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FUNDAO OSWALDO CRUZ

FARMANGUINHOS
ANA PAULA DOS SANTOS MATOS

ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE FRMACOEXCIPIENTE E SUA IMPORTNCIA NO


DESENVOLVIMENTO DE FORMULAES
FARMACUTICAS

RIO DE JANEIRO
2013

ii

ANA PAULA DOS SANTOS MATOS

ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE FRMACOEXCIPIENTE E SUA IMPORTNCIA NO


DESENVOLVIMENTO DE FORMULAES
FARMACUTICAS

Monografia apresentada ao Curso de PsGraduao Lato Sensu como requisito para


obteno

do

ttulo

de

Especialista

em

Tecnologias Industriais Farmacuticas. Sob a


orientao da Dra. Alessandra Lifsitch Viosa

Rio de Janeiro
2013

iii

M425e
Matos, Ana Paula
Estudos de compatibilidade frmaco-excipiente e sua
importncia no desenvolvimento de formulaes farmacuticas.
/ Ana Paula Matos - Rio de Janeiro 2013
xii.80 f.; 30cm.
Orientadora: Prof. Dra. Alessandra Lifsitch Viosa
Monografia (Especializao) - Instituto de Tecnologia em
Frmacos Farmanguinhos, Ps-Graduao em Tecnologias Industriais
Farmacuticas, 2012.
Bibliografia: f. 62-74
1. Compatibilidade frmaco-excipiente. 2. Anlise trmica. 3.
Interaes fsico-qumicas. 4. Reaes de degradao. I. Ttulo.
CDD 615.1

iv

ANA PAULA DOS SANTOS MATOS

Monografia apresentada junto ao Curso de PsGraduao Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de


Frmacos

Farmanguinhos/FIOCRUZ,

como

requisito final obteno do ttulo de Especialista em


Tecnologias Industriais Farmacuticas.

Orientadora: Profa. Alessandra Lifsitch Viosa


Doutora em Cincia e Tecnologia de Polmeros

BANCA EXAMINADORA

PhD, Alessandra Lifsitch Viosa, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Msc. Camila Monteiro Siqueira, IFRJ/UFRJ

__________________________________________________________
Msc. Rafael Cardoso Seiceira, Farmanguinhos/FIOCRUZ

AGRADECIMENTOS

minha orientadora e amiga, Dra. Alessandra Viosa, pelo carinho, ateno e


pacincia;
minha famlia pelo apoio e compreenso em mais essa etapa;
Aos meus amigos do Laboratrio
Farmanguinhos pelo apoio e carinho;

de

Tecnologia

Farmacutica

de

Farmanguinhos e a FIOCRUZ pela oportunidade oferecida para eu aprimorar


meus conhecimentos.

vi

RESUMO
O desenvolvimento de uma formulao apropriada exige considerar as caractersticas
fsicas, qumicas e biolgicas de todos os componentes utilizados em sua composio.
Uma forma de analisar as interaes fsico-qumicas entre frmacos e excipientes o
estudo de compatibilidade. Este estudo permite a seleo dos componentes e de suas
quantidades para o desenvolvimento de uma formulao eficaz e segura atravs da
anlise de misturas fsicas de um frmaco com excipiente(s). Esta monografia teve por
objetivo uma reviso bibliogrfica com enfoque na identificao dos estudos de
compatibilidade descritos na literatura dos ltimos 12 anos. Os resultados mostraram
um nmero pequeno de estudos envolvendo esse tema na rea farmacutica, sendo a
maioria dos estudos realizados atravs de misturas binrias (1:1) frmaco-excipiente.
Normalmente, essas misturas so avaliadas por anlise trmica (calorimetria
exploratria

diferencial

termogravimetria)

com

utilizao

de

tcnicas

complementares (difrao de raio-X de p, espectroscopia de infravermelho,


cromatografia lquida de alta eficincia e microscopia) para a confirmao das
possveis interaes identificadas pela anlise trmica. Algumas metodologias
contemplam estudos de estabilidade destas misturas em condies aceleradas de
temperatura e umidade em materiais de embalagem diversos, o que dificulta, de certa
forma, a reproduo dos experimentos. A reao de Maillard envolvendo interaes
com a lactose e as interaes entre vrios frmacos e o estearato de magnsio foram
as mais citadas durante a reviso. Portanto, o estudo de compatibilidade frmacoexcipiente desempenha um papel fundamental para o entendimento das interaes e
incompatibilidades

fsico-qumicas

das

formulaes

farmacuticas.

