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Prolactina: Nuevos Enfoques

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Dra. Mara Gilligan

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Introduccin
La prolactina (PRL) es una hormona polipeptdica de 199 aminocidos, descripta hace
unos 80 aos. Histricamente, es conocida por su funcin sobre el desarrollo mamario, la
lactancia y su papel modulador funcional del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, se le han
atribuido ms de 300 acciones diferentes, alguna de ellas relacionadas con el balance
hidroelectroltico, el crecimiento y desarrollo, la reproduccin y la inmunorregulacin. Su
amplia distribucin en tejidos extrahipofisarios justifica las numerosas funciones que se le
adjudican hoy en da, con efectos paracrinos y autocrinos.
Los sntomas y signos clsicos de hiperprolactinemia (disfuncin gonadal, esterilidad,
alteraciones en la densidad sea) son bien reconocidos. En contraste, la asociacin de
hiperprolactinemia con alteraciones metablicas e inflamatorias y el consiguiente aumento
del riesgo cardiovascular no estn bien documentados. Por otra parte, algunas
experiencias demostraran la influencia de la PRL en la proliferacin de algunas lneas
celulares (accin mitognica), aunque su relacin con la patologa oncolgica permanece
en debate.
PRL Extrahipofisaria: Concepto, Distribucin y Accin Biolgica
Aunque la mayor proporcin de la PRL circulante es de origen hipofisario, en los ltimos
aos se ha resaltado el papel de la PRL producida localmente (origen extrahipofisario),
cuyo control de secrecin es an poco entendido.
Se han identificado numerosas fuentes de produccin de PRL (prstata, placenta,
endometrio, miometrio, clulas del sistema inmune y otros). La PRL extrahipofisaria,
parece ser mucho ms frecuente en otros animales que en los seres humanos, por lo que
los modelos de ratones son en general menos tiles para comprender el papel local de la
hormona. Esta particularidad refleja la especificidad del mecanismo de regulacin del gen
de la PRL.
Por el momento no se cuenta con una tcnica que permita distinguir la PRL hipofisaria de
la extrahipofisaria. Por otro lado, pese a que la PRL es producida por tejidos perifricos,
se asume que se mantiene dentro del sitio de produccin, por lo que su contribucin al
pool de PRL circulante ha sido imposible de evaluar. Se ha informado que pacientes
hipofisectomizadas con cncer de mama presentan valores de PRL cercanos a lo normal
despus de la ciruga, lo que sugiere que, en algunas circunstancias, la produccin
extrahipofisaria contribuye al pool de los niveles sricos totales de PRL.
De los Conceptos Clsicos a una Nueva Visin

Copia N :
Nombre

Representante de la Direccin:

Fecha:

Revis
Dr. Leonardo Gilardi

Aprob
Dra. Ins Morend

07/08

22/08

Firma
Fecha

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Los estudios realizados durante los ltimos diez aos tienen una percepcin muy amplia
de la accin biolgica de la PRL, sumando aspectos ms novedosos a su efecto. Estas
nuevas acciones deben ser consideradas como adicionales a la accin clsica y no
sustituir a los principios que han sido validados con los aos.
Modo de accin
Patologa

Visin clsica
Endocrino
Hiperprolactinemia

Efectos metablicos

Desconocidos

Tratamiento

Agonistas dopaminrgicos

Nueva Visin
Paracrino / Autocrino
Carcinognesis
Insulinorresistencia
Aumento de masa grasa
Antagonistas del receptor

