CAPTULO 34

Esclerosis lateral amiotrfica

J. S. Mora Pardina

Historia y definicin
Descrita por primera vez por Charcot entre 1865 y 1874, en su
descripcin original la esclerosis lateral amiotrfica es una enfermedad espordica del adulto resultado de la degeneracin progresiva idioptica del sistema neuronal motor, que incluye las motoneuronas superiores en la corteza motora y sus proyecciones corticobulbares y corticospinales, y las motoneuronas inferiores y sus
proyecciones en troncos nerviosos perifricos, con resultado de
debilidad y atrofia muscular generalizada, progresiva y rpida, que
frecuentemente acaban en la muerte. Charcot la denomin as al
encontrar los haces corticospinales laterales degenerados duros y
blanquecinos (esclerosis lateral) en pacientes con gran prdida de
masa muscular (amiotrfica). En los pases de la Commonwealth
britnica esta afeccin se conoce como enfermedad de motoneurona despus de la descripcin de Brain y Walton en 1969 (1).
Existen variantes clnicas que afectan inicialmente slo a la
motoneurona superior, o a la inferior, formas hereditarias, variantes plus con afectacin de otro sistema neuronal, y sndromes secundarios, causados por o asociados a otras afecciones.
Todas ellas son tambin enfermedades de la motoneurona, como
lo son las formas hereditarias de afectacin de las motoneuronas
superior e inferior. Por ello, para mayor claridad, utilizamos el
trmino trastornos de la motoneurona para englobarlas a todas,
el de enfermedad de motoneurona para referirnos a la esclerosis
lateral amiotrfica clsica y sus variantes, y el de sndrome de
motoneurona para indicar los sndromes secundarios a otras
enfermedades, segn la clasificacin clnica de tabla 34-1. En
este captulo revisamos principalmente la esclerosis lateral amiotrfica espordica y familiar y sus variantes.

Enfermedad de motoneurona
espordica

Manifestaciones clnicas
La esclerosis lateral amiotrfica es por prevalencia, junto
con la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson, una de las

tres enfermedades neurodegenerativas principales. Produce la

degeneracin progresiva y, generalmente, rpida de todo el sistema neuronal motor y, como consecuencia de su denervacin,
de toda la musculatura esqueltica. La afectacin ocasional de
otros componentes del sistema nervioso ha sido descrita, sobre
todo en estudios anatomopatolgicos, pero la afectacin del
sistema motor es lo ms importante en relacin con los hallazgos clnicos. Los caractersticos de la esclerosis lateral amiotrfica son los correspondientes a la prdida de funcin de las
motoneuronas superior e inferior en los niveles del eje nervioso afectados en cada momento de la enfermedad.
Son signos de afectacin de la motoneurona superior el aumento de tono o espasticidad; la exaltacin de los reflejos de
estiramiento muscular o hiperreflexia, que puede llegar al clono; la aparicin de reflejos de liberacin anmalos, como los
de Babinski y Hoffmann, y cierta debilidad expresada como un
movimiento lento y esforzado, evidente en el examen de los
movimientos alternativos rpidos. El habla tambin es lenta y
esforzada, el reflejo mentoniano est exaltado y hay labilidad
emocional.
Son signos de afectacin de la motoneurona inferior la debilidad, ms manifiesta y grave que la de la motoneurona superior, acompaada de la atrofia de los msculos afectados. El
habla est distorsionada, como arrastrada, con una lengua dbil y atrofiada. Signos menos definitivos son la presencia de
fasciculaciones y calambres musculares, que tambin pueden
darse en situaciones benignas, pero que pueden estar presentes
meses o aos antes del inicio de la debilidad (2).
Puede afectarse los dos tipos de neuronas simultneamente
en un mismo territorio (lo ms frecuente) o afectarse inicialmente una y posteriormente la otra en el mismo territorio
(tambin frecuente) o en otro diferente. Hay evidencia de una
fase preclnica en la cual la prdida motoneuronal es equilibrada por la reinervacin colateral de motoneuronas no afectadas.
La debilidad y la atrofia aparecen cuando la capacidad de reinervacin colateral es superada por la velocidad de prdida
neuronal (2).
La afectacin de la segunda motoneurona respeta los ncleos oculomotores y el ncleo sacral de Onuf del control de
los esfnteres. Actualmente, en pacientes con supervivencia
prolongada gracias a la ventilacin asistida invasora, se llega a
observar tambin la afectacin de estas neuronas. En las fases
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TABLA 34-1.Clasificacin de las enfermedades de la

motoneurona
Enfermedad de motoneurona espordica
Esclerosis lateral amiotrfica
Variante esclerosis lateral primaria
Variante atrofia muscular progresiva
Variante parlisis bulbar progresiva
Variante parlisis pseudobulbar progresiva
Variante plus: esclerosis lateral amiotrfica con demencia
frontotemporal
Amiotrofia focal benigna
Enfermedad de motoneurona hereditaria
Esclerosis lateral amiotrfica familiar
Gen SOD1, formas autosmica dominante y recesiva
Otros genes: alsina, senataxina, dinactina, otros loci
Asociadas a demencia frontotemporal
Atrofias musculares espinales
Infantil, juvenil y del adulto
Atrofia bulboespinal de Kennedy
Parapleja espstica hereditaria
Sndromes de motoneurona de causa endgena
De probable origen inmune
Asociado a enfermedad linfoproliferativa
Sndrome paraneoplsico
Neuropata motora mutifocal
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 y 3
Dficit de hexosaminidasa A del adulto
Adrenomieloneuropata del adulto
Sndrome de Allgrove
Enfermedad por cuerpos poliglucosanos del adulto
Sndromes de motoneurona de causa exgena
De origen fsico
Neuronopata motora postirradiacin
De origen infeccioso viral
Poliomielitis
Sndrome pospoliomielitis
Virus del oeel Nilo
Virusste d T linfotrpicos humanos
Virus de la inmunodeficiencia humana
De origen txico
Latirismo y konzo
Intoxicacin por marisco
De probable origen txico
Esclerosis lateral amiotrfica de Guam y variantes

iniciales de la enfermedad pueden aparecer sntomas sensitivos

vagos, de distribucin imprecisa, que pronto desaparecen. El
hallazgo de un dficit sensitivo objetivo cuestiona el diagnstico, a no ser que se trate de una afeccin sobreaadida (2).
Algunos pacientes en fase avanzada pueden presentar un
aumento de la sudoracin y de la seborrea, lo que sugiere una
afectacin menor del sistema nervioso autnomo, pero un sndrome disautonmico cuestiona el diagnstico. Un pequeo
porcentaje (menor del 5%) puede presentar inestabilidad postural, pero un franco sndrome extrapiramidal requiere revisin diagnstica (2). Dficits cognitivos menores, de tipo frontal y expresin verbal, se ha documentado recientemente (3), y
entre el 3 y el 5% de los pacientes puede presentar demencia

frontotemporal, afeccin con la que podra tener un solapamiento gentico (4).

Formas iniciales
Las manifestaciones clnicas iniciales pueden clasificarse
por el nivel del eje nervioso en el que aparecen: bulbar, cervicobraquial, dorsal y lumbosacro.
Los pacientes con inicio bulbar presentan disartria, primero como dificultad en pronunciar alguna consonante, luego
alguna palabra, y en pocos meses arrastran el habla, llegando a
la anartria. En la misma epoca o poco despus aparecen signos
de disfagia, primero para lquidos y en pocos meses para slidos y su propia saliva, pudiendo llegar a la afagia. La disfagia
puede producir sialorrea, infecciones bucales, caquexia o neumonas por broncoaspiracin. Al principio, la exclusin de
otras enfermedades potencialmente tratables es importante,
como el carcinoma esofgico y larngeo y la miastenia gravis.
Si la afectacin predominante est en la segunda motoneurona, en el tronco cerebral, se observa debilidad, atrofia y fasciculaciones de la lengua, debilidad del paladar, y luego paresia y
atrofia facial superior e inferior bilateral, en menos de 1 ao. Este
cuadro clnico aislado se denomina parlisis bulbar progresiva.
Si la afectacin predominante se sita en la primera motoneurona, el habla es espstica (descrita a veces como hablar con una
patata caliente en la boca) y la disfagia es mucho ms pronunciada para lquidos, que requieren movimientos de deglucin rpidos. El reflejo mentoniano exaltado y la presencia de labilidad
emocional (risa o llanto incontrolado) confirman el diagnstico
de parlisis seudobulbar (PPB). En la esclerosis lateral amiotrfica coexisten los dos tipos de parlisis (2, 5).
Este inicio bulbar, con posterior extensin a otros niveles,
se observa aproximadamente en el 25% de los pacientes. Actualmente se considera de inicio bulbar si la clnica bulbar aparece dentro de los primeros 3 meses del inicio de la enfermedad, y ste se define por la aparicin de debilidad o atrofia, no
de calambres o fasciculaciones, en cualquier nivel. Desde all la
enfermedad puede extenderse a musculatura cervical, cintura
escapular y brazos, con peor pronstico pues pronto puede
afectar a los ncleos espinales del diafragma. Es ms habitual
en edades avanzadas y es ms frecuente en mujeres que en
hombres, quiz por su mayor longevidad. La supervivencia
promedio tradicional era de unos 18 meses, pero las mejoras
actuales en la asistencia y prevencin de complicaciones, gastrostoma precoz y mejora nutricional, sin broncoaspiraciones
sobre todo, estn acercndola a la de inicio espinal (5-7). En un
subgrupo de pacientes, generalmente mujeres mayores, la enfermedad bulbar pasa a las manos, asciende luego lentamente y
afecta luego a los pies, siguiendo una evolucin como la afectacin de inicio espinal. La parlisis bulbar progresiva como presentacin nica es muy rara. Al cabo de pocos aos se acaba
extendiendo a las extremidades (5-7). Algunos pacientes de
afectacin predominantemente seudobulbar parecen tener alguna afectacin cognitiva de tipo frontal (3).

34. Esclerosis lateral amiotrfica

Pacientes de inicio cervicobraquial presentan sntomas en

las extremidades superiores, de forma unilateral ms que bilateral, y distal mucho ms frecuente que proximal. La debilidad
distal se manifiesta por lo general con dificultad para elevar un
dedo y luego para usar la pinza, junto con atrofia del primer
dorsal interseo o de las eminencias, en el plazo de semanas o
pocos meses. A veces se diagnostican de sndrome del tnel del
carpo o radiculopata, y algunos pacientes son intervenidos quirrgicamente. La debilidad se extiende al resto de msculos interseos y extensores de dedos y mueca, respetando hasta tarde
los flexores, signo a veces importante en diagnsticos diferenciales. La debilidad proximal inicial puede manifestarse como una
dificultad en tareas asociadas con la abduccin del hombro,
como lavarse o peinarse. Al extenderse distalmente respeta al trceps hasta tarde, hecho tambin importante en diagnsticos diferenciales. De nuevo, los signos pueden ser de motoneuronas
superior e inferior o, en el momento del diagnstico preciso, de
ambas, en cuyo caso el brazo puede esta partico, atrofiado, con
fasciculaciones y reflejos vivos. Los signos pueden extenderse a la
pierna ipsilateral y luego al brazo contralateral, o al revs y de
manera poco frecuentemente a la pierna contralateral. Es importante buscar mnimos signos de afectacin en extremidades
aparentemente sanas cuando el diagnstico no es definitivo. Un
35-40% de los pacientes muestran los primeros signos en el nivel cervicobraquial (2, 5-7).
Pacientes con inicio lumbosacro presentan habitualmente cierto arrastre del pie, torpeza de la pierna o tropiezos al
subir un escaln y, en la exploracin, debilidad de la extensin del dedo gordo y luego de la dorsiflexin del pi, atrofia
del pedio y del compartimiento tibial anterior, y reflejos exaltados, incluido el clono. El signo de Babinski puede faltar por
la paresia del extensor del pulgar. En los casos poco frecuentes de inicio proximal la dificultad inicial se manifiesta en subir escaleras. La extensin de la enfermedad es similar a la de
inicio cervicobraquial, extremidad ipsilateral o contralateral.
Los afectados suelen tener mayor supervivencia que los que
presentan la enfermedad de inicio cervicobraquial, y mayor si
la extensin se observa primero a la pierna contralateral, probablemente porque significa ms tardanza en alcanzar los
ncleos del nervio frnico. El 25-30% de los casos son de inicio lumbosacro (2, 5-7).
El inicio dorsal es muy poco frecuente, quizs por la menor
concentracin motoneuronal, pero se da. Las manifestaciones
iniciales son: fatiga precoz, sensacin de falta de aire, tendencia
a encorvarse al andar, sueo interrumpido y cada objetiva en
la capacidad vital respiratoria. Sin las medidas asistenciales actuales su supervivencia era antes muy corta, de menos de 1
ao; hoy da, con ventilacin asistida, su supervivencia se equipara a la del resto. Habitualmente se extiende primero a las
extremidades superiores. Aunque no hay estadsticas, suponen
probablemente menos del 5% de los casos. En algunos pacientes la enfermedad se inicia con un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda, cuya inmediata atencin debe evitar el fallecimiento, por probable afectacin del ncleo frnico. En otro
pequeo porcentaje de los casos (un 5%), la enfermedad pue-

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de iniciarse simultneamente a todos los niveles. Son los casos

ms agresivos y con menor supervivencia (2, 6-8).

Pronstico
La edad media de inicio se sita hacia el final de la sexta dcada de la vida, entre los 55 y los 65 aos, con un intervalo muy
amplio, desde los 15 a los 90 aos. Su frecuencia se incrementa
con la edad hasta los 75 aos, y luego parece estabilizarse. La
duracin promedio, en diferentes series, desde el inicio hasta el
final es de 3 a 4 aos, con un margen habitual de 2 a 5 aos, pero
alrededor de un 20% sobreviven 5 aos y un 10% pueden sobrevivir 10 aos o ms. En trminos generales, 50% de los pacientes fallecen en los primeros 3 aos desde el inicio. Los cambios introducidos en la asistencia en los ltimos aos han mejorado significativamente la supervivencia de 5 aos. El intervalo
de supervivencia puede variar de meses a, excepcionalmente, dcadas, y sta no parece depender claramente del fenotipo inicial,
aunque las presentaciones de predominio espstico tienen mayor supervivencia que las formas atrficas (6-9).
Son factores pronsticos adversos el tiempo corto de derivacin a la consulta, el diagnstico temprano, una edad superior a los 50 aos, el deterioro rpido de la capacidad vital forzada, el inicio bulbar y un estado de malnutricin definido por
un ndice de masa corporal inferior a 18,5 kg/m2. Los enfermos
de mayor edad presentan una menor supervivencia, probablemente por tener menor poblacin motoneuronal residual y
menor capacidad reinervatoria. Los jvenes muestran supervivencias ms largas, superiores a los 6 aos, pero probablemente constituyen un grupo con una especificidad gentica diferente a la de la poblacin enferma adulta. Los avances en gentica facilitarn su comprensin (6-9).

Variantes clnicas
Atrofia muscular progresiva
La atrofia muscular progresiva es un sndrome de motoneurona inferior sin signos de motoneurona superior, por definicin durante al menos los primeros 3 aos. La enfermedad suele
empezar por la mano y asciende lentamente por el antebrazo
mientras salta a la otra mano. Pronto presenta manos atrficas
en garra. Con el tiempo desciende a las extremidades inferiores.
La afectacin bulbar y respiratoria puede aparecer al final, aunque en algunos casos es inicial. Algunos pacientes jvenes progresan muy lentamente, sugiriendo que el trastorno pueda ser
una variante de la atrofia muscular espinal. Ms del 50% presentan signos de motoneurona superior, y una mayora de ellos
desarrollarn una esclerosis lateral amiotrfica (10, 11).
La relacin entre atrofia muscular progresiva y esclerosis
lateral amiotrfica ha sido debatida, pero se ha demostrado
degeneracin de la va corticospinal en la mdula y el tronco
cerebral de pacientes afectados de la primera, magntica (RM)

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con inclusiones ubicuitinadas en motoneurona inferior, que

luego veremos son tpicas de la esclerosis lateral amiotrfica.
En varias familias con est ltima, algunos afectados han presentado el fenotipo atrofia muscular progresiva, lo que implica
una relacin de continuidad. Modernas tcnicas, como la resonancia espectroscpica y la estimulacin magntica transcraneal, han detectado afectacin de motoneurona superior en el
63% de pacientes con atrofia muscular progresiva (10, 11).
La edad de inicio es aproximadamente de una dcada menos que en esclerosis lateral amiotrfica, final de los 40 aos.
La frecuencia de la variante es baja, y su probable mezcla con
casos de atrofia muscular espinal hace ms difcil su clculo. Se
estima en un 5-10% del total de casos de inicio de enfermedad
de motoneurona, en una proporcin hombre:mujer de 3-4:1.
La supervivencia depende de si desarrollan esclerosis lateral
amiotrfica, variando de pocos aos a superar los 20 (8-11).
Otros sndromes de motoneurona inferior descritos pueden ser variantes de la atrofia muscular progresiva. En la dipleja braquial o dipleja amiotrfica progresiva, tambin
llamada sndrome flail arm o del hombre en barril, se afecta
la musculatura proximal de las extremidades superiores, de
forma bilateral, y poco a poco se extiende al resto de los brazos, respetando las extremidades inferiores. Ocurre en jvenes varones, en una proporcin con las mujeres de 9:1, tiene
una supervivencia prolongada, y es ms comn en personas
de origen asitico o africano. Un 60% llegan a desarrollar signos de motoneurona superior y la anatomopatologa es la de
una esclerosis lateral amiotrfica. Un sndrome similar de extremidades inferiores, sndrome flail leg o forma seudopolineurtica, tambin de larga supervivencia, es menos frecuente, est menos caracterizado y puede confundirse con radiculopatas o neuropata motora (12).

