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Universidade de So Paulo
O que cncer?
Conjunto de doenas que tm em comum o crescimento
desordenado (maligno) de clulas que invadem os
tecidos e rgos, podendo espalhar-se para outras
regies do corpo - metstase.
Tambm denominado neoplasia maligna.
Biologia do Cncer
O cncer um distrbio clonal
A maioria das neoplasias surgem de uma nica clula que
sofreu perturbao em seu mecanismo de regulao da
proliferao e apoptose.
Biologia do Cncer
Lembrar que:
O fentipo de uma clula o resultado das mltiplas interaes
no-lineares entre os genes dessa clula.
a diferenciao
celular
Biologia do Cncer
Quais so as diferenas entre as clulas normais e as clulas
neoplsicas?
As clulas neoplsicas exibem simultaneamente seis
fentipos que conferem a essas clulas uma vantagem
proliferativa:
Biologia do Cncer
Clulas normais podem exibir qualquer um desses fentipos,
mas deixam de ser normais quando os exibem
simultaneamente.
Exemplos normais:
- Macrfagos: so capazes de invaso (migrao para locais
com inflamao);
- Clulas-tronco: potencial replicativo ilimitado;
- Algumas clulas requerem baixa quantidade de fatores de
crescimento para proliferao.
Biologia do Cncer
Como esse fentipo maligno adquirido?
- Formao de interaes especficas entre os genes, o que
acaba resultando no aparecimento dos seis fentipos
apresentados;
- Todos esses fentipos no aparecem de uma vez - aparecem
gradualmente, sem ordem definida.
Biologia do Cncer
Auto-suficincia em fatores de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de crescimento
Evaso apoptose
Imortalidade
Angiognese sustentada
Capacidade de invaso
Biologia do Cncer
Como ocorre o rearranjo das interaes entre os genes para a
formao de cada caracterstica que constitui o fentipo
maligno?
Atravs de alteraes bioqumicas de protenas e de
metablitos (sem ocorrer alterao gnica);
Atravs de alteraes em genes importantes na rede de
interao gnica, que ocorre atravs de:
1. Mutaes somticas;
2. Translocaes cromossmicas;
3. Delees;
4. Inverses cromossmicas.
Biologia do Cncer
Como ocorrem essas alteraes?
Presena de carcingenos, que promovem a formao do
cncer:
1. Substncias qumicas (por ex.: benzopireno no
cigarro)
2. Radiao Ionizante
Inativao de genes responsveis pela integridade do
genoma tambm so importantes para a ocorrncia dessas
alteraes.
Presena de vrus (exemplo: HPV
cncer de clo de
tero)
Biologia do Cncer
Quais so os genes importantes na rede de interaes
gnicas que contribuem para o aparecimento do cncer
Oncogenes;
Genes supressores de tumor;
Genes que codificam protenas de reparo do DNA;
Biologia do Cncer
ONCOGENES:
Genes normais envolvidos com o controle positivo da
proliferao celular que, quando superexpressos, promovem
o fentipo maligno;
Exemplos:
MYC: codifica fator de transcrio nuclear pr-proliferativo. Mutao pode
aumentar a expresso deste gene e a proliferao celular.
RET: codifica receptor celular que pode sofrer mutao e tornar-se ativo
sem ligao do respectivo fator de crescimento.
RAS: codifica protena de transduo de sinal proliferativo que pode se
tornar ativo mesmo sem receber sinal anterior (produzindo
continuamente sinal)
Biologia do Cncer
ONCOGENES:
Sua superexpresso pode ser causada por:
1. Mutao (exemplo: gene RAS mutado na maioria dos tumores de
clon);
2. Rearranjo cromossmico:
*Posicionamento de um gene prximo a um promotor, aumentando
a expresso deste;
*Formao de um novo gene (como na leucemia mielide crnica fuso dos genes ABR e BCL) que promove proliferao.
3. Amplificao gnica: gerao de novas cpias do oncogene,
aumentando sua expresso (exemplo: gene MYC).
Biologia do Cncer
ONCOGENES:
J foram descobertos cerca de 100 oncogenes;
Basta a superexpresso de uma das cpias de um
oncogene para a produo do fentipo maligno, mesmo na
presena de uma cpia normal - (efeito dominante).
Biologia do Cncer
GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs): :
Genes normais envolvidos com o controle negativo da
proliferao celular que, quando no expressos, promovem o
fentipo maligno.
Exemplos:
*TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta citocina
TGF beta (inibe a proliferao de linfcitos, e as funes de macrfagos)
*Rb: regula o ciclo celular.
*NF1: inibio da transduo de sinal proliferativo pelo RAS.
*APC: inibe a transduo do sinal proliferativo.
*p53: inibe crescimento e multiplicao celular se detectar danos do DNA.
Promove reparao dos danos e caso esta no seja possvel, desencadeia a
morte celular programada - apoptose.
*p16: inibe multiplicao celular de modo relacionado com p53.
Biologia do Cncer
GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs):
Para que um GST no se expresse completamente,
necessrio que ambas as cpias desses genes sejam
mutadas, perdidas ou possuam suas regies promotoras
metiladas (efeito recessivo);
Sua subexpresso ou falta de expresso pode ser causada
principalmente por perda de heterozigose.