PRL y Metabolismo Hidrocarbonado

La hiperprolactinemia ha sido relacionada indirectamente en la patognesis de la
obesidad y de la intolerancia a la glucosa. Son varios los mecanismos postulados para
ello:
Estimulacin de la lipognesis y/o disminucin de la liplisis en el tejido adiposo
blanco
Reduccin del tono dopaminrgico en el sistema nervioso central
Interrupcin de la actividad circadiana neuroendocrina hipotalmica del tono
neuropeptidrgico
Alteraciones secundarias en otros ejes hipofisarios, que podran conducir a
hipotiroidismo o alteraciones gonadales
Los ratones genomodificados (knock out) para el receptor de PRL presentan disminucin
del peso corporal y la masa grasa; el efecto opuesto se observa en las hembras con
hiperprolactinemia. Estos datos estn en consonancia con el aumento de peso observado
en los pacientes con hiperprolactinemia.
Por otro lado, la PRL tendra influencia directa o indirecta en el sistema orexgenoanorexgeno, por lo que la hiperprolactinemia inducira hiperfagia. La disponibilidad de
sitios de unin al receptor dopaminrgico D 2 (D2R) en el ncleo estriado de los seres
humanos obesos (medida con tomografa por emisin de positrones) se encuentra
considerablemente disminuida, en proporcin al ndice de masa corporal. En un estudio
de Annamaria Colao y col, llevado a cabo en mujeres obesas, se ha demostrado que la
secrecin de PRL es considerablemente mayor, en proporcin con la masa grasa visceral,
siendo el tejido adiposo la fuente de exceso de PRL en la obesidad (figura 1)

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Figura 1: Porcentaje de grasa en pacientes con PRL normal o elevada

Adaptado de Naliato, E. y col. Clinical Endocrinology (2007)

Por otra parte, se han descripto trastornos del metabolismo de la glucosa, disfuncin
endotelial e insulinorresistencia en mujeres premenopusicas con hiperprolactinemia.
Este efecto parecera ser independiente de la obesidad u otros parmetros
antropomtricos, as como de los niveles de leptina y de adiponectina. La
hiperprolactinemia estimulara en forma directa la secrecin pancretica de insulina con el
consecuente hiperinsulinismo, producto de una probable accin citotrfica sobre las
clulas beta. La implementacin de un tratamiento con agonistas dopaminrgicos,
adems de la normalizacin de los niveles de PRL, producira redistribucin de la masa
grasa corporal y cambios en la sensibilidad a la insulina, con la consiguiente disminucin
del riesgo de sndrome metablico y sus complicaciones.
En 2013 se public un estudio para evaluar los efectos del tratamiento con cabergolina en
los distintos parmetros del sndrome metablico en pacientes con prolactinomas.
Despus de 12 meses, el tratamiento con cabergolina mejor significativamente la
resistencia a la insulina y el perfil metablico, mientras que se requerira ms tiempo para
lograr una mejora significativa en la disfuncin del tejido adiposo y en el peso corporal.

Prolactina y Sistema Cardiovascular

PRL y aumento del riesgo cardiovascular: en los ltimos aos son cada vez ms los
informes que mencionan un papel de la PRL en el sistema cardiovascular. En estudios

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experimentales realizados hace ms de 30 aos, se demostr que la PRL ejerce un efecto

cronotrpico y vasoconstrictor. En pacientes con prolactinomas, las concentraciones
sricas de PRL se asocian con un perfil de riesgo cardiovascular adverso, caracterizado
tpicamente por resistencia a la insulina, inflamacin de bajo grado y alteracin de la
funcin endotelial. A su vez, las mujeres con concentraciones ms elevadas de PRL
tienen mayor riesgo de hipertensin arterial y mayor rigidez artica. Se han desarrollado
posibles explicaciones a la generacin de fenotipos aterognicos; una de ellas plantea
que la proliferacin vascular, la vasoconstriccin y el mayor estrs oxidativo son
promovidos por el clivaje de PRL a su fragmento de 16 kDa; esta molcula afecta
adversamente al endotelio, la vasculatura cardaca y la funcin de los cardiomiocitos, con
accin angiosttica y proapopttica.
PRL y estado inflamatorio: en el estudio de Yavuz y colaboradores, se evalu la
disfuncin endotelial en los pacientes con hiperprolactinemia. La funcin endotelial se
midi segn la vasodilatacin mediada por flujo (VMD) en la arteria braquial por
ultrasonido de alta resolucin. La VMD fue menor en los pacientes con niveles elevados
de prolactina en comparacin con los sujetos sanos; a su vez, la VMD mejor durante el
tratamiento con bromocriptina. La disfuncin endotelial puede deberse a la
hiperprolactinemia per se, a las bajas concentraciones de estrgenos o a la resistencia a
la insulina.
Se ha propuesto que la disfuncin de la clula endotelial es un evento temprano de la
aterognesis. La inflamacin de bajo grado se caracteriza por concentraciones elevadas
de protena C-reactiva (PCR) y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclertica. La PCR es un reactante de fase aguda, sintetizada principalmente por los
hepatocitos despus de la estimulacin por citoquinas proinflamatorias. Los niveles de
PCR son significativamente mayores en los pacientes con prolactinomas que en los
sujetos sanos, pero disminuyen durante el tratamiento. Dado que la hiperprolactinemia se
asocia con resistencia a la insulina y aumento de peso, es probable que este fenotipo
contribuya al estado inflamatorio. En modelos de anlisis multivariado, la
hiperprolactinemia demostr ser el predictor ms fuerte de incremento de la PCR.
Adems, en pacientes no obesos, la PCR fue mayor que en los controles, lo que sugiere
que los niveles elevados de PRL seran responsables del aumento en la PCR, de forma
independiente de la obesidad.
Dado que el hipogonadismo hipogonadotrfico se asocia con menor sensibilidad a la
insulina, no se puede descartar que la disfuncin gonadal inducida por hiperprolactinemia
pueda contribuir al estado inflamatorio en estos pacientes.
Prolactina y Carcinognesis
Hay evidencias que la PRL podra desempear un papel en la gnesis tumoral en
diferentes tejidos humanos (ginecolgicos, colorrectal, tracto gastrointestinal superior y
hematopoytico), pero los datos sobre el riesgo de cncer en pacientes con
hiperprolactinemia an no son concluyentes.