Esclerosis lateral primaria

En el extremo opuesto, la esclerosis lateral primaria es una
enfermedad de motoneurona superior pura sin afectacin de
motoneurona inferior, al menos los primeros 4 aos de enfermedad. Poco frecuente, se estima en un 1% del total de casos
de enfermedad de motoneurona. La edad de inicio est entre
los 45 y los 55 aos. Se inicia habitualmente en las extremidades inferiores, y ocasionalmente en la zona seudobulbar, tiene
un curso clnico largo, (20 aos de media). La debilidad es menor y no hay atrofias. Clnicamente es ms evidente la torpeza
general por espasticidad para cualquier actividad, con los reflejos muy exaltados, llegando a clono y aparicin de los signos
de Hoffmann y Babinski (13). En algunos pacientes puede haber una sutil disfuncin de funciones cognitivas ejecutivas
frontales (3, 13).
Los casos pueden requerir diagnsticos diferenciales, pero
el ms crucial es averiguar si aparecen signos de denervacin
activa en la electromiografa (EMG) que indicarn su transformacin en esclerosis lateral amiotrfica y una aceleracin evolutiva. Esto es raro despus de los primeros 5 aos. En una revisin de 39 pacientes con esclerosis lateral primaria, 16 per-

manecieron libres de signos de motoneurona inferior a lo largo

del curso clnico, mientras que los otros 13 los presentaron (13,
14). Aunque puedan detectarse signos mnimos de afectacin
de motoneurona inferior y algunos pongan en duda su existencia separada de la esclerosis lateral amiotrfica, la variante
clnica esclerosis lateral primaria existe. En familias con esclerosis lateral amiotrfica se han observado pacientes con el fenotipo de esclerosis lateral primaria, implicando una contigidad gentica (14). Un sndrome de motoneurona superior que
afecta slo a extremidades ipsilaterales, el sndrome de Mills,
parece una variante de la esclerosis lateral primaria (13).

Amiotrofia focal o monomilica benigna

Tambin existen formas puramente focales o monomilicas de enfermedad de motoneurona inferior. La ms conocida
es la amiotrofia monomilica juvenil descrita por Hirayama.
Afecta a la extremidad superior, y es de inicio distal y progresin lenta, con posible estabilizacin en unos 5 aos. A veces
respeta al msculo braquiorradial. No hay signos de motoneurona superior. Se observa en hombres adolescentes, de 15 a 25
aos, en una proporcin de 8:1. Su patologa, no bien conocida, difiere probablemente de la esclerosis lateral amiotrfica y
se asemeja ms a las atrofias espinales; algunos autores lo atribuyen a una lesin en races por presin contra una aberrante
duramadre posterior al flexionar el cuello. Su progresin limitada hace pensar en un patgeno causal exgeno, quiz vrico
(15).
Existe la variante de atrofia de una pantorrilla, con mnima
discapacidad. En ambos casos puede haber signos sutiles de
motoneurona inferior en EMG en otras regiones anatmicas.
En la presentacin de afectacin nica de motoneurona inferior de progresin lenta, hay dudas de si se trata de una atrofia
muscular progresiva, una atrofia muscular espinal o una amiotrofia benigna existen. Se ha propuesto como solucin una clasificacin dividiendo la presentacin clnica en 4 tipos distintivos: atrofia muscular espinal lentamente progresiva, atrofia
muscular espinal distal, atrofia muscular espinal segmental
distal y atrofia muscular espinal segmental proximal (15).

Variante plus: esclerosis

lateral amiotrfica
con demencia frontotemporal
La demencia frontotemporal es un grupo heterogneo de
trastornos neurodegenerativos en los que las capacidades cognitivas ms afectadas son las concernientes a la conducta, la
personalidad, el control ejecutivo y el lenguaje. Incluidos en
esta familia estn los casos que, adicionalmente, desarrollan
signos y sntomas de enfermedad de motoneurona (4). A diferencia de lo que se crea antes, evaluaciones neuropsicolgicas
revelan que hasta el 50% de pacientes con esclerosis lateral
amiotrfica tienen cambios cognitivos, sutiles pero clnica-

34. Esclerosis lateral amiotrfica

mente significativos, de tipo frontal, que afectan a la flexibilidad mental y fluidez verbal, el razonamiento abstracto y la memoria visual y verbal, entre otros. Es ms frecuente en la afectacin de inicio seudobulbar o espstica (3).
El 3-5% de pacientes con esclerosis lateral amiotrfica desarrollan demencia frontotemporal, con alteraciones de personalidad y conducta significativas. A veces, la disartria o la anartria las enmascaran, y la labilidad seudobulbar puede confundirse o coexistir con la desinhibicin que caracteriza la
degeneracin orbitofrontal de la demencia frontotemporal. La
demencia puede aparecer antes o despus de la afectacin de la
motoneurona; en estos ltimos casos, la supervivencia es menor de 2 aos (4).
En una poblacin seleccionada de centros de trastornos de
memoria, 6 de 36 pacientes con demencia frontotemporal tenan esclerosis lateral amiotrfica, y otros 4 fasciculaciones. El
sndrome puede iniciarse bien por la afectacin de la motoneurona o bien por la demencia. La esclerosis lateral amiotrfica y la
demencia frontotemporal han ocurrido juntas y separadas en
algunas familias, lo que indica su cercana gentica. Es muy probable que gran parte de los casos de esclerosis lateral amiotrfica-demencia frontotemporal sean hereditarios (4, 16, 17).
Los criterios patolgicos actuales de demencia frontotemporal incluyen casos con inclusiones intraneuronales del tipo
motoneuronal en ausencia de inclusiones tau positivas. Sin
embargo, tambin se han descrito agregados de fosfoprotenas
tau distintivos en pacientes con esclerosis lateral amiotrfica
espordica (4, 16, 17).

Enfermedad de motoneurona
hereditaria

Esclerosis lateral amiotrfica familiar

Se ha observado historia familiar de esclerosis lateral amiotrfica en el 5 al 10% de los casos (18, 19). Su importancia va
ms all de su nmero. Los hallazgos en gentica molecular
estn permitiendo conocer mecanismos intracelulares alterados, posibles mecanismos patognicos que pueden conducir a
la muerte neuronal.
La primera forma, descrita en 1993 y denominada FALS1, es
de herencia autosmica dominante, y se han descrito ya ms de
100 mutaciones diferentes en el gen de la Cu/Zn superxido dismutasa (SOD1), en el cromosoma 21q22.1. La SOD1 es la principal enzima antioxidante citoslica. Aparte de la historia familiar, hay pocas claves clnicas que permitan distinguir entre la
esclerosis lateral amiotrfica familiar, dominante o recesiva, la
espordica. La edad de presentacin es, de promedio, una dcada anterior en la familiar, y suele manifestarse con inicio en las
extremidades inferiores antes que bulbar. Hay una considerable
heterogeneidad gentica en y entre familias, sobre todo en cuanto a la supervivencia. En la FALS1 no hay mucha variacin feno-

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tpica en la edad de inicio, pero s en la progresin: desde 1,2

aos en la mutacin A4V hasta los 20 aos en la mutacin G37R
y los 47 aos en la H46R. Es evidente que otros factores genticos o ambientales interactan en la expresin de la enfermedad.
Se han generado modelos animales y celulares de algunas mutaciones: la FALS1 constituye el 20% de todas las autosmicas dominantes de inicio en la edad adulta y del 80% restante se desconoce la alteracin gentica precisa (18, 19).
La FALS2 se identific en el gen denominado alsina, cuya
mutacin es responsable de una forma recesiva juvenil ligada
al cromosoma 2q33 en familias altamente consanguneas del
norte de frica y Arabia. Tiene dos fenotipos: uno como esclerosis lateral amiotrfica juvenil, a veces como parapleja espstica, y otro como esclerosis lateral primaria, ambos de curso
prolongado, dando contigidad gentica a las tres afecciones
de la motoneurona. La alsina es un factor intercambiador de
guanina, y parece activar pequeas protenas GTPasa especficas. Las GTPasa controlan importantes procesos celulares
como el transporte nuclear, la reorganizacin del citosqueleto,
la transcripcin, la migracin celular y el trfico en membranas. La alsina parece ser importante en las dinmicas endosomales regulando el trfico de molculas sealadoras necesarias
para el desarrollo y mantenimiento saludable de la motoneurona (19).
La forma FALS4, ligada al gen SENTX en el cromosoma
9q34, es de herencia dominante, de inicio juvenil y distal y curso indolente, sin afectacin bulbar ni respiratoria ni reduccin
de la supervivencia. El gen codifica la senataxina, una protena
grande, poco homologable a otras y de funciones no aclaradas.
Por su parte, la histona podra tener que ver con procesamientos de ARN y ADN. Una forma recesiva est asociada con
ataxia-apraxia oculomotora 2 (19).
La forma FALS8, ligada al gen VAPB (protena de membrana asociada a vesculas) en el cromosoma 20q13.3, de herencia
autosmica dominante, se ha descrito en una familia brasilea
con un trastorno progresivo lento caracterizado por fasciculaciones, calambres y temblor postural, de inicio joven. Otros
fenotipos descritos son la atrofia muscular espinal de inicio
tardo y la esclerosis lateral amiotrfica clsica. As, se comprueba que factores genticos o ambientales modificadores
modulan el curso clnico de pacientes con la misma mutacin.
La protena VAPB se localiza en el retculo endoplsmico y su
mutacin interfiere la distribucin subcelular e induce la formacin de agregados proteicos (19).
En el cromosoma 2p13 se ha localizado una mutacin de la
subunidad p150 del gen de la protena de transporte dinactina
en una familia de herencia autosmica dominante, con un trastorno de segunda motoneurona lentamente progresivo, de inicio
joven, con paresia de cuerdas vocales y dificultades respiratorias,
debilidad facial, y debilidad y atrofia de manos y ms tarde de los
pies. La mutacin causa una alteracin en el transporte axoplsmico retrgado de vesculas y organelas (19, 20).
Los genes de otros subtipos de esclerosis lateral amiotrfica
familiar siguen sin identificarse. La FALS3, de herencia dominante ligada al cromosoma 18q21, produce un cuadro clnico

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idntico en inicio y evolucin al de la forma espordica de la

enfermedad. La identificacin del gen y de su funcin seran del
mximo inters para conocer posibles genes predisponentes en
casos espordicos. La FALS5 es una esclerosis lateral amiotrfica juvenil, de inicio entre los 8 y los 18 aos, autosmica recesiva, que se distingue de la FALS2 por no producir espasticidad
y no estar ligada al cromosoma 2. La FALS6 corresponde a herencia autosmica dominante ligada al cromosoma 16q12, y la
FALS7 a otra dominante asociada al cromosoma 20p13. Una
forma con esclerosis lateral amiotrfica y demencia frontotemporal, autosmica dominante, est ligada al cromosoma 9q2122, como familias con slo demencia frontotemporal. Otra familia con el mismo fenotipo no est ligada a la mutacin de
este cromosoma, lo que indica heterogeneidad gentica. Se ha
descrito una forma de esclerosis lateral amiotrfica-demencia
frontotemporal-Parkinson, con caractersticas diferentes a la
de Guam, que es una taupata asociada al cromosoma 17 (19).

Atrofia muscular espinal del adulto

Las atrofias musculares espinales son un grupo de enfermedades caracterizadas por la progresiva degeneracin de las
clulas del asta anterior. Por la edad de inicio se han clasificado
en cuatro tipos: infantil o de Werdnig-Hoffmann, del nacimiento a los 6 meses; intermedia, de los 6 a los 18 meses; juvenil o de Kugelberg-Welander, despus de los 18 meses, y del
adulto, por encima de los 20 aos. La mayora son autosmicas
recesivas, aunque se han descrito tambin dominantes y ligadas al cromosoma X. La mayora de las recesivas son causadas
por una delecin u otra mutacin del gen de supervivencia de
motoneurona 1 (SMN1) en el cromosoma 5. La protena
SMN1 tiene funciones en el troceado pre-ARNm y en la sntesis de pequeas ribonucleoprotenas. El gen SMN2 inversamente homlogo codifica una protena capaz de llevar a cabo
parcialmente algunas de las funciones de SMN1. Cuantas ms
copias hay de SMN2, menos grave es la enfermedad (10).
Slo la forma de inicio del adulta puede presentar problemas de diagnstico diferencial con la atrofia muscular progresiva. La forma infantil produce la muerte antes de los 2 aos;
en la intermedia el nio no llega a ser capaz de andar y desarrolla deformidades esquelticas, y en la juvenil su presentacin en el nio es de sndrome de motoneurona inferior proximal y de evolucin lenta, pudiendo andar dcadas con dificultad. Un 10% de los casos de atrofia muscular espinal se inician
despus de los 20 aos, un 30% de ellos son de herencia autosmica dominante, y algunos parecen espordicos. Su presentacin es de cinturas, de evolucin lenta con aparentes mesetas
de estabilizacin. La afectacin bulbar es rara y no hay afectacin respiratoria. Una clave clnica es la mayor afectacin del
trceps que del bceps y una prominente afectacin del cudriceps. Los niveles de creatincinasa (CK) pueden elevarse mucho. Puede parecer una miopata de cinturas, pero el estudio
electromiogrfico y la biopsia muscular informan de su causa
neuroptica (10, 21).

Atrofia bulboespinal de Kennedy

Es una neuronopata bulbar y espinal de inicio en la edad
adulta, de muy lenta progresin y de herencia ligada al cromosoma X. Aparece como sndrome de motoneurona inferior
proximal en hombres en la tercera dcada de la vida, con grandes fasciculaciones, seudohipertrofia de pantorrillas, temblor
de manos y signos de afectacin de motoneurona inferior bulbar como atrofia central lingual con fasciculaciones periorales.
La mutacin est caracterizada: es una expansin repetida e
inestable del trinucletico CAG en el gen del receptor de andrgeno del cromosoma X. Ello causa otras dos manifestaciones clnicas: ginecomastia en el 90% de los casos y atrofia testicular con infertilidad en el 40%. Adems del estudio gentico,
conviene determinar el perfil hormonal del paciente; con los
aos se observa resistencia parcial al andrgeno, y en un 10%
de los casos intolerancia a la glucosa. El 50% tienen hipoestesia
distal, y el 90% evidencia de disfuncin sensitiva en los estudios de la conduccin nerviosa. Mujeres portadoras pueden
presentar calambres prominentes y debilidad tarda en la musculatura bulbar (21,22).

Parapleja espstica hereditaria

Constituye una familia heterognea de afecciones que causan un sndrome progresivo lento de motoneurona superior de
extremidades inferiores. La forma de transmisin ms comn
es la autosmica dominante, pero se han observado formas recesivas y ligadas al cromosoma X, y la heterogeneidad en y entre familias es tpica. La enfermedad se estudia en captulo xx.
Slo la forma llamada pura, de inicio en adolescentes, puede
presentar dudas diagnsticas con formas de esclerosis lateral
amiotrfica familiar (14, 21).

Sndrome esclerosis lateral

amiotrfica de Guam
La esclerosis lateral amiotrfica de Guam o del Pacfico Occidental fue descrita en los indios chamorro de la isla de Guam
y en el resto de islas Marianas con una incidencia de 50 a 100
veces suplir a la del resto del mundo. Una incidencia similar se
describi posteriormente en la pennsula Kii de Japn y en el
sudoeste de Nueva Guinea. El sndrome es en realidad un grupo de afecciones que van desde un sndrome puro tipo esclerosis lateral amiotrfica, a un complejo Parkinson-demencia y a
una combinacin de los tres. El modo de transmisin sugiere
una fuerte influencia de factores exgenos ambientales que
pueden estar actuando en concierto con factores genticos de
susceptibilidad. La anatomopatologa es una notable prdida
neuronal con ovillos neurofibrilares tau positivos en corteza y
mdula. Desde su descripcin en las dcada de 1950 su inci-

34. Esclerosis lateral amiotrfica

dencia ha disminuido, indicando cambios en el factor exgeno.

Se cree se debe a la -metilamino-l-alanina (BMAA), neurotoxina aminocido cianobacterial que puede actuar sola o con
otras toxinas, como la cicasina y glucsidos de esterol, presentes en la fruta cicada. Se piensa que hay una biomagnificacin
txica en el murcilago de la fruta, que se alimenta de ellas y
que a su vez era alimento de los chamorros. Sigue sin explicarse la alta incidencia en poblacin no chamorro del Pacfico Occidental (23).

Sndromes de motoneurona
de probable origen autoinmune

813

nores de 45 aos. Su clnica, de evolucin lenta, se inicia en una

mano o pie, siguiendo una distribucin de uno o ms troncos
nerviosos, sin dficits sensitivos o de motoneurona superior.
Rara vez se inicia en los troncos nerviosos proximales de una
extremidad inferior. No hay afectacin facial o bulbar. Las fasciculaciones y los calambres son frecuentes. No se observa atrofia
hasta fases avanzadas, y entonces la afectacin de varios troncos
aparece como monomilica. El 50% de los pacientes tienen ttulos altos de anti-GM1, ganglisido autoantgeno abundante en
las membranas adaxonales de los nodos de Ranvier. El estudio
electrofisiolgico de la conduccin nerviosa motora es clave
para demostrar bloqueos de la conduccin en dos nervios o ms
en sitios no habituales de atrapamiento y en presencia de una
conduccin sensitiva normal. Los pacientes responden bien al
tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, pero no a los
corticosteroides (21, 26).

Sndromes paraneoplsicos
Un sndrome de inicio subagudo y de afectacin de motoneurona inferior puede preceder a la aparicin de varios trastornos linfoproliferativos, incluyendo el linfoma de Hodgkin y
el linfoma de no hodgkiniano, con o sin mieloma o macroglobulinemia, de inicio ms frecuente en extremidades inferiores
y distribucin en zonas diversas sin patrn. El tratamiento del
linfoma puede pararlo, pero si hay signos de motoneurona superior el pronstico es menos favorable. Hay inflamacin y
prdida neuronal en astas anteriores y races motoras, y elevacin de protenas o bandas oligoclonales, o ambas, en el lquido cefalorraqudeo (LCR) (21, 24).
Un sndrome de motoneuronas superior e inferior paraneoplsico se ha asociado a diversos tipos de tumor, siendo el
ms comn el carcinoma de pulmn de clula pequea. Es de
rpida evolucin, y puede preceder al diagnstico del tumor. El
tratamiento del cncer no resuelve el sndrome de motoneurona (21, 24). Pueden encontrarse hallazgos inusuales, como prdida sensitiva, alteracin de esfnteres, encefalitis lmbica y sndrome miastnico de Lambert-Eaton, que sugieren un sndrome paraneoplsico, confirmado por la presencia del anticuerpo
anti-Hu (25). Otros anticuerpos, como antiampifisina, anti-Yo
y antiespectrina IV, pueden tener relacin con algunos casos
raros asociados a cncer de mama, con fenotipo esclerosis lateral primaria. Otros cnceres slidos se han relacionado con la
enfermedad de motoneurona, incluyendo los de pulmn, colon, rin, ovario y tero, pero parecen tener slo una relacin
de coincidencia.