Porm,

necessria uma maior harmonizao dos estudos em termos metodolgicos e a


realizao de mais estudos para que, futuramente, existam mais dados a fim de se
evitar as incompatibilidades que promovam inatividades ou degradaes do frmaco
quando combinados com os excipientes.

Palavras chaves: compatibilidade frmaco-excipiente, anlise trmica, interaes


fsico-qumicas, reaes de degradao.

vii

ABSTRACT
The

development

of

an

appropriate

pharmaceutical

product

requires

considerate physical, chemical and biological characteristics of all components that


was used in one formulation. One way to analyse the physico-chemical interactions
between active pharmaceutical ingredient (API) and excipients is the compatibility study.
This study allows the right selection of components and quantity for safety and effective
formulation development through physical mixtures analysis. The aim of this work is a
review focused on identifying compatibility studies described in literature in the last 12
years. The results showed that there are a few number of articles about this topic in
pharmaceutical area, being the most of the studies realized through binaries mixtures
(1:1) drug-excipient. Tipically, these mixtures are analyzed through thermal analysis
(differential

scanning

calorimetry

and

thermogravimetry)

with

application

of

complementary techniques (powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, high


efficiency liquid chromatography and microscopy) for confirmation of the possible
interactions found in thermal analysis. Some methodologies contemplate stability study
of these mixtures in accelerate conditions of temperature and moisture in different
package, which interferes the reproductibility of the experiments. The Maillard reaction
involving the interaction with lactose and interactions with many drugs and magnesium
stearate were the most cited in this review. So, the drug-excipient compatibility studies
carry out a fundamental role in the understanding of incompatibilities and physicochemical interactions in pharmaceutical formulations. However, it is necessary more
methodological harmonization and more studies to avoid incompatibilities that results in
drug inactivation or degradation when combined with excipients

Keywords: compatibility study, thermal analysis, physico-chemical interactions,


degradation reactions.

viii

LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Figura 2

Fatores
que
afetam
a
compatibilidade
frmacoexcipientes................................................................................... 14
Primeiro estgio da reao de Maillard...................................... 21

Figura 3

Diferentes tipos de estudo de compatibilidade............................

Figura 4

Esquema de blocos das partes de um equipamento de


calorimetria exploratria diferencial............................................. 31
Resultado de uma anlise de DSC do estudo de
compatibilidade da hidroclorotiazida............................................ 32

Figura 5

24

Figura 6

Desenho detalhado do equipamento de termogravimetria.......... 33

Figura 7

Resultado de uma anlise de TG do estudo de compatibilidade


do captopril.................................................................................. 34
Esquema de um difratmetro de raio-X de p............................. 35

Figura 8
Figura 9
Figura 10
Figura 11
Figura 12
Figura 13
Figura 14
Figura 15
Figura 16

Resultado de uma anlise de DRXP do estudo de


compatibilidade do cetoprofeno................................................... 36
Esquema de um cromatgrafo lquido de alta eficincia............. 37
Esquema de um espectrofotmetro de infravermelho com
transformada de Fourier..............................................................
Resultado de uma anlise de FTIR do estudo de
compatibilidade da lamivudina.....................................................
Esquema
de
um
microscpio
eletrnico
de
varredura.....................................................................................
Anlise de MEV do estudo de compatibilidade da venlafaxina...