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El conocimiento del papel de la PRL en el cncer de mama surgi hace varias dcadas;
en la dcada de 1970 se reconoci que esta hormona podra contribuir de manera
significativa en la patognesis y la progresin de las neoplasias mamarias en roedores.
Sin embargo, ensayos clnicos posteriores en pacientes con cncer de mama en
tratamiento con agonistas dopaminrgicos no dieron los resultados esperados. Estos
hallazgos llevaron a pasar por alto los posibles efectos autocrinos/paracrinos de la PRL en
una neoplasia. Los estudios epidemiolgicos realizados durante los ltimos aos no
fueron concluyentes para correlacionar los niveles de PRL y el riesgo de cncer de mama.
Algunos estudios en cultivos celulares destacan que el posible mecanismo involucrado
sera el aumento de la supervivencia de las clulas neoplsicas de la mama, estimulando
su proliferacin y disminuyendo su apoptosis.
Han sido descriptas distintas vas de sealizacin de la PRL implicadas en el desarrollo
del cncer de mama:
Vas como JAK2/STAT5, que aumenta la supervivencia de las clulas malignas y
estimula la generacin de nuevas clulas cancerosas, con disminucin de la muerte
celular.
Otras vas relacionadas, como Her-2, un receptor de tirosinquinasa, sobreexpresado
en muchos de los carcinomas de mama. La PRL induce la fosforilacin en tirosina de
Her-2 y aumenta la proliferacin celular.
Las formas tumorales ms agresivas de cncer de mama pueden mostrar una
sobreexpresin del receptor de PRL. Existen mutaciones activadores en el gen que
codifica ese receptor que pueden ser potencialmente oncognicas. Sin embargo, Glasow
y colaboradores no detectaron dichas mutaciones, por lo cual se puede concluir que la
PRL podra participar en el crecimiento y proliferacin tumoral a travs de un receptor
funcional.
A su vez, algunos cambios cuantitativos en la expresin de las distintas isoformas del
receptor de PRL, as como ciertas alteraciones en la capacidad de respuesta celular
epitelial maligna, podran afectar indirectamente la sealizacin del citado receptor.

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Fig. 2: Mecanismo de accin de la prolactina por seales intracelulares producidas por activacin del
Jak2 o de la cascada del RAF. Scaglia H. y col. RAEM (2005)

En la figura 2 se describe el mecanismo de accin de la PRL mediado por su receptor en