Biologia do Cncer
PERDA DE HETEROZIGOSIDADE
Biologia do Cncer
Para o estabelecimento de um cncer, so necessrios 6
etapas (6 mutaes), pelo menos, de acordo com o
aparecimento de cada caracterstica do fentipo maligno.
Para que ocorra essas etapas, o genoma deve estar instvel
devido ao mal-funcionamento dos genes de reparo do DNA,
caso contrrio, tais eventos so raros.
Carcinognese
Portanto, defeitos nos genes de reparo do DNA, levam
carcinognese
Auto-suficincia em fatores de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de
crescimento
Evaso apoptose
Imortalidade
Angiognese sustentada
Capacidade de invaso
Carcinognese
Etapas da carcinognese:
Auto-suficincia em fatores de crescimento:
*Produo dos prprios fatores de crescimento (ao
autcrina);
* Ativao dos receptores de fatores de crescimento sem
ligao desses fatores (mutao ou aumento da expresso);
* Descontrole da sinalizao aps ativao dos receptores de
crescimento (tambm por mutao ou aumento de
expresso).
Etapas da carcinognese
Auto-suficincia em fatores de crescimento:
Exemplo (mutao ou aumento da expresso do gene RAS)
RECEPTORES DE FATORES DE
CRESCIMENTO
SINALIZAO ATIVADA PELA
LIGAO ENTRE FATORES DE
CRESCIMENTO E SEUS
RECEPTORES -> ATIVA O RAS
QUANDO O RAS EST MUTADO
OU SUPEREXPRESSO, NO
PRECISA MAIS DA
SINALIZAO ANTERIOR E A
SINALIZAO POSTERIOR FICA
SEMPRE ATIVADA
Etapas da carcinognese
Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Corresponde perturbao do controle do ciclo celular na
transio da fase G1 para a fase S
Os principais alvos so Rb (protena retinoblastoma) e
inibidores das Quinases Dependentes de Ciclinas (CDKI), que
controlam o ciclo celular em G1/S , e ativam a proliferao.
Numa clula normal...
Expresso de Ciclinas D
Protena Rb
Rb--E2F
E2F
Liberao
Expresso de
protenas para
incio da
replicao do
DNA
Etapas da carcinognese
Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Numa clula doente, h a inibio da proliferao o controle
do ciclo celular em G1/S est comprometido
Expresso de Ciclinas D
Sinalizao a partir de um
inibidor de crescimento ao seu
receptor
p53
Inibio da
Quinase Dependente de Ciclina
INIBIO
NO H
FOSFORILAO
Protena Rb
Rb--E2F
Expresso de
protenas para
incio da
replicao do
DNA
Etapas da carcinognese
Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Sinalizao a partir de um
inibidor de crescimento ao seu
receptor
p53
Expresso de Ciclinas D
Ativao da
Quinase Dependente de Ciclina
Formao do complexo ciclina D +
Quinase Dependente de Ciclina D
Fosforilao contnua
Protena Rb
Rb--E2F
Inativao
da Rb
E2F
Liberao
contnua
INIBIO
Expresso de
protenas para
incio da
replicao do
DNA
Etapas da carcinognes
Evaso apoptose
- Mais comum: inativao do gene supressor de tumor p53
(50% dos tumores slidos) este gene deflagra apoptose
quando no possvel o reparo no DNA.
- Superexpresso de oncogenes tambm pode contribuir para
a inibio da apoptose.
Etapas da carcinognese
Imortalidade (ativao da telomerase)
Qual a funo da telomerase?
As DNA telomerases so ribonucleoprotenas cuja sequncia de RNA
liga-se sequncia complementar telomrica, usando-o como molde
para catalisar a adio repetida de uma sequncia especfica rica em G
extremidade 3 de uma molcula de DNA, formando o telmero.
O telmero a extremidade de um cromossomo linear, que consiste de
repeties consecutivas de uma pequena sequncia rica em G na
poro terminal 3 e complementar a sequncia da poro terminal
5.
Isso tudo porque as extremidades dos cromossomos apresentam um
problema para a maquinaria de replicao
A ausncia da telomerase resultaria no encurtamento do cromossomo a
cada etapa de replicao
Etapas da carcinognese
Imortalidade (ativao da telomerase) o aumento da
atividade telomersica pode permitir a replicao e o
crescimento celular descontrolados.
Biologia do cncer
Angiognese invasiva:
Formao de novos vasos sanguneos a partir dos vasos
j existentes
Estes novos vasos podem contribuir para a proliferao
de clulas tumorais
Biologia do cncer
Capacidade de invaso:
As clulas que tem a sua primeira prognie, e no a
segunda, proliferando excessivamente, mas que se
mantm unidas em uma nica massa, forma um tumor
benigno pode ser removido completamente
Um tumor s maligno quando suas clulas tem a
capacidade de invadir os tecidos vizinhos. Estas clulas
tumorais caem na circulao sangunea ou vasos linfticos,
e formam tumores secundrios ou metstases em outros
locais do organismo.