Neuropata motora multifocal

con bloqueos de conduccin
Ms que un sndrome de motoneurona inferior, se trata de
una neuropata motora de origen autoinmune. Es importante
en el diagnstico diferencial de los sndromes de motoneurona
inferior porque responde al tratamiento con inmunoglobulinas
intravenosas. Es una enfermedad rara, que afecta a hombres me-

Otros sndromes
de motoneurona de causa
endgena

Ataxia espinocerebelosa de tipos 3 y 4

Las ataxias espinocerebrales son un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la prdida de neuronas y clulas de soporte en el sistema espinocerebeloso. La
mayora de los pacientes presentan ataxia de la marcha y extremidades, pero muchos tambin muestran afectacin de nervio
perifrico, enfermedad extrapiramidal y alteraciones de movimientos oculares. En ataxias espinocerebrales tipos 1, 6 y 7 se
han descrito calambres, fasciculaciones, debilidad muscular,
amiotrofia e hipo/arreflexia pero la asociacin ms comn se
establece con los signos de motoneurona inferior en extremidades y bulbares, por neuropata motora, de la ataxias espinocerebrales 3 o enfermedad de Machado-Joseph y, algo menos,
con la de tipo 2. La ataxia de Friedreich incluye signos de motoneuronas superior e inferior, pero los dficits sensitivos y la
cardiopata hacen difcil que se confunda con una enfermedad
de motoneurona. Las ataxias espinocerebrales se estudian en el
captulo xxx.

Adrenomieloneuropata
Mutaciones en el gen transportador peroxisomal ABCD1
del cromosoma X pueden resultar en dos fenotipos: el ms grave (adrenoleucodistrofia), se manifiesta en la infancia con deterioro cognitivo, espasticidad, convulsiones, ceguera y sordera; el ms moderado, de inicio en la edad adulta (adrenomieloneuropata), se presenta como una paraparesia espstica
lentamente progresiva con un inicio relativamente brusco, desmielinizacin central, neuropata perifrica sensitiva y motora
y vejiga neurgena. Pruebas de laboratorio pueden mostrar
una moderada insuficiencia suprarrenal, y la biopsia de nervio

814

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

sural puede mostrar hendiduras curvilneas sin lpido en las

clulas de Schwann. El defecto gentico causa altos niveles intracelulares de cidos grasos de cadena muy larga. Los altos
niveles sricos o en fibroblastos cultivados son diagnsticos.
No hay terapia efectiva, pero la actuacin sobre un gen transportador relacionado con el defectuoso puede tener potencial
teraputico (21, 27).

Deficiencia de hexosaminidasa
a del adulto
La gangliosidosis GM2 es una enfermedad rara, muestra
una herencia autosmica recesiva y est causada por mutaciones en el gen Hex A del cromosoma 15q23-24. En nios, la ausencia de actividad del gen produce el sndrome de Tay-Sachs.
Jvenes y adultos son heterocigotos con escasa actividad enzimtica. Como manifestaciones clnicas presenta debilidad
proximal de extremidades de evolucin lentamente progresiva,
con frecuentes calambres. Algunos casos con espasticidad o
disfuncin bulbar pueden ser muy difciles de distinguir de
una esclerosis lateral amiotrfica, a no ser que presenten tambin alteracin de esfnteres, cambios cognitivos o mentales, o
signos cerebelosos, extrapiramidales o sensitivos. Un signo importante en la EMG es la abundancia de descargas repetitivas
complejas (21, 28).

Enfermedad por cuerpos

poliglucosanos del adulto
Es un trastorno autosmico recesivo muy raro caracterizado por una degeneracin progresiva de motoneuronas superior e inferior, de inicio en la quinta o sexta dcada de la vida,
con signos tempranos de vejiga neurgena y, en dos terceras
partes de los casos, disfuncin cognitiva. Los afectados pueden
desarrollar signos extrapiramidales, cerebelosos y sensitivos,
estos ltimos por polineuropata axonal sensitiva y motora. La
RM puede mostrar cambios de seal sin realce en la sustancia
blanca periventricular y atrofia medular. La enfermedad se
produce por la presencia de abundantes cuerpos poliglucosanos positivos en el cido perydico de Schift (PAS) en los tejidos afectados, y est asociada con la actividad reducida de la
enzima ramificadora de glucgeno (29).

Sndrome de Allgrove
Es un sndrome hereditario, autosmico recesivo, raro,
causado por mutaciones en el gen aladn del cromosoma
12q13. Produce cuadros muy heterogneos en y entre familias:
acalasia, ausencia de lgrimas y dficit adrenocorticotrpico lo
definen. Otros hallazgos pueden ser retraso mental, disautonoma y amiotrofia bulbospinal (30).

Sndromes de motoneurona
de origen exgeno

Neuronopata motora postirradiacin

Un sndrome de debilidad y atrofia de extremidades inferiores puede resultar de la radioterapia retroperitoneal o paraartica en cnceres linfoides o testicular. Suele ser asimtrico,
con fasciculaciones y arreflexia, y aparece meses o aos despus de la radiacin. Algunos casos se estabilizan; otros progresan. Potenciales mioqumicos y bloqueos de la conduccin
que no se resuelven son hallazgos importantes en la EMG
(21).

Infecciones virales
Los virus neurotrpicos tienen facilidad para acceder a y
residir en neuronas y clulas gliales. Virus potencialmente dainos para las motoneuronas son los retrovirus (virus de la
inmunodeficiencia humana [VIH], retrovirus T linfotrpicohumano 1 [HTLV1] y HTLV2), los enterovirus (poliovirus) y
los flavivirus (del oeste del Nilo).
La poliomielitis aguda se encuentra hoy slo donde no ha
llegado la inmunizacin. Produce un cuadro agudo de fasciculaciones, mialgias y parestesias localizadas que rpidamente se
acompaan de debilidad y arreflexia, y que pueden generalizarse incluyendo los msculos respiratorios, y muy rara vez los
bulbares. La amiotrofia posterior es importante, y la recuperacin prolongada e incompleta.
El sndrome pospoliomielitis consiste en la presencia de
debilidad y fatiga en msculos afectados por la poliomielitis
como mnimo 10 aos antes, y se observa en al menos el 60%
de los afectados por la enfermedad. Se acompaa de fatiga crnica generalizada, fasciculaciones, calambres, dolores articulares, mialgias y menor resistencia al esfuerzo. Su causa hipottica es el prematuro envejecimiento y desintegracin de grandes
motoneuronas previamente afectadas por el virus y metablicamente exhaustas (21, 31, 32).
El virus del oeste del Nilo, presente en artrpodos, ha producido cuadros de meningitis y encefalitis en Estados Unidos.
Puede causar tambin una parlisis flcida aguda e irreversible
de una o varias extremidades y msculos respiratorios, de forma asimtrica, con o sin meningitis, encefalitis, neuropatas
craneales, o afectacin de esfnteres. Se observa fiebre y pleocitosis intrarraqudea. La EMG puede mostrar patrones de afectacin de motoneurona inferior o polirradiculopatas.
HTLV1 y HTLV2 causan la paraparesia espstica tropical,
endmica en el Caribe, Amrica Central y del Sur, sur de Estados Unidos, Melanesia, frica ecuatorial y del sur y sudoeste de
Japn. Se transmite es por intercambio de fluidos, y la mayora
de infectados son asintomticos pero contagiosos. Una alta
carga viral produce una respuesta inflamatoria mediada por

34. Esclerosis lateral amiotrfica

linfocitos T con lesiones en la mdula torcica y la sustancia

blanca central. El cuadro clnico es una paraparesia espstica
lenta, habitualmente en personas en la tercera o cuarta dcada
de la vida. Puede parecer una esclerosis lateral amiotrfica,
pero la presencia de urgencias urinarias, ataxia o parestesias
distales, o un viaje previo a zonas endmicas aconsejan el estudio serolgico. El origen por HTLV2 puede ser difcil de precisar por su frecuente asociacin con el VIH en heroinmanos y
su alta incidencia de portadores asintomticos. Otras posibilidades, como esclerosis mltiple o afectacin neurolgicas por
VIH, deben descartarse primero. No hay tratamiento especfico para la infeccin por HTLV (33).
El VIH1, y en un caso el VIH2, puede causar un cuadro
progresivo de debilidad y atrofia semejante a una esclerosis lateral amiotrfica, pero con una presentacin subaguda, deterioro rpido y edad de inicio joven. Puede acompaarse de lesiones en la sustancia blanca subcortical y tronco, adenopatas,
demencia progresiva, proteinorraquia, leucopenia y nivel bajo
de CD4, que son diagnsticos del proceso. El tratamiento retroviral intenso puede detener o revertir las alteraciones.
La infeccin por Borrelia no ha demostrado convincentemente ser causante de un sndrome de motoneurona.

Latirismo y konzo
El latirismo es un trastorno nutricional txico epidmico
de regiones de sequa y hambruna en India, Etiopa, Bangladesh y China. En Espaa hubo bastantes casos provenientes del
perodo de guerra y posguerra civil. La causa es la ingesta de
alimentos hechos con harina de almortas (Lathyrus sativus). El
guisante de esta planta, resistente a la sequa, contiene un aminocido excitotxico, -N-oxalilamino-l-alanina (BOAA), que
estimula en exceso los receptores de glutamato. El inicio puede
ser agudo o insidioso. Es ms frecuente en hombres jvenes, y
se presenta con calambres y espasmos en extremidades inferiores, seguidos por paraparesia espstica progresiva, con afectacin vesical y parestesias.
El konzo, que significa piernas atadas, es similar al latirismo y ocurre en epidemias en poblaciones de frica que se alimentan de harina de races de casava poco lavadas. Estas races
liberan cianohidrinas, que generan tiocianatos, las cuales pueden estimular excesivamente subtipos de receptores de glutamato.
El latirismo y el konzo producen una prdida significativa
de neuronas piramidales, y, aunque ambos son cuadros autolimitados, pueden provocar una discapacidad permanente (21).

Intoxicacin por marisco

Una intoxicacin por mejillones en pescadores canadienses
en 1987 produjo despus de la gastritis, convulsiones, mioclono, amnesia profunda, confusin y, en ancianos, coma y muerte. En los caso estudiados se observ debilidad generalizada y

815

signos electrofisiolgicos de axonopata o neuronopata motora. La toxina fue el cido domoico, producido por diatomas y
bioconcentrado por los mejillones, es de inters en el estudio
de la esclerosis lateral amiotrfica porque el cido domoico estimula los receptores kainato de glutamato lo que produce la
entrada masiva de calcio en las clulas. Las neuronas del hipocampo son ricas en receptores kainato.
Frecuentemente se ha atribuido a la intoxicacin por plomo y mercurio la posibilidad de causar un sndrome de motoneurona. Sin embargo, no ha habido ningn informe convincente de ello en los ltimos 30 aos.

Sndromes imitadores
Reciben este nombre los sndromes que aparentemente asemejan una esclerosis lateral amiotrfica, pero que no lo son.
Muchos de ellos son tratables, siendo de importancia capital establecer el diagnstico e instaurar el tratamiento (21, 32, 34).
Un paciente anciano que presenta un cuadro de debilidad y
atrofia asimtrica con leves sntomas sensitivos, en el que RM
cervical muestra evidencia de mielopata cervical espondiltica, es una situacin que se presenta con relativa frecuencia y
que requiere un diagnstico diferencial muy preciso, pues pueden coexistir las dos entidades. Son signos a favor de la mielopata una progresin muy lenta, encontrar piramidalismo slo
por debajo de la debilidad y atrofia, dficits sensitivos o disfuncin de vejiga neurgena. Un estudio electromiogrfico cuidadoso puede mostrar slo signos de motoneurona inferior en
msculos cervicobraquiales que correspondan a races que parecen estar afectadas en la RM. En caso de duda, se debe esperar y repetir el EMG en unos meses. No hay una evidencia firme de los beneficios de la ciruga y s de la posiblidad de agravacin si hay una esclerosis lateral amiotrfica, por la probable
hipoxia de las astas anteriores de la zona durante la intervencin.
Otros sndromes mielopticos, como la hernia discal dorsal
o una fstula arteriovenosa dural espinal pueden parecer una
que afecta a extremidades inferiores. Apoyan el diagnstico de
estos sndromes la evolucin lenta con un posible deterioro
agudo, de das o semanas; la presencia de signos sensitivos o de
vejiga neurgena, y la existencia de espasticidad slo en extremidades inferiores. Una RM de mdula dorsal y, en caso de
sospecha de fstula, una RM con angiografa establecen el diagnstico. Un cuadro similar puede presentarlo una forma primaria progresiva de esclerosis mltiple espinal, para cuyo diagnstico se aade a la RM medular otra craneal, as como el estudio de bandas oligoclonales y el ndice de inmunoglobulinas
en el LCR.
La progresin lenta y la ausencia de signos de primera motoneurona sugieren fuertemente sndromes imitadores. La
atrofia muscular bulboespinal puede confundirse con una esclerosis lateral amiotrfica de inicio bulbar. Su diagnstico definitivo es gentico (22).

816

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

Un hombre de 20 a 60 aos que presenta una atrofia y debilidad de los msculos de una mano y antebrazo, en una distribucin que parece de nervio perifrico, pero sin afectacin
sensitiva, ni signos de motoneurona superior y con RM normales, necesita un diagnstico diferencial con la atrofia muscular progresiva y el sndrome flail arm de brazos colgantes. La
neuropata multifocal motora es un diagnstico importante
porque responde a inmunoglobulinas intravenosas, incluso en
pacientes con intensa debilidad. Los corticosteroides se han
asociado con deterioro del cuadro (25).
La atrofia muscular espinal de inicio en la edad adulta puede confundirse con la atrofia muscular progresiva. Es muy rara,
pero probablemente est poco diagnosticada. El inicio entre
los 20 y los 30 aos y el patrn proximal, de cinturas, la sugieren. El diagnstico definitivo es gentico (10, 21).
La debilidad asimtrica de los cudriceps y de los flexores
de dedos, presentacin poco probable de una esclerosis lateral
amiotrfica, deben hacer sospechar una miositis por cuerpos
de inclusin; si se presenta con debilidad de los dorsiflexores
del pi en un paciente anciano con mielopata cervicoartrsica
y piramidalismo, puede confundir el diagnstico. La enfermedad tiene una progresin lenta, aunque puede terminar con
disfagia e insuficiencia ventilatoria. El EMG puede mostrar
cambios neuropticos menores o ser no conclusivo. El diagnstico se establece por la biopsia de un msculo afectado en el
que se encuentren vacuolas ribeteadas, y en microscopia electrnica los cuerpos de inclusin.
Los casos de parapleja espstica hereditaria, si no se conocen familiares afectos, podran sugerir el inicio de una esclerosis lateral amiotrfica. La larga evolucin y la ausencia de afectacin de extremidades superiores y de signos de motoneurona
inferior sugieren el diagnstico (14).
Otros sndromes imitadores de la esclerosis lateral amiotrfica no tan raros son las formas paraneoplsicas asociadas a enfermedad linfoproliferativa, gammapatas monoclonales y cuadros de hipertiroidismo e hiperparatiroidismo (21, 32, 34).

Anatoma patolgica
Las principales caractersticas de la esclerosis lateral amiotrfica son la atrofia, la degeneracin y la prdida de neuronas
motoras de ncleos inferiores del tronco cerebral y asta anterior medular, seguidas por remplazamiento astroctico y proliferacin y activacin de la microglia. Se observa prdida de
clulas piramidales de la corteza motora del giro prefrontal y
de grandes fibras mielinizadas de las columnas anteriores y laterales de la mdula espinal, el tronco cerebral y el cerebro. Las
columnas posteriores suelen estar respetadas. Los ncleos inferiores del tronco cerebral estn afectados con ms frecuencia y
extensin que los superiores, de acuerdo con la clnica, aunque
en pacientes con una supervivencia larga por asistencia mecnica puede haber degeneracin en ncleos oculomotores y sacros y disfuncin autonmica. En caso de demencia fronto-

temporal hay prdida de clulas en la corteza frontal y temporal y en la sustancia negra, con clulas hinchadas, astrocitosis y
espongiosis (35).
Varias anomalas citoplsmicas y ultraestructurales estn
asociadas con la esclerosis lateral amiotrfica. La presencia de
esferoides con un patrn fibrilar fuertemente argentoflico,
junto con atrofia del soma neuronal, sugieren que pueden ser
procesos complementarios. Ultraestructuralmente, los esferoides son ovillos de neurofilamentos que pueden contener otras
estructuras, como mitocondrias. Algunos creen que el aumento de neurofilamentos fosforilados, identificados usando anticuerpos monoclonales, refleja una prematura o excesiva fosforilacin asociada a un transporte alterado de los mismos. Los
esferoides son ms frecuentes en la salida del axn (35).
Otras estructuras citoplsmicas incluyen los cuerpos de
Bunina, minsculas estructuras eosinoflicas hialinas redondas
que contiene cistatina C y transferrina, y que aparecen a menudo en clulas hinchadas acompaadas de lipofuscina. Su presencia en las motoneuronas inferiores se considera patognomnica de la enfermedad. Tambin son especficas unas inclusiones eosinoflicas similares a los cuerpos de Lewy, sin serlo,
ya que no expresan alfasinuclena. Son inmunorreactivas a
ubiquitina y filamentos, y estn muy presentes en clulas hinchadas y degeneradas preapoptoicas. Inclusiones de ubicuitina
compactas, poco fibrilares, son menos frecuentes, y su presencia en la corteza y el giro dentado se asocia con la demencia
frontotemporal (17, 35).
En el ao 2006 se afirm que la TDP-43 es la principal protena de las inclusiones neuronales en la demencia frontotemporal y en la enfermedad de motoneurona. Se expresa en las
inclusiones de ubiquitina y no en los cuerpos de Bunina. Tampoco en los conglomerados hialinos de las mutaciones SOD1
ni en otras inclusiones; se halla tambin en el citoplasma de las
clulas gliales. Est en estudio su funcin en la disfuncin y
muerte celulares (16).
En la esclerosis lateral amiotrfica familiar hay rasgos caractersticos, como pueden ser la degeneracin de las columnas
de Clarke, de tractos espinocerebelosos y posteriores; la presencia de inclusiones eosinoflicas hialinas con ubicuitina inmunorreactivas a SOD1 asociadas a algunas mutaciones del
gen SOD1; la poca frecuencia de los cuerpos de Bunina, y la
presencia de inclusiones eosinoflicas en astrocitos en algunos
pacientes. En la forma juvenil, las inclusiones son basfilas (18,
35). Recientemente se ha descrito que la presencia de TDP43
diferencia la esclerosis lateral amiotrfica espordica de la familiar SOD1 (36).