39
40
41
42

Perfil grfico das publicaes com enfoque em estudo de


compatibilidade............................................................................ 45
Tipos de embalagens utilizadas nos estudos de estabilidade
das misturas binrias................................................................... 53

ix

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Interaes mais comumente encontradas........................................ 20


Tabela 2. Frmacos e tcnicas utilizadas para estudo de compatibilidade
presentes na literatura no periodo analisado.................................................... 45
Tabela 3. Estudos de estabilidade das misturas frmaco-excipientes realizados
no perodo de 2000 a 2012............................................................................... 51
Tabela 4. Lista de incompatibilidades entre frmaco-excipientes segundo a
literatura............................................................................................................ 54

LISTA DE ABREVIATURAS
SIGLA
ATR-IR

DEFINIO
Espectroscopia de infravermelho de refletncia

CLAE

Cromatografia lquida de alta eficincia

DRIFT

Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier


com reflectncia difusa

DRXP

Difrao de raio-X de p

DSC

Calorimetria exploratria diferencial

DTA

Anlise trmica diferencial

FTIR

Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier

GS/MS

Cromatografia gasosa acoplada a espectroscopia de massas

IFA

Insumo farmacutico ativo

IR

Espectroscopia de infravermelho

IST

Teste de estresse isotrmico

LTA

Anlise trmica localizada

MEV

Microscopia eletrnica de varredura

MO

Microscopia tica

NIR

Espectroscopia de infravermelho proximal

RMN

Ressonncia magntica nuclear

TG
TG/DTG
UV

Termogravimetria
Termogravimetria derivada
Espectroscopia de ultravioleta

xi

SUMRIO
AGRADECIMENTOS.................................................................................

RESUMO....................................................................................................

VI

ABSTRACT.................................................................................................

VII

LISTA DE FIGURAS...................................................................................

VIII

LISTA DE TABELAS...................................................................................

IX

LISTA DE ABREVIATURAS........................................................................

1. INTRODUO........................................................................................

13

2. OBJETIVOS............................................................................................

17

2.1 Objetivo Geral....................................................................................

17

2.2 Objetivos Especficos.........................................................................

17

3. JUSTIFICATIVA......................................................................................

18

4. METODOLOGIA.....................................................................................

19

5. REVISO BIBLIOGRFICA...................................................................

20

5.1 INTERAES QUMICAS ENTRE FRMACO- EXCIPIENTES.....

20

51.1 Reao de Maillard......................................................................

21

5.1.2 Oxidao......................................................................................

22

5.1.3 Hidrlise.......................................................................................

23

5.1.4 Fotodegradao...........................................................................

23

5.2 ESTUDO DE COMPATIBILIDADE...................................................

24

5.2.1 Misturas Binrias ou Tercirias....................................................

24

5.2.2 Miniformulaes...........................................................................

25

5.2.3 Desenho n-1................................................................................

26

5.3 PREPARAO DE AMOSTRAS......................................................

27

5.4 CONDIES DE ESTOCAGEM......................................................

28

xii

5.4.1 Estresse Trmico........................................................................

28

5.4.2 Estresse Mecnico.....................................................................

29

5.4.3 Estresse Oxidativo......................................................................

29

5.4.4 Umidade ou Atividade de gua...................................................

30

5.5 TCNICAS UTILIZADAS NO ESTUDO DE COMPATIBILIDADE...

30

5.5.1 Calorimetria exploratria diferencial (DSC)................................

30

5.5.2 Termogravimetria (TG)...............................................................

33

5.5.3 Difrao de raio-X de p (DRXP)................................................

35

5.5.4 Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE).........................

37

5.5.5 Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier


(FTIR).........................................................................................................

38

5.5.6 Microscopia eletrnica de varredura (MEV)................................

41

5.5.7 Demais anlises...........................................................................

43

5.6 ANLISE DOS DADOS BIBLIOGRFICOS.......................................

44

6. CONCLUSO......................................................................................

61

7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS....................................................

