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• Apoptose
• Fatores epigenéticos: Ainda que os genes (onco e
antioncogenes) estejam íntegros, se os mecanismos de
controle da expressão estiverem desequilibrados, então pode
haver iniciação e promoção.
– A metilação da citosina no DNA é um importante fator de repressão
e ativação gênica
Tumores não são inteligentes:
O Cancer é um caso de Azar!
• Pelo menos 6 mutações específicas tem de acontecer para
que uma célula possa adquirir malignidade.
• Dada a taxa de mutação normal de uma célula de
10-6/gene/célula o tempo necessário para uma população de
células promovidas adquirir malignidade seria enorme.
• A probabilidade que acontecesse em uma das 1014 células do
corpo humano seria de 1:10-22!
• A não ser que... A mutação ocorra nos guardiões do genoma:
as proteínas de reparo do DNA.
GENES DE
PREDISPOSIÇÃO
PARA O CÂNCER
Quebras,
Adutos,
Mutações Aduto de DNA do
B[a]P diol-Epoxi
Site specificity of DNA damage induced B[a]P
Agente
nucleofílico
O que CAUSA o
Câncer?
DECLARAÇÃO DE KOS - câncer e ambiente (2000)
• O Câncer é uma epidemia mundial com 8 milhões de novos casos por ano.
• Nos países industrializados, esse epidemia é devida a exposição
involuntária a carcinógenos ambientais: substâncias químicas e radiação
na água, ar, solo, comida e produtos de consumo.
• Um considerável número de casos poderia ser evitado e prevenido pela
redução da exposição a carcinógenos ambientais.
• As evidências epidemiológicas de causa entre câncer e exposição
ambiental são muito fortes mas o conhecimento dos seus mecanismos
de ação ainda é limitado.
• Doll R & Peto R. 1981. The Causes of Cancer. Oxford: Oxford University Press.
O Paradoxo do crescimento celular
• Apesar do câncer estar relacionado com o crescimento celular, a maior
parte dos agentes carcinogênicos são poderosos inibidores de
proliferação celular
• Os tumores teriam de desenvolver resistência ao efeito inibitório dos
carcinógenos para poderem crescer em sua presença.
• Haddow A. 1938. Celullar inhibithion and the origin of cancer. Act Unio Int Contra Cancrum;
3:342-353
• Não existe um padrão global para a ocorrência de câncer;
• Exposição a fatores ambientais relacionados à urbanização
(dieta e estilo de vida);
• Mudança no padrão de incidência de câncer em migrantes:
taxas de incidência e de mortalidade de câncer semelhantes
às observadas no novo país
– câncer de estômago de chineses em Xangai maiores que nos
residentes em Cingapura, Hong Kong e EUA.
– câncer de próstata, 10 a 15 vezes maiores entre chineses nos EUA
que habitantes de Xangai.
Quebras,
Adutos,
Mutações Aduto de DNA do
B[a]P diol-Epoxi
MICRONUCLEI IN C. rhizophorae HEMOCYTES
Haemocytic Neoplasia of Mussels
*1.5 -fold
* -3 -fold
*-4.7 -fold
M. edulis exposed to 0.5 M North Sea Oil 1-8 days
* 2 -fold
BEEP 1st and 2nd sampling workshop
Mytilus spp exposed to PAH
* - 2.7 -fold
* - 2.6 -fold * - 2.4 -fold
* - 2.6 -fold
A repressão de p53 por HPAs pode
constituir a base molecular para iniciação
de tumores em mexilhões.
Tumores como PARASITAS
• Cânceres são como novas espécies parasitas, que vivem, crescem e
evoluem dentro do hospedeiro.
• A sobrevivência e o destino dos clones desse parasita chamado “câncer”
são governados por princípios ecológicos.
• Mutações e aneuploidia podem resultar apenas em neoplasias
transitórias e auto-limitantes, porque essas são formas “assexuadas”
de formarem novos cariótipos, que não podem manter o “fitness” do
parasita.
• Mutações e aneuploidia degradam progressivamente o genoma e as
linhagens celulares resultantes espontaneamente se extinguiriam antes
de se tornarem um tumor de importância clínica
• Parris GE. 2006. The cell clone ecology hypothesis and the cell fusion model of cancer progression
and metastasis: History and experimental support. Medical Hypotheses 66:76–83
Tumores como PARASITAS
• A fusão célula-célula é um elemento essencial para permitir que células normais
ou neoplasias transitórias possam “evoluir” a cânceres de importância clínica.
• A fusão celular é o modo de reprodução “sexuada” que permite ao parasita adquirir
variabilidade gênica e garantir o fitness no ambiente do hospedeiro.
• A fusão célular permite ao parasita rejuvenescer o seu genoma com degradado e
evoluir rapidamente, adquirindo malignidade
• Parris GE. 2006. The cell clone ecology hypothesis and the cell fusion model of cancer progression and metastasis:
History and experimental support. Medical Hypotheses 66:76–83
CAUSALIDADE RECORRENTE
• Interações entre processos seletivos e adaptativos são ilustrados no modelo de
causalidade recorrente como definido na teoria sistêmica da evolução de Reidl.
• A noção de causa recorrente (retroalimentada) é pontos principais dessa teoria da
complexidade evolutiva, e uma explicação para as interações genéticas e epigenéticas
que tem papel importante no câncer.
• A hipometilação de oncogênes e a hipermetilação de ‘supressores de tumores’ tem
papel importante no câncer.
• Consequentemente as deficiências de ácido fóico, vitamina B12, e outros nutrientes
associados a processos de metilação e disponibilidade de grupos metil, podem ser
direta ou indiretamente associados com o câncer.
• Regiões metiladas dos promotores também podem ser alvos preferenciais para
fatores ambientais como radiação solar (UV) em supressores de tumor como o p53.
CAUSALIDADE
RECORRENTE
Figure 1.No modelo da causalidade
recorrente, 4 tipos de causas estão
posicionados dentro de um sistema
de múltiplas camadas entre os
organismos e seu ambiente, com
causas materiais e formais mudando
de uma camada para outra. Causas
determinantes (finais) e eficiência
(energéticas) no entanto,
atravessam todo o sistema de
múltiplas camadas sem se
modificarem. DE=perturbação.