clulas de cncer de mama. La PRL se une a su receptor; con l, atrae una nueva
molcula del receptor y se dimeriza. De esta forma se inicia una cadena de reacciones
intracelulares que terminan con la activacin de la MAPK, que interacciona con el ADN y
promueve la mitognesis y el crecimiento celular, con inhibicin de la apoptosis.
An se desconoce si los efectos de la PRL son directos, o si esta molcula induce la
expresin de otros factores que pueden modular o mediar directamente. In vivo, la funcin
mamaria est regulada por complejas interacciones hormonales, incluyendo PRL,
estrgenos, y progestinas, as como factores de crecimiento locales, miembros de la
familia de factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial [EGF], factor de
crecimiento similar a la insulina [IGF] y factor de crecimiento transformante [TGF]), en los
diferentes tipos celulares presentes en el tumor mamario. Estos factores pueden
amplificar o inhibir seales de otros tipos de clulas epiteliales por varios mecanismos,
como la alteracin de la expresin de los receptores, que influyen en la actividad de las
vas de sealizacin y en la activacin de otros moduladores paracrinos. Por ejemplo,
Yamauchi y colaboradores demostraron que la PRL endgena aument la fosforilacin
del residuo de tirosina de erbB2, expresado en lneas celulares tumorales, lo que llevaba
a una mayor proliferacin a travs de la cascada Ras-MAPK.
Otra hiptesis involucrara a la PRL producida localmente en las interacciones recprocas
estroma-epitelio, promoviendo el crecimiento del cncer de mama. En condiciones
normales, la produccin de PRL es mayor en los adipocitos mamarios que en las clulas
epiteliales, pero es controlada primariamente por un factor inhibidor de PRL (PIF). Durante
la carcinognesis, el factor secretor de PRL producido por las clulas tumorales
incrementa la secrecin de esta molcula desde los adipocitos, antagonizando al PIF o

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estimulando directamente la sntesis de PRL. La PRL derivada del adipocito difunde hacia
el tumor y produce up regulation de la expresin del receptor de PRL, con incremento de
la proliferacin celular, y tambin logra antagonizar los efectos de la quimioterapia (figura
3)

Fig. 3: Modelo hipottico de la produccin local de PRL en la promocin del cncer de mama. BenJonathan N. y col. Endocr Rev. 2008

Una vez que las clulas han sufrido mutaciones crticas (genticas y epigenticas) que
determinan su potencial tumorignico, el desarrollo y la progresin neoplsica requieren
de la desregulacin de la proliferacin celular, aumento de la supervivencia celular y
adquisicin de angiognesis, entre otros mecanismos. La PRL ha demostrado promover
todas estas actividades en clulas mamarias in vitro, en consonancia con contribuciones a
la carcinognesis en este tejido.
La tasa de cncer en las mujeres con prolactinomas es de considerable inters. Sin
embargo, hay pocos informes de casos de cncer de mama en las mujeres o los hombres
con prolactinomas. Una limitacin para inferir en la relacin entre los niveles de PRL y el
cncer es la presencia frecuente de hipogonadismo en mujeres con prolactinomas; la baja
exposicin a estrgenos y andrgenos en la premenopausia se encuentra dentro de los
posibles factores que podran disminuir el riesgo de dicha neoplasia.
PRL y Autoinmunidad

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La PRL desempea un papel en la modulacin de la respuesta inmune, en particular la