62

8. ANEXOS..............................................................................................

75

1.INTRODUO
Uma formulao farmacutica composta, alm do frmaco ou insumo
farmacutico ativo (IFA), de vrios componentes conhecidos como excipientes
(adjuvantes farmacotcnicos) com funo farmacutica variada e especializada.
O desenvolvimento de uma formulao apropriada exige considerar as
caractersticas fsicas, qumicas e biolgicas de todos os componentes
utilizados na produo do produto. Uma formulao bem-sucedida de uma
forma farmacutica segura e eficaz depende da seleo cuidadosa dos
excipientes que sero adicionados para facilitar a administrao, para promover
a biodisponibilidade do frmaco e para proteg-lo da degradao (AULTON,
2005, DESAI; SHAIKH; DHARWADKAR, 2003). As formas farmacuticas
slidas orais, como cpsulas e comprimidos, representam mais de 50% do
mercado mundial (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2007). O entendimento e
controle das caractersticas destes insumos em estado slido, como
substncias puras ou produtos formulados, parte muito importante do
processo de desenvolvimento de novos medicamentos (JINNO et al., 2006).
Os estudos de estado slido envolvem avaliaes de propriedades dos
materiais tais como: cristalinidade e morfologia; solubilidade e dissoluo;
ponto de fuso; densidade; higroscopicidade; processabilidade; estabilidade e
compatibilidade

(BRITTAIN,

1995). A caracterizao

das propriedades

superficiais e o estudo do estado slido so fundamentais para avaliar e


garantir o comportamento dos excipientes numa formulao (PIFFERI;
SANTORO; PEDRANI, 1999).
Antes de se pensar nos experimentos de formulao para o
desenvolvimento de produtos farmacuticos novos deve-se fazer uma
avaliao minuciosa das caractersticas do insumo farmacutico, seja ele ativo
ou no e das influncias que impactam na qualidade do medicamento final a
ser desenvolvido, na formulao e na via de administrao do frmaco
analisado (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). Os estudos de prformulao visam melhorar o entendimento do comportamento do frmaco e do
medicamento final objetivando o desenvolvimento de formulaes mais

14

eficazes e seguras (MAXIMILIANO et al., 2010). Entretanto, existe uma prtica


nas indstrias farmacuticas nacionais de se negligenciar este estudo, ou de
at mesmo ignor-lo, partindo-se direto para os estudos de formulao e
estabilidade em produto formulado para se ganhar tempo no cronograma de
lanamento de novos produtos, principalmente, os genricos.
O estudo de compatibilidade frmaco-excipiente uma das etapas mais
importante do estudo de pr-formulao (TITA et al., 2011a, LACHMAN;
LIEBERMAN; KANIG, 2001). Este importante para a obteno de qualidade,
segurana e desenvolvimento de uma formulao (LILTORP et al., 2011). Alm
disso, este estudo importante para o conhecimento de interaes fsicas e
qumicas entre frmacos e excipientes que podem influenciar a natureza
qumica, a estabilidade, a solubilidade, a absoro in vivo do frmaco (MURA et
al., 1998), a segurana e a eficcia do medicamento (DOUSA et al., 2011). O
estudo de compatibilidade permite a seleo ideal dos componentes e de suas
quantidades, identificao dos produtos de degradao e compreenso das
reaes. As interaes que afetam a compatibilidade entre os componentes de
uma formulao esto mostradas na Figura 1.

Figura 1 Fatores que afetam a compatibilidade frmaco-excipiente (adaptado de


Schmitt et al., 2001).

15

A presena de uma interao slido-slido no indica, necessariamente,


uma

incompatibilidade

farmacutica

(MURA

et

al.,

1998).

Uma

incompatibilidade farmacutica determinada por uma interao entre um ou


mais

componentes

que

altere

as

propriedades

fsicas,

qumicas,

microbiolgicas ou teraputicas que comprometam a eficcia da formulao


final. Alm disso, atravs da identificao das interaes podem-se utilizar
estratgias para minimiz-las, caso no seja possvel evit-las (NARANG; RAO;
RAGHAVAN, 2009).
Atualmente, o estudo de compatibilidade frmaco-excipiente envolve
tcnicas de anlise trmica, como calorimetria exploratria diferencial (DSC)
(THOMAS & NAATH, 2008, OLIVEIRA; YOSHIDA; GOMES, 2011).

