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Relações Genes e Ambiente

Prof. MAURO F. REBELO


Laboratório Intermediário de Biologia Molecular Ambiental
IBCCF/UFRJ – Bloco G, G0-060
mrebelo@biof.ufrj.br
2010
Aula #9 – Câncer como uma doença
ambiental
Objetivos:
• Definir o que é o câncer;
• Identificar e relacionar fatores ambientais e genéticos
envolvidos no câncer.
O que é
o Câncer?
• Médicos do Egito antigo (3000 a.C.) registraram doenças que podiam
ser classificadas como câncer.
• Hipócrates (377 a.C.) também descreveu enfermidades semelhantes aos
cânceres de estômago, reto, mama, útero, pele e outros órgãos1.
• século XVIII registros que designam a causa das mortes como câncer
passaram a existir na Europa
• século XIX o aumento constante nas taxas de mortalidade por câncer,
com a chegada da industrialização2
• É a segunda cause de morte mais importante entre os
humanos, (perde apenas para doença cardiovascular)

• Incidência cresce exponencialmente até 80 anos

• 1 em 2 indivíduos deve desenvolver câncer durante a vida.

• 1 em 5 devem morrer dele


• Parker et al., 1997. Cancer Statistics. Canc J cln; 47:5-27
Câncer é multifatorial em 3 etapas!
• 1a ETAPA: INICIAÇÃO
• Uma célula adquire a habilidade de desenvolver e formar áreas de
proliferação quando estimuladas adequadamente (por agentes
promotores).
• Teoria da iniciação monoclonal – apenas uma das trilhões de células do
corpo é suficiente.
• A iniciação é um processo rápido e muito irreversível. É causada pela
interação do DNA com um agente mutagênico.
• A iniciação é um evento freqüente, mas as células são reconhecidas e
destruídas
Câncer é multifatorial em 3 etapas!
• 2a ETAPA: PROMOÇÃO
• Quando essas células são “selecionadas” em relação as células
adjacentes do tecido (ação dos fatores de promoção), levando a formam
de áreas de lesão.
• Ainda que muitos focos se desenvolvam em um tecido, apenas alguns
alcançam estágios avançados de carcinogênesis e muito poucos podem
chegar a desenvolver câncer.
• Esteróides são poderosos promotores de câncer.
Câncer é multifatorial em 3 etapas!
• 3a ETAPA: PROGRESSÃO
• É a fase mais longa e dura até a morte do organismo.
• Desenvolvimento do fenótipo maligno completo: autonomia de
crescimento, capacidade de invasão e metastase
• Teoria da clonagem celular (Nowell PC. 1976. Science 194:23-28) Cada
novo clone celular da população do tumor apresenta uma característica
que pode se tornar dominante na população de células
Malignidade

• Movimento e invasão: necessitam perder a sua capacidade de agragação.


Alteração nas proteínas de adesão e-Caderinas.
• Capacidade de lisar membranas basais e matriz extracelular
• Neoangiogenesis – formação da rede vascular que vai alimentar de
sangue o tumor. A rede também é utilizada para dispersão das células.

• TODAS as características da malignidade são observadas normalmente


em células durante o desenvolvimento embrionário e processos de
cicatrização
Quem influencia nesses processos?
• Oncogenes: Estimulam o crescimento celular. São dominantes (basta um
alelo para a malignidade se manifestar)
– Produzem fatores de crescimento (e receptores de); moléculas de
transdução de sinal; receptores de superfície celular; fatores de
transcrição nucleares; ciclínas e ciclínas cinase dependentes.
• Genes supressores de tumor: Controlam e bloqueiam o ciclo celular. São
recessívos (a perda dos dois alelos é necessária para que o efeito seja
observado)
– Fatores de transcrição nucleares, proteínas controladoras do ciclo celular
moléculas de transdução de sinal; receptores de superfície celular.
Quem influencia nesses processos?