Epidemiologia y factores
de riesgo
Estudios recientes basados en un diseo de registro prospectivo han mostrado una incidencia similar en diversas poblaciones de Europa y Estados Unidos, con una incidencia

34. Esclerosis lateral amiotrfica

anual de entre 1,5 y 2,5 por 100.000 habitantes, cifra ms alta

que en estudios previos retrospectivos. Con una supervivencia
promedio de 3 aos, la prevalencia es del 6 por 100.000. Un 5 a
10% de los casos son familiares. La relacin hombre:mujer,
antes alta, es ahora aproximadamente de 1,3:1,0, ms equilibrada que en estudios antiguos. La incidencia aumenta hasta
los 75 aos y luego disminuye. Si esto es cierto y no debido a
un diagnstico errneo en pacientes mayores y con un curso
muy rpido, la esclerosis lateral amiotrfica sera un trastorno
relacionado con la edad y no, como previamente se supona,
con el envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer o la
de Parkinson. Un trastorno relacionado con la edad puede deberse a un factor exgeno en algn momento de la vida del
paciente. La incidencia y la mortalidad de la esclerosis lateral
amiotrfica han aumentado en los pases industrializados, incremento que puede atribuirse a un mejor diagnstico, a un
mejor registro de casos y, disminucin de las causas de mortalidad que intervienen en una cohorte susceptible (37).
Diversos factores ambientales y toxinas se han investigado
como factores de riesgo, a menudo en estudios con bajo poder
estadstico (38). Un riesgo relativo de desarrollar esclerosis lateral amiotrfica significativamente alto se ha comunicado en
fumadores, jugadores de ftbol profesionales italianos (39)
(ms especficamente centrocampistas) y veteranos militares
americanos (40). Ahora se estudia si ese riesgo se asocia con la
exposicin a cianobacterias o pesticidas en el terreno.
Adems de estos tres grupos recientes, los nicos factores de
riesgo demostrados hasta ahora son la edad, tener una mutacin
gentica patognica o historia familiar positiva, o ser indio chamorro de Guam. En el sndrome esclerosis lateral amiotrfica de
Guam se atribuye un papel importante a la accin del txico
metilaminoalanina en la dieta de los chamorro, pero factores genticos predisponentes tambin pueden estar actuando, ya que
se han dado casos en poblacin no chamorra (23).
En cuanto a la predisposicin gentica; son posibles genes
candidatos los relacionados con los mecanismos patognicos
que conocemos. Sin embargo, antes de aceptar un gen como
factor de riesgo debe confirmarse con estudios de asociacin
definitivos y demostrarse el efecto funcional de la alteracin
gentica. Mutaciones genticas que podran predisponer a la
enfermedad se han descrito en los loci de angiogenina
(14q11.2), factor de crecimiento endotelial vascular (6p12),
supervivencia de motoneurona (5q12.2-q13-3), protena del
neurofilamento (22q12.2), protena de cuerpo multivesicular
cargado 2B (2p11.2) y en el complejo gentico de la paraoxonasa, tres genes adyacentes en el cromosoma 7. La ApoE se ha
asociado con la edad de inicio, siendo el alelo E2 un factor de
retrasado (19, 40, 41).

Diagnstico
El diagnstico se basa en los datos clnicos y se confirma
o descarta con exploraciones complementarias que incluyen

817

EMG, RM y pruebas y anlisis clnicos, y en indicaciones

especficas, estudios del LCR y biopsias de msculo o nervio. La ausencia de marcadores biolgicos y la variedad de
presentaciones clnicas hacen que en ocasiones el proceso
diagnstico sea complejo. Como resultado de una reunin
de trabajo en 1990 se elaboraron los Criterios Diagnsticos
de El Escorial, adoptados por la Federacin Mundial de
Neurologa (42), y posteriormente revisados para usar hallazgos electromiogrficos en casos subclnicos (43). Aunque su intencin inicial fue facilitar la investigacin clnica,
estos criterios proporcionan una manera estructurada de
evaluar a pacientes con sospecha de esclerosis lateral amiotrfica, lo cual aumenta la objetividad de la prctica clnica
y facilita los estudios clnicos.
Los datos clnicos en los que se basan los criterios son la
presencia de signos de afectacin de primera y segunda motoneuronas, en ausencia de otra enfermedad, con evidencia de
progresin en el tiempo (tabla 34-2).
Como la progresiva extensin de signos de una regin a
otra es caracterstica de la esclerosis lateral amiotrfica, se establecieron niveles de certeza diagnstica basados en la distribucin de los hallazgos de motoneuronas superior e inferior en
una o varias de las cuatro regiones, bulbar, cervicobraquial, toracodorsal y lumbosacra. (tabla 34-3).
La esclerosis lateral amiotrfica probable apoyada por el
laboratorio tambin se puede definir con signos de motoneurona superior en una o ms regiones y signos de motoneurona
inferior por EMG en al menos dos regiones (34).
Teniendo en cuenta los nuevos hallazgos genticos, se aadi la categora esclerosis lateral amiotrfica familiar definitiva
apoyada por el laboratorio cuando hay signos de motoneuronas superior e inferior o ambos en al menos una regin, o una
historia familiar, en un probando poseedor de una mutacin
gentica patognica, en ausencia de otra causa de los signos
anormales. Descrita entonces para las mutaciones de la SOD1,
debera aplicarse a las descubiertas posteriormente en otros genes (34).

TABLA 34-2.Criterios de El Escorial para el

diagnstico de esclerosis lateral amiotrfica (42)
Presencia de:
Signos de degeneracin de motoneurona inferior, por
exploraciones clnicas, electrofisiolgicas o
neuropatolgicas
Signos de degeneracin de motoneurona superior, por
exploracin clnica
Progresin de signos en una regin o a otras, por historia
o exploracin clnica
Ausencia de:
Evidencia electrofisiolgica o anatomopatolgica de otro
proceso que pudiera explicar los signos de degeneracin
de primera o segunda motoneuronas, o de ambas
Evidencia por neuroimagen de otro proceso que pudiera
explicar los signos clnicos y electrofisiolgicos observados

818

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

TABLA 34-3.Niveles de certeza clnica en el diagnstico clnico de la esclerosis lateral amiotrfica (43)
ELA definitiva
ELA probable

Signos de MNS y MNI en tres regiones

Signos de MNS y MNI en dos regiones, con algunos signos de MNS rostrales a los signos de
MNI
ELA probable, apoyada por laboratorio Signos de MNS y MNI en una regin o slo signos de MNS en una regin, con signos de MNI
en la EMG en dos o ms extremidades
ELA Posible
Signos de MNS y MNI en una regin o slo signos de MNS en dos o ms regiones o signos
de MNI rostrales a signos de MNS
ELA: esclerosis lateral amiotrfica; EMG: electromiografa; MNI: motoneurona inferior; MNS: motoneurona superior

Los niveles de certeza para uso en investigacin clnica no deben causar confusin al paciente si se utilizan en informes clnicos.
Un paciente con nivel esclerosis lateral amiotrfica probable, apto
para entrar en un ensayo clnico y que correctamente estudiado
sabemos que va a evolucionar a definitivo con mnimas opciones
contrarias, puede interpretarlo como diagnstico dudoso, y le generar confusin y desasosiego. Por ello sugerimos utilizar en el
informe la expresin esclerosis lateral amiotrfica, nivel El Escorial probable, o probable apoyada en pruebas de laboratorio, o
posible, segn sea, o simplemente no ponerlo.
Al inicio, la combinacin caracterstica (signos de motoneurona superior ms signos de motoneurona inferior) puede
faltar, estando presente slo uno de ellos y dificultando el diagnstico. Es frecuente que el paciente haya pasado por internistas, traumatlogos u otorrinos, incluso que haya sido intervenido de tnel del carpo, hernia discal o plipo en cuerdas vocales. Se ha comunicado un tiempo promedio de diagnstico de
9-13 meses (34, 44). En caso de presentacin de signos de un
solo tipo motoneuronal, los diagnsticos ms frecuentes que
hay que tener en cuenta son:

Con fenotipo PBP (parlisis bulbar progresiva): esclerosis

mltiple, tumor del agujero occipital, enfermedad cerebrovascular, siringobulbia, glioma de tronco cerebral, miastenia
gravis, sndrome miastnico, distrofia oculofarngea, y atrofia bulbospinal de Kennedy, entre otros.
Con fenotipo AMP (atrofia muscular progresiva): miositis
por cuerpos de inclusin, mononeuropata, plexopata, polirradiculopata diabtica, atrofia muscular espinal, atrofia
bulbospinal, amiotrofia monomilica benigna, neuronopata motora con linfoma, sndrome pospoliomielitis, sndrome disinmune con anticuerpos y neuropata motora multifocal, entre otros.

Con fenotipo paraparesia espstica progresiva: esclerosis
mltiple, mielopata espondiltica cervical, siringomielia,
degeneracin combinada subaguda, adrenoleucodistrofia y
paraparesia espstica hereditaria, entre otros.
Otras enfermedades a considerar en el diagnstico diferencial de la enfermedad de motoneurona son las gammapatas
monoclonales, hipertiroidismo e hiperparatiroidismo, infecciones por VIH, HTLV1, les y priones, deficits de hexosaminidada A del adulto, vasculitis e intoxicaciones por metales pesados, entre muchas otras (21, 34, 44).

El proceso de diagnstico diferencial se inicia con la anamnesis y la exploracin: presencia de signos de motoneuronas
superior, inferior o ambos; progresin en el tiempo, y ausencia
de dficits sensitivos, oculomotores, de esfnteres, autonmicos, cerebelosos, parkinsonianos y cognitivos tipo Alzheimer
pero no tipo demencia frontotemporal. Se completa con exploraciones complementarias: EMG, RM y anlisis y pruebas
clnicas (21, 42-44).

Electromiografa
Es necesaria para confirmar la afectacin de motoneurona
inferior, determinar su extensin regional y excluir bloqueos
motores y afectacin sensitiva. Si es precisa, la estimulacin repetitiva debe excluir descensos y facilitacin postactivacin. En
los primeros meses de enfermedad los signos de denervacin
aguda tpicos de la esclerosis lateral amiotrfica son la presencia de fibrilaciones y ondas positivas, a veces fasciculaciones, y
la prdida de unidades en el reclutamiento. Las fasciculaciones
per se, aisladas, no se consideran signo suficiente de denervacin activa, pues pueden darse en msculos sanos o en el sndrome benigno de calambres y fasciculaciones. La fasciculacin maligna es a menudo de gran amplitud y duracin y muy
polifsica (45, 46).
Si ha pasado tiempo suficiente, los msculos afectados
muestran signos de reinervacin parcial, unidades motoras
grandes, complejas e inestables, bastante polifsicas. En estadios avanzados hay un reclutamiento muy pobre con grandes
unidades. Los estudios de conduccin motora son normales, o
casi. La prdida de las unidades de axones de mayor longitud
puede hacer que la latencia distal de algunos troncos motores
est algo prolongada, con una amplitud un poco disminuida y
mantenimiento de la velocidad proximal, lo que a veces lleva al
diagnstico errneo de sndrome del tnel del carpo (44-46).
Segn los criterios de El Escorial, para confirmar que una
regin est afectada los signos de denervacin y reinervacin deben manifestarse en al menos dos msculos inervados por troncos nerviosos y races espinales diferentes. Por ello es muy importante qu msculos se seleccionan para el estudio. De nuevo,
el trmino regin se refiere a nivel medular, no a extremidad
contralateral. En la regin bulbar slo se necesita un msculo;
geniogloso y borla de la barba son los primeros que se afectan, y
faciales y maseteros ms tarde. En la regin dorsal se afectan los

34. Esclerosis lateral amiotrfica

paravertebrales a partir de D6, y en pacientes con insuficiencia

ventilatoria incipiente, el diafragma (42, 43, 45, 46).
Slo hay que repetir un estudio electromiogrfico, a los pocos meses, cuando no hay certeza electromiogrfica de afectacin de motoneurona inferior en un nivel necesario para llegar
por lo menos al nivel de certeza diagnstica clnica de probable;
luego ya no es necesario para el seguimiento clnico (45, 46).

Resonancia magntica
Es necesaria para descartar cualquier anomala estructural
en los niveles nerviosos que sugiera la particular combinacin
de signos de motoneurona inferior y superior hallada en clnica y EMG. En los niveles que se deben estudiar se incluye el
craneal y el, a veces olvidado, dorsal. Entre las anomalas estructurales ms frecuentes estn procesos expansivos, malformaciones vasculares, lesiones desmielinizantes, patologa de la
unin craneocervical, y patologa degenerativa vertebral. Una
mala interpretacin de resultados (p. ej., la presencia de patologa congnita en la unin craneocervical o enfermedad degenerativa vertebral) produce falsos negativos (21, 44).
La RM es muy importante cuando los hallazgos son slo de
un tipo de motoneurona: por ejemplo, en el fenotipo parlisis
bulbar progresiva para valorar una posible enfermedad vascular o glioma de tronco y esclerosis mltiple; en el fenotipo
atrofia muscular progresiva, una polirradiculopata neoplsica,
y en el fenotipo esclerosis lateral primaria, mielopatas por espondilosis cervical y esclerosis mltiple (21, 44).
Como hallazgos especficos de la afectacin de motoneurona superior en la esclerosis lateral amiotrfica estn, en algunos pacientes, focos redondeados de alta intensidad a lo largo
de la va corticospinal en secuencias T2 pesada, FLAIR y densidad protnica. Indican el aumento de contenido de agua secundario a la degeneracin axonal, desmielinizacin y gliosis.
La circunvolucin cortical precentral puede ser en hipointensa
T2 por prdida de clulas piramidales y acmulo de ferritina
en astrocitos y macrfagos (47). Se estn perfeccionando tcnicas de RM avanzada para la deteccin precoz de la degeneracin de la va piramidal, que incluyen secuencias de difusin,
transferencia de magnetizacin y RM protnica espectroscpica (48). Una tcnica alternativa electrodiagnstica para detectar lesin corticospinal es la estimulacin magntica transcraneal (49). En todos los casos, la interpretacin de resultados
puede ser compleja.

819

bles o reversibles, de tipo metablico, autoinmune, neoplsico,

infeccioso o vascultico. Pruebas y anlisis de rutina aconsejados son: hemograma completo, velocidad de sedimentacin,
glucosa, creatinina, transaminasas, electrlitos (Na+, K+, Cl,
Ca+, HPO4), CK, TSH, T3, T4, vitamina B12, folato, protena C
reactiva, electroforesis srica, inmunoelectroforesis y radiografa de trax. Si la clnica lo precisa, se debe practicar serologa
de les y VIH, anticuerpos antinucleares, factor reumatoideo,
antgenos antineurales (GM1, asialo-GM1) o anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (21, 34, 44).
Pruebas adicionales son necesarias si la presentacin es
atpica: edad inferior a 40 aos o superior a 80, historia familiar de trasstorno del sistema nervioso central (SNC), signos de
enfermedad sistmica (neoplsica, infecciosa, autoinmune o
endocrina), o afectacin de otros sistemas diferentes del motor. El examen del LCR, generalmente normal, puede mostrar
en una tercera parte de los pacientes una elevacin moderada
de protenas, rara vez por encima de 75 mg/dl. Se recomienda
si el paciente es menor de 40 aos o hay sospecha de esclerosis
mltiple, metstasis o infeccin menngea.
Una biopsia de msculo puede ser necesaria si existe debilidad con pocas fasciculaciones y sin signos de motoneurona
superior, elevacin de la CK cuatro veces normal, historia familiar de miopata o edad de inicio menor de 40 aos. En estos
casos es importante buscar infiltrados inflamatorios, signos de
vasculitis, necrosis, fibras rojas rasgadas o depsitos. La exploracin de mdula sea es necesaria en casos de sospecha de
linfoma, gammapata monoclonal, protena elevada o bandas
oligoclonales en el LCR.
Es necesario investigar los niveles de paratohormona si los
electrlitos sugieren paratiroidismo. La determinacin de
hexosaminidasa A leucocitaria es aconsejable en un paciente
joven, con progresin lenta, cambios mentales, calambres y
temblor postural y de accin, la de anticuerpos anti-Hu si hay
varios sistemas neurales afectados o sospecha de sndrome paraneoplsico; la de anticuerpos anti-HTLV1 si hay factores de
riesgo de paraparesia espstica tropical; la de aminocidos de
cadena muy larga en suero si la edad de inicio es joven y existen
fenotipo de motoneurona superior, leve polineuropata axonal
e insuficiencia suprarrenal; el anlisis del gen receptor de andrgeno en casos de edad de inicio joven, ginecomastia, y neuropata sensitiva, y el anlisis gentico de SOD1 y de los nuevos
genes patgenos cuando sea posible si hay historia familiar o
edad de inicio joven (34, 44).

