene lugar al nivel de
neuronas individuales. De acuerdo con este modelo, una droga de abuso, mediante una
perturbacin en la va de mensajeros intracelulares (quizs la va del AMPc), en
asociacin temporal con un patrn violento de disparo (el cual activara la va del Ca 2+),
activara procesos celulares que entonces generaran repetidamente este patrn violento
de disparo. Este provocativo, todava innovador, modelo, el cual se ha demostrado en
preparaciones de rodaja de hipocampo, garantiza que se siga investigando.

Mecanismos transcripcionales de la drogadiccin.

Las caractersticas de larga duracin de la adiccin, han dirigido hacia proponer
que las alteraciones en la expresin de los genes puede estar implicada. De hecho, hay
una evidencia creciente de que la exposicin crnica a drogas de abuso, altera factores

de transcripcin especficos en regiones del cerebro conocidas, que median importantes

aspectos de la adiccin a las drogas.
Un factor de transcripcin bien estudiado es el CREB (cAMP response element
binding protein), el cual media muchos de los efectos del sistema del AMPc sobre la
expresin de los genes. Pruebas sobre el papel de CREB en la adiccin a las drogas, ha
sido mejor establecido para la dependencia opicea en el locus coeruleus. Una
administracin crnica de morfina aumenta la fosforilacin de CREB y la expresin en
esta regin del cerebro, la cual ha guiado a la hiptesis de que la regulacin de los
opiceos sobre CREB puede mediar una sobrerregulacin inducida por opiceos de la
va del AMPc en estas neuronas. Pruebas directas para esta hiptesis han sido obtenidas
recientemente. Si reducimos el nivel de CREB en el locus coeruleus, introduciendo
nucletidos antisentido, se bloquea la capacidad de la morfina administrada de forma
crnica para sobrerregular los componentes especficos de la va del AMPc (por ejemplo
adenil ciclasa) en estas neuronas. Adems, esta accin de los nucletidos antisentido,
atena marcadamente el incremento en la tasa de disparo de estas neuronas que se
observaba durante la abstinencia de opiceos, as como tambin, la dureza de ciertos
comportamientos de la abstinencia de opiceos. Consistente con estas observaciones en
el locus coeruleus es la observacin ms general de que los ratones mutantes deficientes
en CREB, una deficiencia expresada en todos los lugares, muestran atenuada la
abstinencia a opiceos.
Un papel para CREB en el aspecto motivacional de la adiccin a las drogas,
permanece sin aclarar. La administracin crnica de opiceos o estimulantes, altera la
fosforilacin de CREB y la expresin en el nucleus accumbens y es regiones estriadas
relacionadas. Ahora se necesita trabajar para narrar tales adaptaciones en la regulacin
de genes blanco especficos en estas neuronas y en las caractersticas comportamentales
de la adiccin a las drogas.
Factores de transcripcin que codifican para fos y jun, familias de genes
tempranos cercanos tambin han sido estudiados como mediadores potenciales de la
plasticidad neural inducida por drogas. La administracin aguda de opiceos o
estimulantes induce rpida pero temporalmente varias protenas parecidas a Fos y a Jun
en el nucleus accumbens y regiones estriadas relacionadas. Por el contrario, la
exposicin crnica a una droga, insensibiliza la capacidad de estas protenas para ser
inducidas y resulta en cambio en la acumulacin gradual de nuevas protenas parecidas
a Fos, llamadas FRAs crnicas (FRAs: Fos-related-antigens). Trabajos recientes han
identificado definitivamente los FRAs crnicos como isoformas de FosB, una variante
truncada y empalmada de FosB. La isoforma FosB se acumula en el cerebro despus
de repetidos tratamientos con drogas como resultado de su extraordinaria estabilidad y
por esa razn son candidatos ideales para servir como interruptores moleculares para las
adaptaciones de relativamente larga vida a una exposicin a drogas. Aunque genes
blanco especficos para la isoforma FosB permanecen desconocidos, pruebas de su
importancia en la plasticidad comportamental a drogas de abuso se han obtenido
recientemente: ratones que carecen del gen fosB, muestran respuestas aberrantes a la
actividad locomotora y las propiedades de refuerzo de la cocana.

Direcciones futuras.
El debate citado anteriormente realza exactamente una pequea fraccin de las
adaptaciones moleculares conocidas para ser inducidas en el cerebro tras una
administracin crnica de opiceos, cocana, u otras drogas de abuso. Un objetivo
importante de la actual investigacin es identificar ms completamente y caracterizar
tales adaptaciones y narrar adaptaciones especficas a las alteraciones inducidas por
drogas en la funcin neuronal que totaliza al complejo comportamiento que define un
estado de adiccin. Como muchas de estas adaptaciones implican a protenas para las
cuales los agonistas tradicionales y los antagonistas no son asequibles (por ejemplo,
protena quinasa y factores transcripcionales), esto llegar a ser cada vez ms necesario
al utilizar mtodos de transferencia gnica mediada por virus y mutaciones genticas en
ratones para establecer relaciones causales entre niveles de anlisis molecular, celular y
comportamental.