• Apoptose
• Fatores epigenéticos: Ainda que os genes (onco e
antioncogenes) estejam íntegros, se os mecanismos de
controle da expressão estiverem desequilibrados, então pode
haver iniciação e promoção.
– A metilação da citosina no DNA é um importante fator de repressão
e ativação gênica
Tumores não são inteligentes:
O Cancer é um caso de Azar!
• Pelo menos 6 mutações específicas tem de acontecer para
que uma célula possa adquirir malignidade.
• Dada a taxa de mutação normal de uma célula de
10-6/gene/célula o tempo necessário para uma população de
células promovidas adquirir malignidade seria enorme.
• A probabilidade que acontecesse em uma das 1014 células do
corpo humano seria de 1:10-22!
• A não ser que... A mutação ocorra nos guardiões do genoma:
as proteínas de reparo do DNA.
GENES DE
PREDISPOSIÇÃO
PARA O CÂNCER

Vogelstein & Kinzler 2004 Cancer genes and the


pathways they control. NATURE MEDICINE 10:789-799
Poluentes

Quebras,
Adutos,
Mutações Aduto de DNA do
B[a]P diol-Epoxi
Site specificity of DNA damage induced B[a]P

Grande número de elétrons em orbitais de alta energia na Guanina 5’ de


GG e GGG no DNA de conformação B.
N7 da Guanina

Agente
nucleofílico
O que CAUSA o
Câncer?
DECLARAÇÃO DE KOS - câncer e ambiente (2000)

• O Câncer é uma epidemia mundial com 8 milhões de novos casos por ano.
• Nos países industrializados, esse epidemia é devida a exposição
involuntária a carcinógenos ambientais: substâncias químicas e radiação
na água, ar, solo, comida e produtos de consumo.
• Um considerável número de casos poderia ser evitado e prevenido pela
redução da exposição a carcinógenos ambientais.
• As evidências epidemiológicas de causa entre câncer e exposição
ambiental são muito fortes mas o conhecimento dos seus mecanismos
de ação ainda é limitado.
• Doll R & Peto R. 1981. The Causes of Cancer. Oxford: Oxford University Press.
O Paradoxo do crescimento celular
• Apesar do câncer estar relacionado com o crescimento celular, a maior
parte dos agentes carcinogênicos são poderosos inibidores de
proliferação celular
• Os tumores teriam de desenvolver resistência ao efeito inibitório dos
carcinógenos para poderem crescer em sua presença.

• Haddow A. 1938. Celullar inhibithion and the origin of cancer. Act Unio Int Contra Cancrum;
3:342-353
• Não existe um padrão global para a ocorrência de câncer;
• Exposição a fatores ambientais relacionados à urbanização
(dieta e estilo de vida);
• Mudança no padrão de incidência de câncer em migrantes:
taxas de incidência e de mortalidade de câncer semelhantes
às observadas no novo país
– câncer de estômago de chineses em Xangai maiores que nos
residentes em Cingapura, Hong Kong e EUA.
– câncer de próstata, 10 a 15 vezes maiores entre chineses nos EUA
que habitantes de Xangai.

Garófolo et al., 2004. Dieta e câncer: um enfoque epidemiológico Rev. Nutr.17(4)


P53
• O gene p53 codifica uma proteína de
aproximadamente 53 KDa
• É sensível a danos no DNA (através
da atividade das polimerases e
desbalanços no pool de
nucleotídeos)
• Pode interromper o ciclo celular nos check-points das fases G1 e G2. O bloqueio é
irreversível
• É um fator de transcrição cuja principal função biológica é prevenir a propagação de
células com DNA danificado
• Se ele falhar… as células se propagam acumulando alterações genômicas e,
eventualmente, levando a um processo de iniciação (1a fase da tumorgênese)
• Formas mutantes de P53 são encontradas (e associadas) na maioria dos cânceres
P53 e o ciclo celular
• P21 se complexa com cdk2. Essa
ligação bloqueia a divisão celular
impedindo a célula de passar ao
próximo estágio
• Formas mutantes de p53 não podem
se ligar ao DNA e com isso p21 não
é produzida
• A célula se divide
• O mecanismo de indução de p53 em descontroladamente
células normais ainda não é – Perturbações no pool de
completamente conhecido. nucleotídeos (efeito nas sínteses
de RNA ou DNA)
• A proteína P53 se liga ao DNA e
– Inibição da RNA ou DNA polimerase
estimula a produção de P21
Por que estudar tumores em
bivalves?
• Espécies sentinelas
importanes no
monitoramento ambiental
(‘Mussel Watch’, BEEP)
• Leucemia
• Relações causais entre
ambiente e genes
p53 em moluscos bivalves
Poluentes