Anlisis y pruebas clnicas

Hiptesis patogenicas causales

No se conoce ningn marcador biolgico de la enfermedad. La nica anomala analtica puede ser una moderada elevacin de la creatinkinasa (CK), producida por la degeneracin de la fibra muscular denervada. Elevaciones altas seran
sugestivas de miopata inflamatoria. Al igual que con la RM, el
objetivo de los anlisis es buscar otros posibles procesos, trata-

El proceso patognico primario causal de la esclerosis lateral amiotrfica sigue siendo desconocido, pero los estudios de
las dos ltimas dcadas han aportado conocimiento sobre diferentes mecanismos patognicos presentes en la neurona y
que pueden conducir a su muerte. La funcin que cada uno de
ellos tiene en el inicio, progresin y final del proceso neurode-

820

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

Excitotoxicidad

generativo an est por aclarar, y todava no existe una hiptesis causal unificadora slida. Hiptesis referidas a exposiciones
ambientales y ocupacionales no se confirmaron (38), y la hiptesis viral, iniciada con el papel del poliovirus en la poliomielitis, ha sido hasta ahora perseguida sin xito.
El entendimiento actual de los procesos neurodegenerativos en la esclerosis lateral amiotrfica sugiere que los procesos patognicos primarios son probablemente multifactoriales, y que puede haber una interaccin compleja entre mltip l e s m e c a n i s m o s , i n c l u ye n d o f a c t o re s g e n t i co s ,
excitotoxicidad, estrs oxidativo y agregacin proteica, as
como lesin a procesos celulares crticos como el transporte
axoplsmico y el metabolismo energtico mitocondrial. Hay
un inters creciente en la funcin que desempean clulas
vecinas no neuronales en la patognesis de la lesin de la motoneurona y en la disfuncin de caminos especficos de seales moleculares. El proceso final ocurre por muerte celular
programada dependiente de caspasas, asemejando apoptosis,
pero los mecanismos precisos an no se conocen con precisin (50, 51). A continuacin se describen evidencias de mecanismos patognicos presentes en la esclerosis lateral amiotrfica (fig. 34-1).

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del

SNC. Sus receptores ionotrpicos y metabotrpico son altamente complejos y su estimulacin inicia procesos diversos. Excitotoxicidad es la lesin neuronal inducida por una excesiva estimulacin de receptores que conlleva alteracin de la homestasis del calcio y excesiva produccin de radicales libres. Las
motoneuronas son particularmente susceptibles a esta toxicidad
va activacin de receptores ionotrpicos AMPA, cuya subunidad GluR2 determina su permeabilidad al calcio (52, 53). Evidencias circunstanciales de excitotoxicidad en esclerosis lateral
amiotrfica son que la principal protena transportadora-recaptadora de glutamato por astroglia, EAAT2, est alterada en algunos pacientes, y que el nivel de glutamato en el LCR puede ser
alto (51). En cultivos motoneuronales el glutamato induce la
apoptosis dependiente de dosis. La presencia de SOD1 mutado
aumenta la sensibilidad de las motoneuronas a la toxicidad por
glutamato, alterando la expresin de la subunidad GluR2 y reduciendo la expresin de EAAT2 (50, 51). De forma primaria o
como proceso propagador, la toxicidad por glutamato tiene importancia en la lesin de las motoneuronas, lo que est apoyado

Astrocito
Mutaciones de ADN con
produccin de protenas
anormales
Microgla
Alteracin de la recaptacin
de glutamato
Liberacin de mediadores
inflamatorios

Acmulo de
radicales libres

Acmulo de
neurofilamentos
Terminal
presinptico
Alteracin del
transporte axonal
Disfuncin
mitocondrial

Disminucin de la
actividad de proteosomas
Excesiva activacin de los
receptores de glutamato

Seal alterada de
factor neurotrfico
Agregados de protenas
mutadas mal plegadas

Motoneurona
Figura 34-1. Posibles mecanismos patognicos en la esclerosis lateral amiotrfica. ADN, cido desoxirribonucleico; Glutamina; glutamato;
tor de glutamato;
transportador de glutamato EAAT2.

recep-

34. Esclerosis lateral amiotrfica

por el hallazgo de que el riluzol, que reduce la liberacin presinptica de glutamato, prolonga la supervivencia en pacientes y
en el ratn transgnico SOD1 (51).

Estrs oxidativo
Los efectos del estrs oxidativo en clulas que no se dividen, como son las neuronas, pueden ser acumulativos, y la lesin celular por radicales libres puede ser una causa mayor de
deterioro de la funcin neuronal en relacin con la edad. En el
LCR y estudios post mortem de pacientes con esclerosis lateral
amiotrfica se observan cambios que representan efectos de
lesin por radicales libres (51, 54).
El descubrimiento de una forma de esclerosis lateral amiotrfica familiar, FALS1, producida por una mutacin de la principal enzima antioxidante citoplsmica y con un fenotipo similar al de la espordica, ha provocado una intensa investigacin
en la suposicin de que pueden existir mecanismos fisiopatolgicos comunes (18, 19). Sin embargo, la relacin precisa entre la
mutacin SOD1 y la esclerosis lateral amiotrfica sigue sin aclararse. La SOD1 est presente en todas las clulas y, sin embargo,
la enfermedad slo se expresa clnicamente en las motoneuronas, quiz debido a su mayor metabolismo energtico. La SOD1
funciona normalmente como una dismutasa, convirtiendo radicales libres superxido, producidos por la fosforilacin oxidativa
mitocondrial, en perxido de oxgeno, a su vez removido por
otras enzimas. Superxido es una molcula altamente activa e
inestable que causa oxidacin de los constituyentes celulares,
bien directamente o a travs de derivados estables txicos. La
SOD1 contiene un tomo de cobre en el sitio activo, alternativamente reducido y oxidado por superxido. Tambin tiene un
tomo de cinc cuya funcin, inicialmente pensada como estabilizador, puede tener mayor importancia en la reversin del estado reducido impidiendo su actividad reversa (50, 51).
No se conoce el mecanismo preciso por el cual la SOD1 mutada llega a ser txica. Se estudian la funcin de protenas chaperonas de cobre (51), una posible ganancia de funcin txica del
SOD1 (18), la formacin de agregados proteicos txicos o secuestradores de protenas (55) y la capacidad de la SOD1 mutada para generar superxido (50, 51). El SOD1 mutado puede
inducir estrs oxidativo por un mecanismo ms all de su propia
actividad cataltica. En cultivo neuronal, la expresin de SOD1
mutado caus una disminucin en la expresin de los genes de
respuesta celular antioxidante. Estos genes estn regulados por el
factor de transcripcin NRF2 que acta a travs del elemento de
respuesta antioxidante ARE. La activacin farmacolgica del elemento de respuesta antioxidante ARE activ esos genes (51).

Disfuncin mitocondrial
Propiedades de la mitocondria incluyen la generacin de trifosfato de adenosina (ATP), la neutralizacin de calcio intracelular, la generacin de radicales libres y la participacin de la

821

muerte celular por apoptosis. La alta carga metablica de las

motoneuronas y su consecuente dependencia de la fosforilacin
oxidativa las hacen particularmente vulnerables a la prdida de
funcin mitocondrial (52). Hay evidencias de disfuncin mitocondrial en la esclerosis lateral amiotrfica y en modelos celulares de SOD1 mutado (55, 56). La SOD1 est no slo en el citoplasma sino tambin en el espacio intermembranoso mitocondrial, y se ha observado translocacin del citocromo C, iniciador
de la apoptosis, de la mitocondria al citoplasma durante la enfermedad en el ratn SOD1. Acmulos de SOD1 mutado y lesionado se observan en la cara citoplsmica de la mitocondria en la
mdula espinal. Este reclutamiento tisular especfico sugiere que
alteraciones mitocondriales pueden estar involucradas en la iniciacin de la lesin neuronal (52, 55, 56).

Alteraciones del citoesqueleto

y transporte axonal
Los neurofilamentos son las protenas estructurales ms
abundantes en las grandes clulas. Mantienen el tamao celular,
el calibre y el transporte axonales. Son formados en el cuerpo
celular y transportados a lo largo del axn por transporte antergrado lento. Las motoneuronas, de hasta 1 m de longitud, son
altamente dependientes de un eficiente sistema de transporte
intracelular antergrado y retrgrado. La acumulacin y el ensamblado anormal de neurofilamentos son caractersticas de la
esclerosis lateral amiotrfica (20, 35). Un 1% de los casos de esclerosis lateral amiotrfica espordica tiene mutaciones en el
gen del neurofilamento pesado (20, 32). El ratn SOD1 muestra
alteraciones en la organizacin de neurofilamentos y transporte
alterado meses antes del inicio de la enfermedad (20). Mutaciones en la dinactina, motor del transporte retrgrado, causan una
enfermedad de motoneurona progresiva (20, 32, 50, 51).

Agregacin de protenas
El plegamiento anmalo y la agregacin de protenas intracelulares son fenmenos comunes observados en los trastornos
neurodegenerativos. La SOD1 mutada forma inclusiones citoplsmicas antes del inicio de la debilidad, y agregados de SOD1
rodean la pared mitocondrial en clulas preapoptoicas (51, 55).
Los agregados son dmeros de SOD1 que pueden actuar como
semilla en la formacin de especies intermedias txicas con propiedades de rotura de membranas. La SOD1, normalmente una
importante protena en la defensa celular frente a los radicales
libres, es convertida en un agregado aparentemente txico por
procesos redox, demostrando conexiones entre oxidacin, agregacin proteica, lesin mitocondrial y esclerosis lateral amiotrfica mediada por SOD1 (55, 57). Los agregados pueden secuestrar progresivamente protenas necesarias para la supervivencia
neuronal, como chaperonas y antiapoptoicas bcl2; alterar su metabolismo energtico al rodear y bloquear mitocondrias; aumentar el estado txico celular al incluir proteosomas (organelas

822

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

necesarias para la degradacin de protenas alteradas) o bien ser

directamente txicos provocando una qumica aberrante intracelular (50, 51, 55, 57). Agregados proteicos estn presentes en la
esclerosis lateral amiotrfica espordica y familiar SOD1, pero
los agregados de SOD1 no son caractersticos de la esclerosis lateral amiotrfica espordica (17, 35), sino los recientemente conocidos de la protena TDP43, en comn con la demencia frontotemporal (16, 36). Ello sugiere que hay un conjunto de enfermedades con mecanismos patolgicos similares que culminan
en la degeneracin progresiva de diferentes neuronas selectivamente vulnerables.

alteracin de la permeabilidad de la membrana mitocondrial

por los agregados de SOD1 mutado, con liberacin de citocromo C y activacin de caspasas (57, 60). La administracin de
inhibidores de caspasa intraventricular en el ratn SOD1 mutado prolonga su supervivencia un 20% (51, 60). La muerte
celular en la esclerosis lateral amiotrfica parece ser apoptoica.
Cambios morfolgicos y bioqumicos caractersticos de apoptosis se han encontrado en tejido post mortem de esclerosis lateral amiotrfica humana (50, 51, 60).

Cascadas inflamatorias y funcin

de las clulas no neuronales

Existe una vulnerabilidad selectiva relativa de las motoneuronas que las puede predisponer a la degeneracin en la esclerosis lateral amiotrfica. Son las clulas ms grandes del organismo, a excepcin del vulo, y alteraciones en su metabolismo
energtico o en su sistema de transporte pueden ser determinantes. A diferencia de otros grupos neuronales, las motoneuronas tienen una alta preponderancia de receptores AMPA
permeables al calcio sin la subunidad GluR2 del transportador
EAAT2, lo que las hace particularmente sensibles a la toxicidad
glutamatrgica por activacin de estos receptores. Tambin difieren de otras neuronas en tener una relativa falta de expresin de protenas secuestradoras de calcio, y un alto umbral
para provocar una respuesta citoprotectora de golpe de calor
en situaciones de estrs agudo (50-53, 61, 62).

La microglia activada y los astrocitos pueden tener importancia en la patognesis o en la propagacin del proceso de la
enfermedad. La expresin de SOD1 mutado en slo neuronas es
insuficiente para causar degeneracin motoneuronal. Motoneuronas expresando SOD1 mutado pueden escapar de enfermar si
son rodeadas por un nmero suficiente de clulas no neuronales
normales, y al revs: motoneuronas normales rodeadas por clulas no neuronales con SOD1 mutado desarrollan signos patolgicos con depsitos (58, 59). As, la SOD1 mutada puede causar
neurotoxicidad indirectamente perturbando la funcin de clulas no neuronales, disminuyendo su aporte neurotrfico a las
neuronas, disminuyendo su liberacin del recaptador de glutamato EAAT2, o por la activacin de microglia (50, 51). La microglia son clulas inmunocompetentes y fagocticas, que activadas liberan molculas potencialmente citotxicas. La proliferacin de microglia activada est presente en astas anteriores del
ratn SOD1 y de humanos (en el ratn antes del inicio de la enfermedad) (50, 51). La microglia libera factores que aumentan la
toxicidad por glutamato en cultivo de neuronas con LCR de pacientes (51, 58, 59). Se observa una tendencia a que la enfermedad comience focalmente y se extienda a grupos adyacentes de
motoneuronas. Sera relevante identificar las molculas que contribuyen a esta propagacin, y las liberadas por microglia activada seran unas candidatas plausibles.

Apoptosis
La apoptosis describe la destruccin controlada de clulas
no funcionales por un programa gentico de muerte celular
dependiente de energa. Son importantes contribuyentes la familia de las caspasas, enzimas proteolticas que destruyen objetivos intracelulares como protenas estructurales y reguladoras.
Tambin contribuyen la familia de protenas inhibidoras de la
apoptosis, al prevenir la activacin de caspasas especficas, y la
familia Bcl2 de oncoprotenas, en la que el equilibrio y la distribucin entre miembros proapoptoicos y anti-apoptoicos regula la supervivencia o la destruccin celular (50, 51). En el ratn
SOD1 se han identificado vas apoptoicas activadas, como la

Singularidad neuronal

Conclusiones
La toxicidad de la protena SOD1 mutada es probablemente multifactorial. Su estructura es inestable y potencialmente
prona a reacciones catalticas del cobre y a su plegado aberrante. Bien como microagregado o como superestructura, la SOD1
mutada compromete la viabilidad de la neurona al alterar varios procesos normales como el trfico de glutamato, los metabolismos de ARN y ADN, los sistemas de seales de factores
trficos, la generacin de ATP por mitocondrias, el transporte
axoplsmico y el metabolismo del calcio. La toxicidad es multifactorial tambin al alterar funciones gliales como la recaptacin de glutamato, y probablemente active microglia. Estmulos exgenos y eventos endgenos, como el envejecimiento,
presumiblemente alteran el umbral para la iniciacin de la
muerte celular por la protena mutada (50, 51).
El proceso de degeneracin motoneuronal en la esclerosis
lateral amiotrfica espordica es complejo y multifactorial. No
conocemos la funcin exacta que cada uno de los factores, que
se retroalimentan entre s, desempea en el inicio y en la progresin de la enfermedad, ni en la causa final de la muerte neuronal. La combinacin de uno o varios factores externos y una
determinada predisposicin gentica podran ser los iniciadores de una cascada de reacciones que culminan con la muerte
celular apoptoica. La funcin exacta de la protena TDP43 y de
sus agregados en todo el proceso est en estudio (50, 51, 62).

34. Esclerosis lateral amiotrfica

Tratamiento etiopatognico
Se han ensayado numerosas sustancias con potencial de interferencia sobre los considerados en cada momento posibles
mecanismos patognicos de enfermedad, ms de 20 en la ltima dcada, pero slo un frmaco, el riluzol, ha demostrado
enlentecer su curso y es hasta ahora el nico aprobado para su
uso en la esclerosis lateral amiotrfica (63). A continuacin
describimos, adems del riluzol, los ensayos bien realizados en
los ltimos aos que ilustran sobre su patogenia y los actualmente en marcha, algunos en fase inicial. Estn agrupados en
un primer intento de clasificacin por el potencial mecanismo
de accin del frmaco, aunque en algunos es complejo, afectando a varios procesos, o no bien entendido.

Agentes antiexcitotoxicos
Riluzol
Este frmaco originalmente un anticonvulsivo, inhibe la
liberacin presinptica de glutamato y reduce la lesin neuronal en varios modelos experimentales. Adems, bloquea los
canales de sodio dependientes de voltaje, interacta con los canales de potasio, inhibe corrientes de calcio y estimula una va
de transduccin de seal dependiente de una protena G. No se
conoce con precisin si estas ltimas acciones tienen relacin
con su efecto neuroprotector. Identificado antes de la aparicin
del modelo animal SOD1, tambin ha demostrado a posteriori
que aumenta su supervivencia en un 11% (63, 64).
Dos ensayos en fase III, uno con 155 y otro con 959 pacientes,
demostraron prolongar la supervivencia. En el segundo se probaron 50, 100 y 200 mg/da durante 18 meses, al cabo de los cuales el
50% de los pacientes en placebo y 57% de los pacientes que reciban 100 mg/da de riluzol estaban vivos (riesgo ajustado 0,65, p =
002), equivalente a una reduccin del riesgo de muerte del 35% y
a una mejora de supervivencia promedio de 3 meses. Un anlisis
retrospectivo mostr que los pacientes en tratamiento con riluzol
permanecieron ms tiempo con un estado de salud mejor que los
que no lo tomaban, lo que sugiere usarlo precozmente (63, 64).
Tres estudios retrospectivos en fase IV parecen indicar que la supervivencia a lo largo de toda la enfermedad podra aumentar de
6 a 20 meses (34). Los efectos secundarios son poco frecuentes:
nuseas, fatiga, somnolencia o elevacin de transaminasas ALT. Su
monitorizacin en los primeros meses es aconsejable. Benzotiazoles relacionados con el riluzol an no han sido probados en ningn modelo animal ni en pacientes (65).

Gabapentina
Es un antiepilptico con una accin aparentemente similar
a la del riluzol, que ha dado resultados positivos en el ratn
SOD1. Un ensayo en fase III con 204 pacientes que recibieron
dosis de 3,4 g/da durante 9 meses, fue negativo (64).

823

Topiramato
Este antiepilptico, en cultivos neuronales reduce la liberacin de glutamato, bloquea la activacin kainato del receptor
AMPA y es neuroprotector. No tuvo efecto en el ratn SOD1
G93A. En un ensayo en fase III con 296 pacientes que recibieron dosis de 800 mg/da durante 12 meses no mejor el deterioro de la fuerza isomtrica mxima (65).