Estas

anlises so realizadas, porque, se o frmaco for compatvel com os


excipientes em altas temperaturas, necessariamente compatvel com os
mesmos em temperatura ambiente (DESAI; SHAIKH; DHARWADKAR, 2003). A
anlise por DSC um mtodo rpido de verificar interaes fsico-qumicas
entre os componentes de uma formulao (MURA et al.,1998, DESAI; SHAIKH;
DHARWADKAR, 2003). Alm disso, esta tcnica requer uma quantidade
pequena de amostra (LILTORP et al., 2011), o que facilita sua utilizao em
protocolos de estudos de pr-formulao. Entretanto, a interpretao dos
resultados obtidos por esta tcnica complicada (SCHMITT et al., 2001). Outro
mtodo de anlise trmica, bastante utilizado nos estudos de compatibilidade
a anlise termogravimtrica (TGA) (MONAJJEMZADEH et al., 2009a). Alm da
anlise trmica, outras tcnicas podem ser empregadas, como tcnicas
complementares, para a anlise de compatibilidade frmaco-excipiente, tais
como: Difrao de raios-X de p (DRXP), microscopia eletrnica de varredura
(MEV), espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier (FTIR)
(TITA et al., 2011a) e cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE) (DOUSA
et al., 2011).
Para realizar as anlises de compatibilidade, necessrio que cada
excipiente seja misturado com o frmaco em propores que estejam de

16

acordo com a forma farmacutica final (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG,


2001). As curvas de DSC das misturas de frmaco-excipiente so comparadas
com as curvas de DSC do frmaco e dos excipientes puros (MURA et al., 1998).
As curvas de DSC obtidas so analisadas quanto s alteraes na faixa de
fuso do frmaco, na forma e na rea do pico aps a mistura dos componentes,
o que indica interaes ou reaes do frmaco com o excipiente analisado
(OLIVEIRA et al., 2010). Entretanto, existe invariavelmente alguma alterao
na temperatura de transio, na forma e na rea dos picos devido mistura do
frmaco com excipiente no sendo considerada alterao danosa. Interaes
qumicas so indicadas pelo aparecimento de novos picos ou pelo alargamento
ou alongamento de picos endotrmicos ou exotrmicos (AULTON, 2005).

17

2. OBJETIVO

2.1. Objetivo Geral

Realizar estudo baseado em reviso bibliogrfica, no perodo de 12 anos


(2000 - 2012), destacando as metodologias disponveis para estudo de
compatibilidade frmaco-excipiente e sua importncia para o desenvolvimento
de formas farmacuticas slidas orais.

2.2. Objetivos Especficos


Realizar busca e compor listagem dos estudos de compatibilidade
frmaco-excipiente, encontrados no perodo de 12 anos, por insumo
farmacutico ativo e metodologias empregadas;
Realizar busca e compor listagem dos estudos de compatibilidade
frmaco-excipiente, encontrados no perodo de 12 anos, atravs dos
estudos de estabilidade e condio de acondicionamento ou de
estocagem; Realizar busca e compor listagem dos estudos de
compatibilidade frmaco-excipiente, encontrados no perodo de 12 anos,
que apresentaram relatos de incompatibilidades.

18

3. JUSTIFICATIVA

Pelo fato de no existir nos compndios farmacuticos uma proposta de


metodologia padronizada para avaliao da compatibilidade frmaco-excipiente
este trabalho de suma importncia como embasamento para a construo de
uma proposta de metodologia passvel de ser executada pelas reas de p&d de
medicamentos. Desta forma podem garantir a qualidade e segurana das
formulaes desenvolvidas.