Quebras,
Adutos,
Mutações Aduto de DNA do
B[a]P diol-Epoxi
MICRONUCLEI IN C. rhizophorae HEMOCYTES
Haemocytic Neoplasia of Mussels

Bower, McGladdery and Price, 1994


Mya arenaria Leuchemic
cells (murine monoclonal
antibody 1E10)

Mya arenaria Mutant p53


(murine monoclonal
antibody PAb 240)

Barker et al., 1997.


M. galloprovincialis exposed to 1 M B[a]P 1-6 days

*1.5 -fold

* -3 -fold
*-4.7 -fold
M. edulis exposed to 0.5 M North Sea Oil 1-8 days

* 2 -fold
BEEP 1st and 2nd sampling workshop
Mytilus spp exposed to PAH

* - 2.7 -fold
* - 2.6 -fold * - 2.4 -fold
* - 2.6 -fold
A repressão de p53 por HPAs pode
constituir a base molecular para iniciação
de tumores em mexilhões.
Tumores como PARASITAS
• Cânceres são como novas espécies parasitas, que vivem, crescem e
evoluem dentro do hospedeiro.
• A sobrevivência e o destino dos clones desse parasita chamado “câncer”
são governados por princípios ecológicos.
• Mutações e aneuploidia podem resultar apenas em neoplasias
transitórias e auto-limitantes, porque essas são formas “assexuadas”
de formarem novos cariótipos, que não podem manter o “fitness” do
parasita.
• Mutações e aneuploidia degradam progressivamente o genoma e as
linhagens celulares resultantes espontaneamente se extinguiriam antes
de se tornarem um tumor de importância clínica
• Parris GE. 2006. The cell clone ecology hypothesis and the cell fusion model of cancer progression
and metastasis: History and experimental support. Medical Hypotheses 66:76–83
Tumores como PARASITAS
• A fusão célula-célula é um elemento essencial para permitir que células normais
ou neoplasias transitórias possam “evoluir” a cânceres de importância clínica.
• A fusão celular é o modo de reprodução “sexuada” que permite ao parasita adquirir
variabilidade gênica e garantir o fitness no ambiente do hospedeiro.
• A fusão célular permite ao parasita rejuvenescer o seu genoma com degradado e
evoluir rapidamente, adquirindo malignidade

• Parris GE. 2006. The cell clone ecology hypothesis and the cell fusion model of cancer progression and metastasis:
History and experimental support. Medical Hypotheses 66:76–83
CAUSALIDADE RECORRENTE
• Interações entre processos seletivos e adaptativos são ilustrados no modelo de
causalidade recorrente como definido na teoria sistêmica da evolução de Reidl.
• A noção de causa recorrente (retroalimentada) é pontos principais dessa teoria da
complexidade evolutiva, e uma explicação para as interações genéticas e epigenéticas
que tem papel importante no câncer.
• A hipometilação de oncogênes e a hipermetilação de ‘supressores de tumores’ tem
papel importante no câncer.
• Consequentemente as deficiências de ácido fóico, vitamina B12, e outros nutrientes
associados a processos de metilação e disponibilidade de grupos metil, podem ser
direta ou indiretamente associados com o câncer.
• Regiões metiladas dos promotores também podem ser alvos preferenciais para
fatores ambientais como radiação solar (UV) em supressores de tumor como o p53.
CAUSALIDADE
RECORRENTE
Figure 1.No modelo da causalidade
recorrente, 4 tipos de causas estão
posicionados dentro de um sistema
de múltiplas camadas entre os
organismos e seu ambiente, com
causas materiais e formais mudando
de uma camada para outra. Causas
determinantes (finais) e eficiência
(energéticas) no entanto,
atravessam todo o sistema de
múltiplas camadas sem se
modificarem. DE=perturbação.