Celecoxib
La ciclooxigenesa 2 (COX 2) produce prostaglandina E 2
(PGE2), que provoca la liberacin de glutamato y la formacin
de radicales libres. COX2 y PGE2 estn elevadas en la mdula
espinal del ratn SOD1 y de pacientes que fallecieron por esclerosis lateral amiotrfica. El celecoxib, un inhibidor de la
COX2, protege a las motoneuronas de la excitotoxicidad en cultivos y prolonga la supervivencia del ratn SOD1. Un ensayo
en fase III en 300 pacientes, que recibieron 800 mg/da durante
12 meses fue negativo (65).

Otras terapias antiexcitotoxicidad

Los estudios clnicos con dextrometorfano, lamotrigina y
verapamilo que se han realizado en ensayos de bajo poder estadstico han presentado resultados indeterminados (64, 65).

Factores neurotroficos
Factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)
Promueve la supervivencia neuronal en animales modelo de
lesin motoneuronal. Un ensayo en fase III con 1.135 pacientes
que recibieron dosis de 25 o 100 g/kg/da por va subcutnea durante 9 meses no mostr efectividad. Otro estudio con con 350
pacientes y 300 g/kg/da por va subcutnea durante 12 meses y
un tercero con 270 pacientes que recibieron dosis de 25 g y 150
ug/kg/da por bomba de infusin intratecal, fueron terminados
precozmente por falta de eficacia y no se publicaron (64, 65).

Factor neurotrfico ciliar (CNTF)

Se trata de una protena derivada de la clula de Schwann
que promueve la supervivencia motoneuronal in vitro y retrasa
la disfuncin motora en modelos animales de lesin motoneuronal. Un ensayo en fase III con 570 pacientes sometidos a dosis de 0,5, 2 o 5 g/kg/da por va subcutnea durante 6 meses y
un segundo con 730 pacientes a dosis de 15 o 30 g/kg/da por
via subcutnea durante 9 meses, no mostraron efecto beneficioso (64, 65).

Xaliprodeno
Es un compuesto no peptico con afinidad por el receptor
5-HT1A, capaz de cruzar la barrera hematoenceflica (BHE) y ex-

824

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

hibir actividad neurotrfica en varios sistemas de cultivo celular.

No se ha ensayado en animales. Un ensayo en fase III con 1.210
pacientes que recibieron riluzol y otro con 867 sin recibir riluzol, a
dosis de 1 y 2 mg durante18 meses, no mostraron beneficio (65).

generacin in vitro, pero sin efecto en el ratn SOD1. Un estudio en fase IIb multidosis en 500 pacientes durante 9 meses no
mostr beneficio (65).

Minociclina

Agentes antioxidante
Vitamina E
La vitamina E o alfatocoferol retrasa el inicio y progresin en
el ratn SOD1. Un ensayo clnico en fase III con 289 pacientes que
recibieron 1 g/da durante, 12 meses no mostr eficacia (65).
Los efectos antioxidantes de la vitamina E pueden tardar
aos en ser notados. Un estudio prospectivo evalu la relacin
entre el uso de vitaminas E, C y A y la mortalidad por esclerosis
lateral amiotrfica en 957.740 personas que participaron en un
estudio en fase II de prevencin de la American Cancer Society.
La vitamina E disminuy el riesgo de padecer esclerosis lateral
amiotrfica en un 62% en aquellos que llevaban 10 aos tomndola. Los otros antioxidantes no mostraron efecto (66).
No se estudi la combinacin de los tres. Su actuacin conjunta puede interferir el circulo oxidativo en puntos diferentes simultneamente, impidiendo el puenteo metablico de una
nica interferencia.

N-acetilcistena
Este neutralizador de radicales libres mejora la supervivencia
en el ratn SOD1. Un ensayo en fase III con 111 pacientes que recibieron dosis de 50 mg/kg/da por va subcutnea durante 12 meses no mostr una eficacia estadsticamente significativa (64, 65).

Agentes bioenergticos
Creatina
Tiene un importante papel en la produccin de ATP mitocondrial y sirve como intercambiador energtico. En el ratn SOD1
prolong la supervivencia. En un ensayo en fase III con 175 pacientes sometidos a dosis de 10 g/da no se observ beneficio a los
12 y 16 meses. En otro ensayo con 104 pacientes a dosis de 20 mg/
da durante 5 das seguidos por 5 g/da durante 6 meses no se observ beneficio en el deterioro de la fuerza isomtrica mxima. El
estudio slo poda detectar una mejora mayor del 50%, y puede
no haber sido detectado un beneficio ms modesto. No se conoce
si un suficiente nivel de creatina lleg al SNC (65).

Agentes antiapoptosis
TCH346
Es un compuesto que interacta con la enzima GAPDH de
forma que puede bloquear la apoptosis. Previene la neurode-

Es una tetraciclina que previene la activacin microglial e

inhibe la formacin de caspasas. En cuatro estudios en el ratn
SOD1 aument la supervivencia entre un 6,4 y un 16%. Dos
estudios en fase II mostraron seguridad y tolerancia. Uno en
fase III con 412 pacientes a dosis de hasta 400 mg/da durante
9 meses no mostr beneficio. El deterioro fue un 25% mayor
en el grupo tratado. Este efecto se relaciona con su posible interaccin con riluzol, dosis altas o efectos adversos (67, 68).

Agentes antineuroinflamacin
Pentoxifilina
Su mecanismo de accin parece estar relacionado con el bloqueo de fosfodiesterasas y del factor necrtico tisular a (TNF-a).
Un ensayo en fase III con 400 pacientes durante 12 meses que
recibieron 1,2 g/da no aument la supervivencia (65).

ONO-2506
Este homlogo enantiomrico del valproato restaura la funcin astroctica despus de la lesin cerebral mediante la prevencin de astrocitosis reactiva, activando los receptores GABAA astrocticos y suprimiendo la transferasa de GABA. Adems tiene
propiedades antiglutamato por inhibicin de COX2. Un ensayo
en fase II en ms de 400 pacientes a dosis de 1,2 g/da ha sido negativo. Un segundo ensayo en pacientes en fase inicial de la enfermedad est pendiente de los resultados (67). Un ensayo en fase II/
III con valproato en 173 pacientes no ha mostrado beneficio.

Ensayos clnicos en desarrollo

Factores neurotroficos
Factor 1 de crecimiento similar a la insulina
(IGF-1)
El polipptido IGF-1 promueve la supervivencia de motoneuronas en cultivos, su crecimiento y regeneracin axonal y la
reinervacin muscular, y reduce su apoptosis durante el desarrollo en animales modelo. El IGF-1 enlenteci la velocidad de
deterioro funcional en un 26% en un ensayo en fase III norteamericano con 266 pacientes que recibieron dosis de 0,05 y 0,1
mg/kg/da por va subcutnea durante 9 meses. En contraste,
un ensayo europeo con 183 pacientes y dosis de 0,1 mg/kg/da

34. Esclerosis lateral amiotrfica

durante 9 meses fue negativo (64). Un tercer ensayo en fase III

con 330 pacientes est en activo en Estados Unidos para determinar de forma definitiva su eficacia. El IGF-1 es bien tolerado,
aunque su gran tamao puede impedir su penetracin en la
BHE. No hay estudios sobre su efecto en el ratn SOD1 (67).

825

to e inhibiendo su liberacin. La supervivencia en el ratn SOD1 fue

prolongada un 15% con otro inhibidor de la GCP2. Esta inhibicin
es atractiva como diana teraputica, porque el efecto slo ocurre
durante la estimulacin excesiva por glutamato y evita efectos secundarios de los antagonistas del receptor. An no hay datos sobre
la tolerancia y farmacocintica en humanos (67).

IGF1 administrado por vector viral

Virus adenoasociados modificados para contener el gen de
IGF1 (AAV-IGF1) permiten la administracin directa del
IGF-1 en motoneuronas. Despus de la inyeccin intramuscular el vector gnico es transportado al soma motoneuronal de
forma retrgrada. El AAV-IGF1 prolonga la supervivencia del
ratn SOD1 un 30% administrado antes del inicio de la enfermedad (69). No se ha establecido an la seguridad, dosificacin y farmacocintica en humanos, aunque el vector AAVfactor IX es seguro en pacientes con hemofilia. Se est iniciando un pequeo ensayo en fase IIa (67).

TRO19622
Esta molcula de bajo peso similar al colesterol es un nuevo
compuesto que estimula la supervivencia motoneuronal y la regeneracin nerviosa en mltiples paradigmas in vitro e in vivo. Un
ensayo en fase IIa a doble ciego en 36 pacientes durante un mes ha
evaluado la tolerancia, la dosis ptima y la seguridad (70).

Agentes antiexcitotoxicidad
Ceftriaxona
Las cefalosporinas han mostrado una fuerte actividad antiexcitotxica estimulando la expresin del transportador astroglial de glutamato EAAT2 y protegiendo las neuronas en
cultivos especficos. La ceftriaxona cruza bien la BHE, y aument la supervivencia del ratn SOD1 un 8%. Un ensayo en
fase II en 60 pacientes no mostr toxicidad. Un ensayo en fase
II/III en 600 pacientes que recibieron dosis de 1 g/da por va
intravenosa est pendiente de los resultados (67).

Memantina
Es un antagonista de los receptores AMPA autorizado como
agente neuroprotector en la enfermedad de Alzheimer. Tiene
una buena penetracin en el SNC y es bien tolerado por los pacientes con Alzheimer. Los estudios en animales SOD1 an son
muy limitados (67). Un ensayo con 60 pacientes y bajo poder
estadstico que parece detectar un 50% de beneficio en el deterioro de la escala ALSFRSr, termina en 2008 en Lisboa, y otro
con idntico protocolo en 80 pacientes se tramita en Madrid.

Talampanel
Es un modulador no competitivo de los receptores de glutamato AMPA y est en desarrollo como antiepilptico. Prolonga la supervivencia del ratn SOD1. Un ensayo en fase II
con 60 pacientes durante 9 meses para estudiar su tolerancia
mostr un enlentecimiento del deterioro medido por el examen TQNE y la escala ALSFRS, aunque el estudio no tena poder estadstico suficiente (67). Un ensayo en fase II/III se inicia
en Europa y Estados Unidos en 2008 con participacin de pacientes del Hospital Carlos III de Madrid.

Agentes antioxidantes
AEOL 10150
Esta manganoporfirina antioxidante cataltica que neutraliza radicales libres ha aumentado la supervivencia del ratn
SOD1 en un 200%. Un ensayo en fase I de dosis nica escalada
por va subcutnea e intravenosa en 30 pacientes est en desarrollo para determinar la farmocintica, la dosis ptima y la
seguridad de este novedoso compuesto (67).

Coenzima Q10
Este cofactor de la cadena respiratoria mitocondrial de transporte de electrones y potente antioxidante en membranas lipdicas y mitocondriales, lipoflico, cruza bien la BHE y est siendo
probado en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la de Parkinson. En el ratn SOD1
mejor la supervivencia en un 4,4% con dosis bajas. En un estudio abierto los pacientes toleraron bien hasta 3g/da. Un estudio
en fase II y dosis de 1 o 2 g/da durante 9meses est terminndose. Si hay indicios de eficacia se seguir de uno en fase III (67).

Edavarona
Este compuesto novel tiene efecto neuroprotector en cultivos celulares que parece derivarse de sus propiedades neutralizantes de radicales libres. Un ensayo en fase II/III con 200 pacientes japoneses que recibieron 60 mg por va intravenosa
durante 6 meses est en espera de los resultados.

NAALAD-asa

Pramipexol

Este inhibidor de la glutamato carboxipeptidasa 2 (GCP2) puede ser un neuroprotector disminuyendo la produccin de glutama-

Este antioxidante en mitocondrias cruza la BHE Un ensayo en

fase II de futilidad de 6 meses est pendiente de los resultados.

826

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

Agentes antiapoptticos
Fenilbutirato sdico
Este cido graso aromtico de cadena corta regula la expresin de genes antiapoptoicos en el ratn SOD1 mediante su
habilidad para inhibir la desacetilasa de histona. Aprobado
para el tratamiento de la hiperamoniemia, se ha ensayado en la
atrofia muscular espinal en un estudio piloto. Aumenta la supervivencia del ratn SOD1 un 21,9%. Su distribucin por el
SNC se ha determinado por RM espectroscpica. Un ensayo
abierto para determinar su seguridad en dosis escaladas en 40
pacientes est terminado. Est en marcha un ensayo en fase II
(67).

Scriptaid
Este frmaco fue identificado en un rastreo de pequeas
molculas que interrumpen in vitro la formacin de agregados proteicos en cultivo de clulas COS transfectadas con
SOD1-GFP mutado. La seguridad, la dosis ptima y los datos
farmacocinticos en animales y humanos se estn investigando (67).

Trehalosa
Este disacrido natural usado en productos congelados
secos para prevenir la desnaturacin proteica y pequea
molcula chaperona, puede prevenir la formacin de agregados SOD1 mutados estabilizando protenas mutadas. Estn en marcha estudios sobre su efecto en el ratn SOD1, su
toxicidad en pacientes y su habilidad para cruzar la BHE
(67).

Agentes antineuroinflamacion

Acetato de Glatiramato
Ensayos clnicos previos con inmunosupresores han sido inefectivos, pero la inmunomodulacin puede ser ms efectiva en
la prevencin de la apoptosis neuronal. El glatiramato evoca una
respuesta neuroprotectora mediada por clulas T y puede proteger frente a la toxicidad por glutamato. Ratones SOD1 inmunizados a los 60 das que recibieron despus dosis orales de copolmero 1 prolongaron su supervivencia un 24,6% y se retras el
inicio de la enfermedad. Se est realizando en Europa un ensayo
en fase II a doble ciego controlado por placebo (67).

Tamoxifeno
Puede ser neuroprotector en esclerosis lateral amiotrfica
por su habilidad para inhibir la proteincinasa C, la cual participa en la inflamacin de la mdula espinal de pacientes con esclerosis lateral amiotrfica. Un ensayo en fase II de 60 pacientes
prolong, al parecer, la supervivencia a dosis de 10, 20, 30 y 40
mg/da, pero el estudio no ha sido publicado. El frmaco penetra la BHE y es generalmente bien tolerado. Sus efectos en el
ratn SOD1 no se han estudiado. Si los resultados son aceptados para publicacin, seguir uno en fase III (67).

Talidomida
Este sedativo no barbitrico retirado del mercado por sus
efectos teratgenicos, ha sido reintroducido selectivamente
para el tratamiento de la prdida de peso por cncer y el sndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA). Tiene actividad
antiangiognica e inmunomoduladora. Redujo los niveles del
TNFa e increment la supervivencia del ratn SOD1. Puede
producir una neuropata perifrica, irreversible si no se retira.
La lenalidomida es un anlogo con la misma eficacia en estudios animales sin los efectos neurotxicos ni teratognicos. Un
ensayo en fase II abierto con 24 pacientes est terminando y en
espera de los resultados (67).

Arimoclomol

Celecoxib ms creatina

Derivativo de la hidroxilamina, conduce la expresin de las

protenas de golpe de calor, un potente mecanismo citoprotector bajo condiciones de estrs agudo. Prolong la vida del
SOD1 en un 22%. Mostr buena tolerancia en un ensayo en
fase I con voluntarios. Un ensayo en fase II con dosis variables
en pacientes estudia su seguridad, dosis ptima y farmacocintica (67).

Un ensayo en fase II a doble ciego de 6 meses con un diseo

secuencial de grupo ha mostrado que el deterioro funcional de
la combinacin celecoxib ms creatina es menor que el del
grupo control histrico natural, y ste menor que el de la combinacin minociclina ms creatina. Un ensayo en fase III est
en preparacin (71).

Celastrol
Potente antiinflamatorio y antioxidante triterpeno, suprime la produccin de TNFa, IL-1b, y xido ntrico inducible, e
induce la respuesta citoprotectora de las protenas de golpe de
calor. Mejor la supervivencia del ratn SOD1. Un ensayo en
fase IIa para estudiar su farmacocintica, dosis ptima y seguridad est en marcha (67).

Hidroxiurea
Se utiliza para la transicin del ciclo celular en la fase G1/S
por medio de la inhibicin de la reductasa ribonucletida. En
un pequeo ensayo en fase IIa a doble ciego de 6 meses con un
tercer brazo con ritonavir para evaluar la seguridad y la tolerancia, el ritonavir fue suspendido y la hidroxiurea pareci enlentecer el deterioro funcional. Un estudio en fase IIb est en
preparacin (72).

34. Esclerosis lateral amiotrfica

Pioglitazona
Es un agonista del receptor g activado por proliferador peroxisomal y modulador de neuroinflamacin que ha mostrado eficacia en el ratn SOD. Un ensayo en fase II est ahora en marcha.

Dilemas de los ensayos clinicos

en la esclerosis lateral
amiotrfica
Los cultivos modelo de los mecanismos patognicos de la
enfermedad estn identificando muchos compuestos que pueden interferirlos, y bastantes son capaces de reproducir su efecto
en el animal transgnico SOD1. Sin embargo, hasta ahora no los
han reproducido en los pacientes. La discrepancia puede deberse
a diferencias en la farmacocintica de especies, en la dificultad en
establecer una dosis equivalente, en la falta de uniformidad de
los estudios animales, o en que este modelo animal no pueda
predecir el efecto en la esclerosis lateral amiotrfica espordica
humana y se necesiten modelos alternativos. Se han establecido
recientemente lneas maestras para tipificar los estudios preclnicos. Tambin se ha avanzado en la metodologa de los ensayos
en humanos. No hay marcador biolgico de la enfermedad, y
por ello un factor limitante es la falta de una variable primaria
que no requiera un nmero alto de pacientes en ensayo para ser
eficaz. Los ms usados hoy da son el deterioro funcional medido por escalas como la ALSFRSr (73), el deterioro cuantificado
de la fuerza isomtrica mxima medido por MVIC (74, 75), el
deterioro de la capacidad vital forzada y la supervivencia. Todos
tienen ventajas e inconvenientes.
Deben realizarse ensayos en fase II con un tamao de
muestra pequeo para conocer la farmacocintica, la dosificacin ptima y la tolerancia, y no para descartar por bajo poder
estadstico un posible efecto beneficioso moderado. En una
enfermedad fatal como la esclerosis lateral amiotrfica algunos
autores (65, 76) han argumentado que el uso de controles placebo podra evitarse en algunos ensayos en fase II. Adems,
muchos pacientes continan tomando suplementos de vitamina E o creatina, por ejemplo, o frmacos comercializados en
estudio, como minocliclina o CoQ10, y surgen problemas para
controlar tal polifarmacia y evitar afectar al ensayo. El uso de
controles histricos naturales se ha explorado con un perodo
introductorio preensayo, con la implicacin de que se podran
disear ensayos para comparar un grupo de tratamiento activo
con una base de datos de pacientes en un estudio observacional de historia natural. Este tipo de estudio no slo elimina la
necesidad de un brazo placebo, sino que reduce el coste del
ensayo, permitiendo estudios promocionados por los propios
investigadores. La fuerza muscular isomtrica, la ALSFRSr y la
capacidad vital forzada decrecen linealmente, y no parecen
cambiar en el tiempo ni en diferentes cohortes de esclerosis
lateral amiotrfica (77, 78). Esto sugiere que controles de historia natural podran ser tiles en ensayos exploratorios para

827

descartar tratamientos no efectivos (65, 76). Los ensayos en

fase III siempre deben ser ensayos a doble ciego. Otras formas
innovadoras son el uso de diseos de futilidad, como en el ensayo del CoQ10, y el diseo en rbol de navidad, como en los
estudios de creatina y valproato. Varios ensayos han usado un
proceso de aleatorizacin 2:1 para aumentar la posibilidad de
tratamiento de los pacientes.