19

4. METODOLOGIA

A reviso bibliogrfica tem como objetivo buscar e comparar


informaes contidas em trabalhos j publicados sobre um determinado tema
em determinado perodo de tempo. Este tipo de metodologia conhecido
tambm como reviso integrativa da literatura.
A reviso integrativa proporciona um entendimento de um tema baseado
numa compilao de trabalhos de outros autores (BROOME, 1993)
sumarizando as concluses desses trabalhos e fornecendo um estudo
abrangente do tema selecionado. A combinao de dados de diversas fontes
pode ser complicada sendo necessria uma metodologia sistemtica divida em
etapas, como: identificao do tema, busca na literatura, avaliao e anlise
dos dados obtidos e concluso (WHITTEMORE e KNALFL, 2005).
No presente trabalho, a metodologia foi qualitativa utilizando a busca
bibliogrfica para atingir os objetivos propostos e foi baseada em pesquisa
exploratria de referncias bibliogrficas (GIL, 2002).
O processo de busca dos artigos ocorreu por meio do portal Science
Direct

(http://www.sciencedirect.com/)

pelo

portal

Springerlink

(http://www.springerlink.com). Os dados foram selecionados e analisados no


perodo de 2000 a 2012 e consistiu em listar os estudos de compatibilidade
frmaco-excipiente por insumo farmacutico ativo e metodologias empregadas,
por estudos de estabilidade e condies de armazenamento ou estocagem e
por relatos de incompatibilidade.

20

5. REVISO BIBLIOGRFICA
5.1. Interaes qumicas entre frmaco-excipientes
As interaes qumicas mais comumente observadas entre frmacos e
excipientes

so:

hidrlise,

isomerizao,

desidratao,

oxidao,

fotodegradao e ciclizao. Estas interaes podem acontecer devido a


diversos fatores, como a temperatura, pH, umidade, luz, oxignio, forma fsica
e tamanho de partcula dos materiais (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
A tabela 1 mostra algumas interaes comuns entre frmacos e
excipientes.
Tabela 1 Interaes mais comumente encontradas (BHARATE,
BHARATE, BAJAJ, 2010).
Grupo

funcional Interao com

Tipo de reao

Referncias

(ex. frmaco)
Amina

primria Mono

(ex. aciclovir)

ou Reao de Maillard

dissacardeos

Monajjemzadeh et al.,
2009b

(ex. lactose).
steres

Bases

(ex. moexipril)

(ex.

Hidrlise de ster

Gu et al., 1990

hidrxido de

magnsio).
Lactona

Bases

(ex. cloridrato de (ex.

Abertura de anel Ozdemir,

hidrxido de (hidrlise)

Anilanmert,

Pekin, 2005

irinotecan)

magnsio).

Carboxila

Bases

Formao de sal

Tong & Zhang, 2006

lcool

Oxignio

Oxidao

Watternnan et al., 2002

Oxignio

Dimerizao

Watternnan et al., 2002

Fenol

Metais

Complexao

Tong & Zhang, 2006

Gelatina

Surfactantes

Desnaturao

Tong & Zhang, 2006

(ex. morfina)
Sulfidrila
(ex. captopril)

21

5.1.1- Reao de Maillard

A reao de Maillard uma reao no enzimtica de escurecimento


que acontece entre um acar e um grupamento amino (QIU et al., 2005). O
mecanismo dessa reao complexo e envolve, aproximadamente, trs
estgios. O primeiro estgio envolve o chamado rearranjo de Amadori
(condensao entre o acar e a amina). O segundo estgio ocorre a
desidratao e fragmentao do acar em elevadas temperaturas e o terceiro
estgio, a formao de compostos nitrogenados cclicos promovendo o
escurecimento do material. Um dos produtos do rearranjo de Amadori uma
glicosamina que pode ser utilizada como marcador da reao de Maillard.
(MONAJJEMZADEH et al., 2009b). O esquema do primeiro estgio dessa
reao est mostrado na Figura 2.