Haslbergera, et al., 2006. Recursive causality


in evolution: A model for epigenetic mechanisms
in cancer development. Medical Hypotheses.
67:1448-1454
Câncer é uma doença ambiental,
mas não de POLUIÇÃO ambiental
Ames & Gold 2000 Paracelsus to parascience: the environmental cancer distraction. Mutation
Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 447:3-13
De Paracelsius a Paraciência:
Quando a dose faz o veneno
• Aproximadamente 50% dos produtos químicos – naturais ou sintéticos – que
foram testados no modelos animais padronizados de dose elevada (toxicidade
aguda) são carcinógenos para o roedor.
• A evidência acumulanda mostra que a divisão celular causada pelas doses
elevadas, mais que pelo produto químico em si, podem contribuir para o câncer
nestes testes
• Nos baixos níveis dos produtos químicos sintéticos a que os seres humanos são
expostos geralmente, esse aumento de divisão celular não ocorre.
• resposta imune inflamatória envolvendo ativação de glóbulos brancos em
resposta aos oxidantes mutagênicos liberados pela morte celular (peroxinitrito,
hipoclorito e peróxido de hidrogênio).
• os níveis muito baixos dos produtos químicos a que os seres humanos são
expostos através da poluição da água ou dos resíduos de pesticidas sintéticos
oferecem riscos mínimos ou nenhum risco de câncer.
Até mesmo Raquel Carson era
feita de substâncias químicas
• De todos os pesticidas que os seres humanos ingerem através da dieta, 99.99%
são naturais: produtos químicos produzidos por plantas para defender-se de
fungos, insetos, e outros predadores animais.
• Os americanos comem aproximadamente 1500 mg de pesticidas naturais por a
pessoa por o dia, que é aproximadamente 10.000 vezes mais do que os 0.09 mg
que consomem de resíduos de pesticidas sintéticos.
• Mesmo que somente uma pequena porção dos pesticidas naturais tenha sido
testada para o carcinogenicidade, mais de 50% (37 em 71) daqueles testados
são carcinogênicos para roedores.
• Os pesticidas naturais que são carcinogênicos para roedores são encontrados
em todas as frutas, vegetais, ervas e especiarias.
Erros de omissão: A deficiência de
micronutrientes é genotóxica
• Hormônios endógenos, dietas desbalanceadas, inflamação por infecção e fatores
genéticos, nenhum dos quais envolve um produto químico carcinogênico exógenos, são
importantes fatores para o câncer humano.
• O consumo elevado das frutas e dos vegetais está associado com a redução do risco
de doenças degenerativas incluindo o câncer, a doença cardiovascular, os catarata e o
disfunções cerebrais.
• Mais de 200 estudos na literatura epidemiológica mostram, com grande consistência,
associação entre o baixo consumo de frutas e vegetais e incidência elevada do câncer.
•  da população com menor consumo dietético de frutas e vegetais tem
aproximadamente 2x a taxa de câncer do 1/4com maior consumo, para a maioria de
tipos de câncer (pulmão, laringe, cavidade oral, esôfago, estômago, colo-retal, etc).
• 80% de crianças e de adolescentes dos EUA e 68% dos adultos não consomem a
faixa recomendada pelo INC e pelo NRC: 5 porções de frutas e vegetais por o dia.
Obrigado!
Não percam:
•Dez livros que você tem
de ler antes do PhD

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