Tratamiento sintomtico
En ausencia de un tratamiento etiopatognico que cure o
frene y cronifique el curso de la enfermedad, la mxima atencin debe prestarse al tratamiento sintomtico. Este concepto
incluye el alivio o mejora de cualquier sntoma tratable, la prevencin de complicaciones que agraven la situacin, y la instauracin de medidas o procedimientos tendentes a mantener
la autonoma del paciente y de su calidad de vida el mayor
tiempo y la mejor forma posibles. Este tratamiento se inicia en
el momento en que hay que dar el diagnstico y no termina
hasta el momento del fallecimiento.

Equipos multidisciplinares
La asistencia de los diversos sntomas que va a aquejar al
paciente a lo largo de toda su enfermedad requiere la intervencin de especialistas en diferentes disciplinas. La situacin ideal
es la formacin de un equipo multidisciplinar, integrado y coordinado, que prevenga o aborde los problemas con prontitud,
evite desplazamientos y esperas contraproducentes, y facilite la
intercomunicacin entre los especialistas para una atencin
integrada. Estos equipos deben estar formados por profesionales que, de forma vocacional, deseen trabajar con pacientes con
esclerosis lateral amiotrfica formando equipo. No hay nada
ms desalentador para un paciente con una enfermedad como
la esclerosis lateral amiotrfica que notar que un especialista
forzado no tiene inters.
El equipo multidisciplinar debe estar formado por un neurlogo y una enfermera especializados, psiclogo, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional y logopeda, que trabajen estrechamente con los pacientes, junto con la colaboracin del trabajador social, neumlogo, gastroendoscopista, nutricionista,
rehabilitador y estomatlogo. El apoyo social de voluntarios de
asociaciones y fundaciones de pacientes tambin ser de mucha ayuda para el paciente y su familia. Una atencin multidisciplinar bien hecha mejora la calidad de vida y la supervivencia
de los pacientes (79).

Comunicar el diagnostico
Se ha comentado que el tratamiento se inicia en el momento de comunicar el diagnstico. Comunicar el diagnstico de

828

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

esclerosis lateral amiotrfica es una de las tareas ms delicadas

del acto teraputico. De cmo se hace dependen mucho la forma en que el paciente va a llevar su enfermedad y la relacin
que establezca con el mdico. En un ambiente tranquilo, el mdico debe saber cunto conoce el paciente y cunto desea saber.
Debe prepararle para malas noticias: He estado revisando todas las pruebas y creo que el problema es serio. Si es posible,
debe utilizar el nombre de la enfermedad, informando de que
es un proceso de curso progresivo y de pronstico variable.
Debe adecuarse al nivel educativo del paciente para explicarle
la enfermedad de forma comprensible sin utilizar jerga mdica
(34, 80).
No deben hacerse predicciones de muerte a tiempo fijo que
nunca sabemos con certeza y slo son una angustiosa cuenta
atrs. Nunca se debe mentir, ni es preciso adelantar posibles
verdades que el paciente no pregunta o no desea conocer en ese
primer momento. El pronstico es altamente variable: algunos
pacientes sobreviven muchos aos, lo iremos viendo. Debe informarse de que no hay cura pero s muchas investigaciones y
tratamientos experimentales. Puede utilizarse el quinto nivel
de esperanza del Dr. Rowland: Un da, un brillante cientfico
investigador va a tener suerte y descubrir la misteriosa biologa de la esclerosis lateral amiotrfica y as tendremos tratamientos ms efectivos (81). Lo cual es cierto y cada da ms
prximo.
El paciente es el que marca el ritmo y profundidad del flujo
de informacin. Si l quiere saber, el mdico debe explorar y
seguir sus reacciones, siendo atento y emptico. Despus de las
malas noticias, debe presentarle un plan de cuidados y visitas
peridicas, y reasegurarle la continuidad de su asistencia a lo
largo de su enfermedad. Debe estar abierto al deseo del paciente de una segunda opinin que confirme un diagnstico as.
Walter G. Bradley dice que la disponibilidad de una segunda
opinin ayuda al paciente y sus familiares a sentir que la puerta
est siempre abierta y que el pensamiento inicial del mdico no
est cerrado a otras posibilidades (82). Ganar esta confianza
del paciente es importante, darle a conocer que entendemos
que pueda buscar terapias heterodoxas y que estamos abiertos a que las comente con nosotros, para comprobar que no le
perjudiquen o sean una simple estafa. Debe drsele tiempo a
entender y asimilar la informacin, y las siguientes visitas tambin son importantes para hablar de su proceso (tabla 34-4).
La cuestin de mantenimiento de vida por medios mecnicos debe hablarse y discutirse abiertamente en el momento
oportuno de la fase avanzada (34, 80).

Consejo gentico
No es recomendable el anlisis gentico para SOD1 en casos
espordicos, a menos que tengan el fenotipo D90A. La mutacin
D90A es la nica SOD1 recesiva y se ha encontrado en algunos
casos aparentemente espordicos. El fenotipo D90A es una esclerosis lateral amiotrfica de presentacin asimtrica en extremidades inferiores, lentamente ascendente, que tarda 4 aos en

TABLA 34-4.Diez preceptos para comunicar el

diagnstico de esclerosis lateral amiotrfica
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Emplear el tiempo necesario sin prisas

El paciente no debe estar solo
El ambiente debe ser tranquilo y confortable
Averiguar primero qu es lo que el paciente conoce ya
Preparar al paciente sobre la inminencia de malas noticias
Ser atento y esperanzador
Tratar de ser emptico, escuchar al paciente
Explicarle el concepto de un equipo de cuidados
multidisciplinar
9. Presentarle un plan de cuidados y de seguimiento
peridicos
10. Estar abierto a una segunda opinin y a asesorarle siempre

aparecer en las extremidades superiores. El test gentico presintomtico slo debe hacerse en familiares adultos de primer grado de pacientes con mutacin SOD1 conocida o en espordicos
con fenotipo de la mutacin D90A. Antes del test el sujeto debe
firmar un consentimiento adecuadamente informado (34).

Tratamiento sintomtico
Los sntomas atribuibles a la esclerosis lateral amiotrfica
que intentaremos paliar son: debilidad y atrofia, discapacidad
funcional, espasticidad, calambres y fasciculaciones, labilidad
emocional, disartria, disfagia, disnea e insuficiencia ventilatoria. Sntomas indirectos, que deben tratarse son: alteraciones
del sueo y emocionales, fatiga, sialorrea, secreciones mucosas
espesas, edemas de piernas, estreimiento y dolor.

Debilidad y atrofia
El paciente debe seguir un plan personalizado de ejercicios
fsicos activos que va a seguir a lo largo de casi toda su enfermedad desde inmediatamente despus del diagnstico. El programa debe adecuarse peridicamente a su estado fsico general y al de sus extremidades afectadas en particular. No podemos revertir el proceso degenerativo pero s tratar de mantener
el tono, los msculos, sus funciones motoras y su estado fsico
en general en la mejor situacin posible en cada fase de su enfermedad. Un plan de fisioterapia debe incluir tres tipos de
ejercicios, a combinar:

Ejercicios de flexibilidad: estiramientos y recorrido articular

completo.

Ejercicios de reforzamiento de tono y fuerza musculares.
Ejercicios aerbicos.

Los ejercicios de flexibilidad, estiramientos y recorrido articular completo previenen contracturas dolorosas, disminuyen la espasticidad, cortan los espasmos musculares dolorosos
y evitan capsulitis articulares adhesivas dolorosas (83, 84).

34. Esclerosis lateral amiotrfica

Un programa de reforzamiento muscular tiene dos objetivos: El primero es poner en forma el sistema neuromuscular
de una persona generalmente sedentaria, para que su sistema
se defienda mejor contra el proceso degenerativo. Es muy probable que la activacin del complejo neuromuscular ponga en
funcionamiento factores neurotrficos y miotrficos de intercambio y mantenimiento natural del sistema. El segundo objetivo es maximizar la fuerza de los msculos poco o no afectados en un intento de retrasar el momento en que sus funciones
no sean posibles.
Ejercicios de repeticin frente a una resistencia moderada
aumentan la capacidad de carga original del msculo y mantienen su funcin mayor tiempo, ya que la prdida parte de
una fuerza inicial mayor. Las sesiones, en manos de un buen
fisioterapeuta, no deben agotar al paciente, que debe recuperarse en 30 minutos. Pueden realizarse a das alternos, para dar
tiempo a la recuperacin muscular, o alternando extremidades
superiores, inferiores y la musculatura respiratoria y bulbar. Si
el desplazamiento es agotador deben programarse ejercicios en
el domicilio (83, 84).
Por ltimo, un plan de ejercicios aerbicos ayuda a mejorar
la situacin cardiorrespiratoria. En caso de paresias ya importantes, la fisioterapia pasiva debe mantener el recorrido articular y evitar el bloqueo articular, en especial de hombros
(83,84).

Discapacidad funcional
Aqu es fundamental el papel del terapeuta ocupacional especializado. Su trabajo es mejorar el entorno fsico del paciente
y su habilidad para llevar a cabo las actividades de la vida diaria: discute con el paciente la modificacin de actividades, las
adaptaciones de los entornos domiciliario y laboral, la conservacin de la energa y la simplificacin de trabajo; evala y asesora en la adaptacin de las ayudas tcnicas para la movilidad
y el control del entorno hoy posibles, algunas muy sofisticadas;
trabaja junto al fisioterapeuta para evaluar las funciones de las
extremidades, y por su contacto diario y por su trabajo es de
gran ayuda para el paciente. En el medio sanitario espaol este
trabajo a veces es cubierto en parte por un mdico rehabilitador (83, 85).

Espasticidad y espasmos musculares

Se combaten con ejercicios de fisioterapia pasiva de flexibilidad, estiramientos suaves y recorrido articular. Los ejercicios
bajo el agua alivian la sensacin de rigidez. Conviene evaluar
en cada caso los resultados en agua a 32-34 C y en crioterapia.
Siempre que sea posible debe mantenerse la actividad fsica,
sin llegar a los espasmos. Es til el, baclofeno, en dosis semanales crecientes de 5-10 mg hasta alcanzar la dosis ptima, variable en cada paciente y momento, alrededor de los 40-120 mg/
da; pueden ser necesarias dosis mayores. Si se obtiene una me-

829

jora de la espasticidad muy rpida, el paciente puede sentirse

ms inestable inicialmente. De forma alternativa se puede administrar, tizanidina, en dosis de 6-24 mg/da, o tetrazepam,
100-200 mg/dia (34, 80, 83-85).

Calambres y fasciculaciones
Se combaten con los ejercicios de flexibilidad ya descritos e
hidroterapia. Si los calambres son dolorosos o persistentes, se
puede administrar sulfato de quinina 200 mg cada 12-24 horas, previo control cardiolgico. Magnesio, carbamazepina, fenitona y gabapentina son alternativas. Las fasciculaciones no
tienen tratamiento farmacolgico especfico, por lo que conviene rebajar la carga emocional que puede aadirse el paciente al sentirlas (34, 80, 85).

Labilidad emocional
La risa o el llanto inmotivados e incontrolados pueden llegar a ser muy perturbadores tanto para la relacin social del
paciente y familia como para su mismo estado de nimo, y es
entonces cuando debe tratarse. Conviene informarles de que
no es una alteracin emocional sino un signo de la lesin motoneuronal. Responden bien a pequeas dosis de amitriptilina,
10-50 mg/da por la noche, y alternativamente se administrarn inhibidores de la recaptacin de serotonina (IRS) como
fluvoxamina o citalopram, si bien deben valorarse los posibles
efectos secundarios de cada uno por si ayudan o dificultan el
tratamiento de otros problemas. Tambin ha mostrado eficacia
una combinacin de 30 mg de dextrometorfano y 30 mg de
sulfato de quinidina, aunque con efectos secundarios (34, 80).

Disartria
Inicialmente una dificultad slo para articular una consonante acaba en anartria. Los pacientes valoran el habla como la
funcin ms valiosa que perder. El logopeda o terapeuta del
lenguaje debe intervenir desde el primer sntoma para ensear
a hacer el mejor uso posible de las capacidades musculares bucofarngeas, tanto para el habla como para la deglucin, en
cada momento de la enfermedad. El logopeda asesorar, educar y entrenar al paciente y al cuidador sobre las diferentes
ayudas tcnicas, como sintetizadores de voz y otras hoy da
muy sofisticadas, que permiten mantener la comunicacin a
pacientes anrtricos y tetrapljicos (34, 86, 87).

Disfagia
El logopeda y el nutricionista asesorarn inicialmente en
sencillos cambios en los hbitos de comida y en la dieta, como
aumentar la concentracin, no mezclar alimentos con diferen-

830

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

te consistencia, evitar sabores fuertes, deglucin en flexin cervical, maniobra de Heimlich en caso de broncoaspiracin, etc.,
todo ello encaminado a mantener el peso y a prevenir broncoaspiraciones, que aunque sean mnimas producen focos infecciosos y flemas (88). Cuando la ingesta es difcil y agotadora
conviene hacer una gastrostoma endoscpica percutnea (89);
el momento adecuado para ello es cuando el paciente comienza a toser al comer, indicativo de pequeas broncoaspiraciones,
o cuando la prdida de peso supera el 10% (34).
Conviene haber hablado de la tcnica con suficiente anterioridad, incluso hace meses, cuando se est agravando la disfagia, presentndola no como un retroceso as lo ve el paciente sino como una ayuda para evitar males mayores y seguir adelante. Si la capacidad vital forzada es inferior al 50%,
debe instaurarse previamente la ventilacin no invasora para
evitar el riesgo de insuficiencia respiratoria aguda. Una alternativa a la tcnica gastroendoscpica es la radiolgica, y en ltimo caso la quirrgica. La gastrostoma percutnea es una intervencin sencilla y agradecida que, realizada en el momento
preciso, mejora el estado nutricional y la calidad de vida del
paciente (34).

viene que el paciente bulbar sea visto peridicamente por un

estomatlogo.

Prdida de peso
Debe medirse peridicamente el peso y valorar si hay prdida debida a atrofia grave o a deficiente ingesta nutricional
por disfagia o depresin, y buscar paliarla con medidas especficas en cada caso. El endocrinlogo o el nutricionista deben
valorar su estado nutricional con periodicidad. Pueden aadirse a la dieta suplementos hiperproteicos e hipercalricos, vitaminas y minerales, para equilibrarla si la disfagia o la depresin
le hacen evitar los alimentos. Un mal estado nutricional, adems de disminuir la energa y fuerza objetivas del paciente, le
hace sentirse peor fsicamente (34, 88).

Debe tratarse de saber si la causa es fsica, por debilidad,

dolor o malestar fsico, insuficiencia respiratoria, trastornos
del sueo, efecto secundario de frmacos, o es ms bien mental, por cansancio de la situacin, ansiedad o depresin. A veces
es el proceso inicial de adecuacin al ejercicio teraputico de
una persona sedentaria. Cada causa tiene su propio tratamiento. Pueden ayudar medidas de conservacin de la energa y
ayudas tcnicas, y puede probarse el efecto de frmacos como
modafinilo, amantadina, bupropin o piridostigmina, considerando sus posibles efectos secundarios. Si la fatiga es de causa mental, deben evaluarse las actividades de la vida diaria, la
psicoterapia y los antidepresivos IRS.

Sialorrea

Estreimiento

Producida por la disfagia para la propia saliva, inicialmente

puede aliviarse con amitriptilina, 10-100 mg/da por la noche,
que tambin ayuda a la labilidad emocional y al sueo, aunque
puede agravar la sequedad de las secreciones bronquiales y el
estreimiento. Alternativamente puede administrarse clomipramina 75 mg/da por la noche o probarse el efecto secundario de algunos IRS como la sertralina, 50 mg/da. Si la sialorrea
se espesa y molesta, puede aumentarse hidratacin y administrarse propranolol. Alternativamente para la sialorrea pueden
probarse parches de hioscina, gotas de atropina o benzatropina, o glicopirrolato (34, 80). Si el tratamiento farmacolgico es
insuficiente, pueden aplicarse inyecciones de toxina botulnica
(90) o irradiacin de las glndulas salivales (34). La sialorrea
acaba siendo un caldo de cultivo, que combinado con la dificultad para abrir la boca para su higiene produce frecuentes
infecciones bacterianas o fngicas de la cavidad y dientes. Con-

Es un sntoma clnico menor pero muy frecuente por la inmovilidad, inadecuada nutricin e ingesta de lquidos, y efecto
secundario de frmacos. Debe tenerse en cuenta porque es
muy molesto para el paciente y tratarse adecuadamente aumentando la ingesta de fibra y lquidos (p. ej., purs de verduras ricas en fibra en pacientes disfgicos, salvado, ciruelas y
frutas cidas en ayunas, o uso de los laxantes apropiados en
cada caso y enemas).