atribuida a los linfocitos. Sus receptores se expresan en monocitos, macrfagos, linfocitos
T y B, clulas natural killer, entre otras, dando lugar a mejora de la respuesta proliferativa
a antgenos y mitgenos, aumentando la produccin de globulinas, citoquinas y
autoanticuerpos (anti-ADN, anticardiolipina, anti-microsomales, antitiroperoxidasa, entre
otros). Desde el punto de vista fisiopatolgico, se ha relacionado a la hiperprolactinemia
con mltiples enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES),
artritis reumatoidea, sndrome de Sjgren y tiroiditis de Hashimoto.
El LES es ms comn en las mujeres en edad reproductiva. La hiperprolactinemia leve a
moderada se evidencia en el 15% a 33% de los pacientes con LES, de ambos sexos. La
asociacin entre valores elevados de PRL y actividad de la enfermedad o afectacin de
rganos en el LES es an debatida. La principal asociacin encontrada es con serositis y
anemia. A su vez, la afectacin del sistema nervioso central, cutneo y articular se vincul
con mayores niveles de interleuquina (IL) 6. La medicin de PRL e IL-6 en lquido
cefalorraqudeo puede ser una herramienta til en la evaluacin del lupus
neuropsiquitrico.
La hiperprolactinemia se relacion con afectacin neurolgica, renal y hematolgica, as
como con serositis y altos ttulos de anticuerpos anti-ADN. La hiperprolactinemia se
asocia con varios autoanticuerpos (antinucleares, anti-ADN, anticardiolipina, antimicrosomales) y con hipocomplementemia.
De particular inters es la asociacin entre los niveles hiperprolactinemia y anti-ADN en la
glomerulonefritis de pacientes con LES. Un estudio mostr que el tratamiento de ratones
transgnicos con bromocriptina llev a reduccin de ttulos de anti-ADN y disminucin de
los depsitos de inmunoglobulina G en los riones, en comparacin con el grupo control.
La PRL nativa (23 kDa) podra estar relacionada con la actividad del LES, mientras que la
presencia de macroprolactina en el suero de pacientes lpicos se asoci con disminucin
de la actividad. Este efecto se explica por la atenuacin de la actividad biolgica de la
PRL, al interferir con la unin a los receptores de PRL en los linfocitos, desregular la
secrecin de PRL e inducir hiperprolactinemia.
La activacin de los linfocitos T mediada por la interaccin de la PRL con su receptor, va
JAK2 y Stat5, condujeron a la produccin y liberacin de una variedad de citoquinas (IL-1,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, interfern alfa) que estimulan a los linfocitos B activados para
proliferar y diferenciarse. Estos hallazgos apoyan la idea de que la PRL favorece la
ruptura de la tolerancia inmune, que es una caracterstica clave del LES.
En relacin con la artritis reumatoidea, en algunos ensayos clnicos el nivel de PRL en
suero y en el lquido sinovial fue significativamente mayor en los pacientes afectados.
Esto sugerira que la PRL podra jugar un papel en la gravedad de la enfermedad y en el
dao articular. En algunos estudios, el nivel de PRL fue mayor con la evolucin y la

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gravedad de la enfermedad. El riesgo de desarrollar artritis reumatoidea se incrementa

despus del parto y con la lactancia, particularmente despus del primer embarazo.
Por otra parte, los niveles de PRL srica de pacientes con enfermedad celaca activa son
significativamente mayores que en aquellos sin actividad de la enfermedad. El nivel de
PRL se correlaciona con el grado de atrofia de la mucosa y con la concentracin en suero
de anticuerpos anti-endomisio. La PRL puede desempear un papel en la modulacin
inmune en el dao intestinal de la enfermedad celaca y servir como un marcador
potencial para la actividad de la enfermedad. En pacientes con prolactinomas, la
concentracin srica de PRL se asocia con aumento de la masa grasa y resistencia a la
insulina, sumados a un perfil de riesgo cardiovascular adverso, con inflamacin de bajo
grado y alteracin de la funcin endotelial. El tratamiento con agonistas dopaminrgicos
mejora dichos parmetros.
Estos hallazgos refuerzan la importancia de un tratamiento adecuado en los pacientes con
prolactinomas. Adems de la normalizacin de la prolactina y la reduccin del tamao
tumoral, se tendr en cuenta la posible reduccin de la grasa corporal, la resistencia a la
insulina y la inflamacin sistmica, disminuyendo el riesgo de sndrome metablico.
Conclusiones e Interrogantes

Dificultades metodolgicas:
Observaciones en modelos animales, con divergencia en la expresin de PRL en
las distintas especies.
Condiciones pre analticas, secrecin pulstil, variaciones circadianas, etapa de la
vida, formas moleculares
La hiperprolactinemia se asocia con aumento de la masa grasa, resistencia a la
insulina y un perfil cardiovascular adverso, caracterizado por inflamacin de bajo
grado y alteracin de la funcin endotelial. El tratamiento con agonistas
dopaminrgicos mejora dichos parmetros y disminuye el riesgo de sndrome
metablico.
Los agonistas dopaminrgicos son una herramienta futura para el tratamiento de la
obesidad? Se remarca la importancia de un tratamiento adecuado, con objetivos
teraputicos adicionales a la reduccin del tamao tumoral y la normalizacin de la
prolactina.
No hay trabajos suficientes que esclarezcan que conducta seguir ante pacientes con
hiperprolactinemia leve o sin el impacto clnico tradicional de la afeccin del eje
gonadal, la fertilidad o la disfuncin sexual en hombres.

A los conocimientos clsicos acerca de las acciones de la PRL, deben incorporarse y

tenerse en cuenta otros efectos menos conocidos hasta hace pocos aos, que pueden
modificar sustancialmente la interpretacin y las decisiones teraputicas en un paciente
con hiperprolactinemia.

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