Dolor
Es un sntoma ms frecuente de lo que se cree. En fases
terminales puede afectar hasta a una mayora de los pacientes
(91). De tipo musculoesqueltico, se debe a la atrofia, persistencia postural, el tono alterado periarticular, las contracturas
musculares y las deformidades y rigideces articulares; un buen
programa de fisioterapia ayuda a evitar muchos de estos sntomas. En el caso del hombro congelado el dolor puede ser muy
intenso, siendo mejor prevenirlo con movimientos pasivos de
recorrido articular. Los dolores pueden tratarse con paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos (80, 83). El dolor por
presin cutnea por inmovilidad debe tratarse con cuidados
de enfermera y tramadol y si es intenso, con morfina oral (34,
91).

Fatiga

Edemas de piernas
Estn producidos por la escasa movilidad. Pueden aliviarlos ejercicios diarios pasivos de flexibilidad, estiramiento y recorrido articular, ejercicios activos como pedalear sentado un
aparato de pedales sobre una base estable, elevacin de piernas

34. Esclerosis lateral amiotrfica

en extensin, medias elsticas, masajes de drenaje o medias de

presin controlable, pueden aliviarlos. La misma terapia es
preventiva de trombosis venosas.

Alteraciones del sueo

Son frecuentes y de causa diversa. Pueden deberse a dificultad para conciliar el sueo con despertar fcil por preocupaciones relacionadas o no con la enfermedad, y deben tratarse
con ayuda psicolgica. Pueden ser despertares producidos por
los intentos fallidos de movilizarse en la cama que requieran
adaptaciones de cama o colchn. En ambos casos se obtienen
buenas respuestas con la amitriptilina, 10-25 mg/da por la noche, sola o en combinacin con un ansioltico. El insomnio por
una depresin encubierta puede aliviarse con psicoterapia y
mirtazapina, 15 mg/da por la noche, cuyo efecto sedativo se
aprovecha. Si no hay una buena respuesta, debe considerarse el
uso no continuo de hipnticos como zolpidem (10 mg/da) o
la difenhidramina, 50-100 mg/da (34, 80).

Alteraciones emocionales y depresin

Muchos pacientes sufren una depresin reactiva despus
del diagnstico y necesitan apoyo psicolgico. Muchos pasarn por alguno o todos los estados emocionales que puede
producir la vivencia de una enfermedad incurable (negacin,
rabia, negociacin, depresin y aceptacin), y es trabajo de
todo el equipo hacer que el paciente llegue a la fase de aceptacin lo ms rpida y menos dolorosamente posible. Las tormentas emocionales por las discapacidades progresivas debern preverse y prevenirse en lo posible. Sntomas depresivos
son descritos por muchos pacientes, pero la depresin profunda es infrecuente (menos del 10%). El apoyo psicolgico
debe estar disponible a lo largo de toda la enfermedad; si se
requiere, deben usarse antidepresivos IRS, mirtazapina, venlafaxina o tricclicos a las dosis precisas. Las alteraciones
emocionales tambin son frecuentes en el cuidador, y deben
atenderse, ya que influyen en el estado de bienestar del paciente (34, 80, 91, 92).

Secreciones bronquiales
Producidas por poca ingesta lquida, pequeas infecciones
y poca presin espiratoria, son difciles de tratar. Aumentar la
ingesta de lquidos, eliminar los productos lcteos y aumentar
la hidratacin ambiental con humidificadores ayudan a fluidificarlas y facilitan su expectoracin. Puede probarse el efecto
de dosis variables de n-acetilcistena, 600-1.800 mg/da, y guaifenesina 1,8-2,0 g/da (34), as como fisioterapia respiratoria y
enseanza de maniobras de ayuda manual para toser y maniobras de expulsin de flemas matinales mediante percusin torcica en supino lateral, de bases a pices pulmonares. Debe

831

utilizarse un aparato de tos mecnicamente asistida, insuflador-exuflador, particularmente en casos de infeccin respiratoria aguda (93). El neumlogo puede ayudar prescribiendo
nebulizadores con combinaciones de frmacos como antagonista b, anticolinrgico broncodilatador, mucoltico o furosemida (34, 94).

Disnea
La disnea es un sntoma que el mdico debe detectar precozmente observando las pausas del paciente al hablar o al moverse. Asusta mucho al paciente, que aade ansiedad a su cuadro y lo agrava. Rebajar esta ansiedad informndole de que no
necesita mucho esfuerzo para oxigenar bien le ayudar, as
como ensearle a hacer pausas al hablar, recuperando fuerzas
como probablemente ya hace con las extremidades. En caso de
crisis de ansiedad o de disnea se administrar lorazepan (0,52,0 mg por va sublingual). Si la disnea dura ms de 30 minutos, debe considerarse la morfina (2,5 mg/da por va oral o
subcutnea). Si se requiere, para el control nocturno de los sntomas, puede aadirse midazolam (2,5-5,0 mg/da) (34, 91,
94).
En la disnea crnica la angustiosa sensacin de falta de aire
se trata mejor con morfina, empezando por 2,5 mg por va oral
o 1-2 mg por va subcutnea cada 4-6 horas. Debe observarse
la respuesta, y ajustarse la dosis para obtener el efecto clnico
deseado (34, 91, 94). Es muy improbable pequeas modificaciones que de la dosis de morfina siguiendo su efecto clnico
provoquen una depresin respiratoria crtica (95).

Insuficiencia ventilatoria
Los sntomas o signos de insuficiencia respiratoria (tabla
34-5) o de hipooxigenacin nocturna como sueo alterado,
cefalea matinal y somnolencia diurna, o cada de la capacidad
vital forzada, requieren la derivacin al neumlogo para la
evaluacin de la instauracin de asistencia ventilatoria mecnica no invasora (AVMNI) con un aparato de presin positiva
intermitente, tipo BiPAP (34, 94). Criterios especficos propuestos para su instauracin se describen en la tabla 34-6 (34).
Los sntomas de insuficiencia respiratoria o de hipooxigena-

TABLA 34-5.Sntomas y signos de insuficiencia

respiratoria en la esclerosis lateral amiotrfica (34)
Sntomas: disnea al hablar o con esfuerzos, ortopnea,
despertares nocturnos, somnolencia diurna, fatiga, dificultad
para arrancar flemas, cefalea matinal, nocturia, depresin,
anorexia, fallos de concentracin y memoria
Signos: Taquipnea, uso de msculos respiratorios auxiliares,
movimiento de abdomen paradjico, movimiento torcico
disminuido, tos dbil, sudoracin, taquicardia, prdida de peso,
confusin, alucinaciones, mareo, sncope, sequedad de boca

832

T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

TABLA 34-6.Criterios para instaurar asistencia

ventilatoria no invasora (34)

Apoyo social

1.Uno o ms sntomas relacionados con debilidad de los

msculos respiratorios: disnea, ortopnea, sueo alterado no
debido al dolor, cefalea matinal, concentracin pobre,
anorexia, excesiva somnolencia diurna (ESS mayor de 9), y
2.Signos de debilidad de los msculos respiratorios: CVF
inferior al 80% o PNI menor de 40 cm H20, y
3.Evidencia de desaturacin significativa en oximetra nocturna
o pco2 matinal superior a 6,5 Kpa

La atencin social es a menudo olvidada o ignorada y,

sin embargo, la participacin del trabajador social en el
equipo asistencial facilita a los afectados la informacin y
ayuda necesarias para la obtencin de la asistencia social
disponible, aunque sta sea frecuentemente escasa. El trabajador social informa y orienta sobre la tramitacin de la documentacin social y la obtencin de prestaciones econmicas.

CVF: capacidad vital forzada; ESS: Escala de Epworth ; PNI: presin nasal
inspiratoria

Proceso terminal
cin nocturna pueden aparecer meses o aos antes de la insuficiencia respiratoria terminal, y afectan significativamente a la
calidad de vida del paciente. Inicialmente 4 horas con BiPAP
por la noche pueden ser suficientes para normalizar la oximetra nocturna; luego las sensaciones del paciente o los datos de
oximetra determinarn su uso ms frecuente. La oxigenoterapia sola debe evitarse pues puede aumentar la retencin de
carbnico y, por encima de 2 l/min, inhibir el estmulo inspiratorio.
La AVMNI reduce los sntomas de hipoventilacin, mejora
la calidad de vida y prolonga la supervivencia (35, 94, 96). Antes de aplicarla, el mdico debe hablar y tranquilizar al paciente
para facilitar su adaptacin y planificar el proceso. El paciente
debe conocer la naturaleza temporal del uso del BiPAP, y saber
que si pidiera su discontinuacin el doctor tiene el deber legal
y tico de atender su peticin y de prescribir frmacos para
aliviar la disnea, y asegurar en su momento una muerte serena
(97, 98). Una vez el paciente tenga disnea continua o una capacidad vital menor del 50%, el mdico debe buscar el mejor
momento para hablar con el paciente y su cuidador sobre la
situacin de insuficiencia ventilatoria terminal y sobre las medidas que desean sean tomadas en esos momentos, incluyendo
la informacin sobre beneficios e inconvenientes de la ventilacin invasora con traqueostoma (94, 96) y sobre medidas paliativas no agresivas (34).
En situacin de insuficiencia respiratoria manifiesta, la
mayor preocupacin del paciente y de su familia ya no es la
enfermedad, sino el miedo a un proceso final desconocido, a la
muerte por sofoco, asfixia consciente o atragantamiento. Este
miedo es muy aliviado cuando se les explica el mecanismo de
la hipercapnia terminal y el fallecimiento pacfico nocturno o
el espontneo diurno, como un pajarito. En un estudio retrospectivo de 171 pacientes, ms del 90% murieron serenamente durante el sueo y ninguno falleci por atragantamiento (91). Es importante asesorar al paciente para evitar infecciones respiratorias de vas bajas que precipiten el proceso
terminal en peores condiciones. El paciente y su cuidador deben vacunarse contra el neumococo y anualmente contra la
gripe, y en caso de sntomas de infeccin, aunque parezca viral,
aconsejar el uso de antibiticos para evitar la sobreinfeccin
bacteriana (94, 96).

La posibilidad de esta situacin debe hablarse con el paciente y su cuidador muchos meses antes de que llegue para
que ambos tengan tiempo de meditar y decidir cmo desean
que se lleve el proceso terminal. La decisin sobre asistencia
ventilatoria invasora, con traqueostoma, ya estar hecha. En
general, en nuestro entorno, al conocer que es irreversible,
que requiere atencin sanitaria las 24 horas y que puede conducir a un sndrome de cautiverio y posible muerte en una
unidad de cuidados intensivos, la mayora la rechaza. Sin embargo, en otras culturas, como la japonesa, es muy aceptada.
La decisin del paciente debe registrarse en un documento
oficial (34, 97), que puede y debe revisarse peridicamente
porque las decisiones del paciente sobre tratamientos de
mantenimiento artificial de vida pueden cambiar con el tiempo y el mdico debe asegurarse de conocer cualquier cambio
de decisin (99). En algunas comunidades autnomas ya
existe el registro informatizado de ltimas voluntades, pudiendo los mdicos acceder a l por Internet cuando lo precisen.
Sin ventilacin mecnica el aumento de la hipercapnia
conduce a los pacientes progresivamente al coma y a la muerte.
Si hubiera sueo agitado, angustia o disnea deben tratarse con
morfina, empezando por 2,5-5,0 mgpor va oral o 1-2 mg por
va subcutnea o intravenosa cada 4-6 horas, observando la
respuesta e incrementando las dosis hasta obtener un control
satisfactorio de los sntomas. Se aplicar oxigenoterapia slo si
hay hipoxia sintomtica y a menos de 2 l/min. Si se sospecha
ansiedad, se puede aadir lorazepam 1,0-2,5 mg por va sublingual, o midazolam 1-2 mg por va oral o subcutnea, incrementando las dosis hasta obtener el control sintomtico. Si
hubiera agitacin y confusin terminales, con abundante secrecin bronquial, puede utilizarse clorpromazina, 12,5 mg
cada 4-12 horas por va oral, rectal o intravenosa (34, 91, 94,
96) sin virtualmente riesgo de acortar la vida con estas medidas (95). Otros consideran que el proceso natural de vida ya
est alterado con el uso de la ventilacin mecnica, y que debe
consultarse con el paciente y su familia la decisin sobre el uso
continuado de morfina (100).
Aunque los actos suicidas son bastante raros en pacientes
con esclerosis lateral amiotrfica (91), muchos pacientes

34. Esclerosis lateral amiotrfica

muestran inters en el suicidio asistido por el mdico (101), y

en los Pases Bajos hasta un 20% de afectados han muerto
por eutanasia activa (102). Un buen entorno familiar, una
asistencia en la que el paciente se sienta atendido y cuidado
por un equipo, el apoyo psicolgico continuado, y si es religioso la ayuda espiritual, pueden prevenir estas situaciones
tratando de infundir algo de esperanza o de buscar un sentido a su vida.

Tratamiento con clulas

troncales
El potencial teraputico restaurador de las clulas troncales o madre es enorme, pero la forma o formas en que pueden
llegar a desarrollar esta accin todava estn por aclararse.
Tambin deben identificarse los mecanismos de transdiferenciacin bsica, de su acceso al lugar donde se precisan, de su
supervivencia prolongada y de su funcionalidad especfica
esperada. Hasta ahora no hay trabajos suficientes en animales
que respondan a estas cuestiones. Tambin necesitan aclararse procesos que pueden ser importantes en el mecanismo restaurador, como son la proliferacin y transdiferenciacin de
clulas troncales endgenas, la fusin celular y la liberacin
de factores neurotrficos, o quiz de su administracin inicial para asegurar la supervivencia de las clulas (103). Se inyectaron clulas troncales mesenquimales autlogas de mdula sea en la mdula espinal de 7 pacientes con esclerosis
lateral amiotrfica, y aunque no se produjeron efectos adversos mayores, no hubo evidencia de eficacia (104). El estudio
fue visto ampliamente como muy prematuro y ticamente
cuestionable (105). Recientemente una clnica de Pekn,entre
otras, sin Comit de tica ha estado inyectando supuestamente clulas del bulbo olfatorio de fetos en la corona radiada de pacientes con esclerosis lateral amiotrfica. No haba
un protocolo serio de evaluacin o seguimiento. Pacientes
evaluados previa y posteriormente en los Pases Bajos y Estados Unidos no mostraron ningn beneficio y, en algunos, se
presentaron efectos adversos graves, incluso la muerte (106,
107). La clnica ha sido cerrada por el gobierno chino mientras que otras han abierto, incluso en pases desarrollados. El
tratamiento con clulas troncales llegar a ser una realidad en
las enfermedades neurodegenerativas, y en este caso en esclerosis lateral amiotrfica, pero hoy an no podemos considerarlo un tratamiento experimental.

Perspectivas futuras
Se considera que el fallo teraputico de los factores neurotrficos hasta ahora ensayados, y quizs el de alguna otra sustancia, puede deberse tambin a su dificultad en alcanzar el
objetivo: la motoneurona. Para acercarlos a ella se estn propo-

833

niendo diferentes alternativas, como vectores virales (64). En el

ratn transgnico SOD1 se han utilizado adenovirus neurotropos asociados a IGF1 inyectados en el msculo, y el tratamiento prolong su supervivencia sin efectos adversos significativos
(69). Un vector lentiviral asociado al factor de crecimiento endotelial vascular, inyectado en el msculo y transportado retrgradamente por el axn, retras el inicio de la enfermedad e
increment la supervivencia de ratones SOD1 hasta un 30%,
siendo bien tolerado (108). El mismo factor de crecimiento endotelial vascular inyectado por va intratecal en ratas SOD1
tambin retras el inicio de la enfermedad y prolong su supervivencia (109). Vectores virales pueden emplearse tambin
para conseguir transferencia gnica encaminada a silenciar el
gen mutante, interferir con el ARN o reemplazar el gen defectivo (64). Tales intervenciones ya estn en camino en animales
modelo (110).
Hoy existe un gran inters por detectar marcadores biolgicos que sirvan tanto para el diagnstico como para la medicin de la progresin de la enfermedad: en el primer caso facilitarn el proceso diagnstico, permitiendo la iniciacin precoz
de tratamientos como el riluzol, y en el segundo su utilidad
vendr dada por su uso en ensayos clnicos, permitiendo ensayos con un menor nmero de pacientes o tiempos de seguimiento ms cortos (111). Anlisis metabolmicos encaminados a identificar metabolitos en plasma (112, 113) y LCR (114)
ya estn en marcha.
El conocimiento de la patogenia avanzar mucho con el esclarecimiento de las funciones intracelulares normales y patolgicas de la protena TDP43, presente en las inclusiones ubicuitinadas de esclerosis lateral amiotrfica y demencia frontotemporal y ya iniciado (16, 36, 115).
Hasta la fecha slo el riluzol ha mostrado prolongar la
supervivencia de pacientes con esclerosis lateral amiotrfica,
y de forma modesta. Sin embargo, han surgido modelos animales y celulares de degeneracin motoneuronal que se utilizan para evaluar nuevas estrategias teraputicas potenciales.
Las nuevas tecnologas, como el perfilamiento de la expresin
gentica utilizando plataformas de microarray, el anlisis del
repertorio de protenas celulares usando tcnicas de protemica, y la habilidad para microdiseccionar motoneuronas de
tejidos complejos usando lser de captura, van a clarificar
nuestro conocimiento de los mecanismos de la enfermedad
en los prximos aos. Prioridades en investigacin son la
bsqueda de otros genes asociados con esclerosis lateral
amiotrfica familiar, y de sus funciones, y la de factores genticos y ambientales que predisponen a la forma espordica.
Adems, las investigaciones sobre la bioqumica y fisiologa
especficas de la motoneurona y de las vas alteradas durante
la degeneracin motoneuronal conducirn al desarrollo de
terapias neuroprotectores ms efectivas. La futura terapia incluir probablemente un cctel de compuestos neuroprotectores, a semejanza de las combinaciones de quimioterpicos
en enfermedades malignas, que interferirn simultnea o alternativamente con varias vas moleculares que conducen a la
lesin y muerte de la motoneurona.

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T R ATA D O D E N E U R O L O G A C L N I C A

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