Figura 2 Primeiro estgio da reao de Maillard (adaptado de BHARATE,


BHARATE & BAJAJ, 2010)

22

Esta reao muito importante para a indstria farmacutica, porque


uma grande quantidade de frmacos apresenta grupamento amino na sua
molcula. Alm disso, um dos excipientes mais utilizados no desenvolvimento
de formulaes slidas a lactose, um acar reduzido (QIU et al., 2005). Esta
combinao pode desencadear a reao de Maillard o que levaria a uma
possvel inativao do frmaco.
QIU e colaboradores estudaram a cintica da reao de Maillard entre a
lactose e a metoclopramida e observaram que a interao entre elas
controlada. J MONAJJEMZADEH e colaboradores verificaram uma interao
entre a lactose e o baclofeno, e identificaram que a reao de Maillard ocorre
atravs da interao fsica em comprimidos e devido a umidade em grnulos.
5.1.2 Oxidao

A oxidao acontece em presena de luz, oxignio e agentes oxidantes.


uma reao de perda de eltrons (AULTON, 2005). Normalmente, a oxidao
de um material promove a inativao ou mudana de atuao deste material.
Este tipo de reao pode ser resultado de uma incompatibilidade farmacutica
entre um frmaco e um excipiente. A oxidao pode ser evitada atravs da
adio de agentes antioxidantes que atuam em uma formulao farmacutica
proibindo a oxidao do frmaco, atravs do acondicionamento das
formulaes prontas em embalagens que funcionem como barreiras evitando o
contato de oxignio e luz e o controle da presena de metais nas formulaes
que podem ser sensveis a oxidao (AULTON, 2005).
Um exemplo de reao de oxidao a exposio de um frmaco a
perxidos como no estudo sobre a interao do cloridrato de raloxifeno com os
perxidos das impurezas da crospovidona e povidona (HARTAUER et al.,
2000). Neste estudo, foi observada que a quantidade de perxidos, que pode
estar presente na crospovidona e povidona, est diretamente relacionada
quantidade gerada do produto de degradao N-xido raloxifeno.

23

5.1.3 Hidrlise

A hidrlise uma das reaes mais encontradas em estudos de


estabilidade dos frmacos. Esta reao ocorre atravs da presena de gua
que atua como promotor de interaes. As reaes hidrolticas ocorrem
mediante ataques nucleoflicos e promovem a degradao do frmaco ou de
uma formulao.
A estabilidade de uma formulao pode ser influenciada pela absoro
ou perda de gua nas condies de umidade proposta por um estudo de
compatibilidade (AULTON, 2005).
Marini e colaboradores estudaram a compatibilidade do atenolol com
diversos excipientes e verificaram uma possvel modificao desse frmaco em
contato com a polivinilpirrolidona (PVP) atravs das interaes do frmaco com
a gua de adsoro do PVP, principalmente se essa mistura (frmacoexcipiente) for exposta a umidade e temperatura altas. Essa interao do
atenolol com o PVP foi observada por DSC, MEV e DRXP, porm no foi
observada a interao pela tcnica de FTIR.
5.1.4 Fotodegradao

A fotodegradao um tipo de oxidao que ocorre em presena de luz.


As molculas que so fotossensveis submetidas luz, absorvem-na e podem
sofrer decomposio, sofrer aquecimento (atravs do aumento de energia) ou
emitir luz em outro comprimento de onda se tornando fosforescente ou
fluorescente (AULTON, 2005). A isoniazida em estado slido torna-se amarela
quando exposta a luz sob condies de estresse acelerado de temperatura
(40 C) e umidade (75% UR) podendo tornar-se marrom se a exposio for
muito prolongada. Esta fotodegradao ocorre tanto na matria-prima pura
quanto em formulaes slidas contendo este frmaco. Porm, a isoniazida em
soluo no sofre fotodegradao (BHUTANI, 2007).

24

5.2 Estudo de compatibilidade

O estudo de compatibilidade frmaco-excipiente pode ser feito atravs


de diferentes desenhos de estudo dependendo do objetivo deste. A Figura 3
mostra os principais desenhos de estudo de compatibilidade.

Figura 3 Diferentes tipos de estudo de compatibilidade (adaptado de NARANG, RAO,


RAGHAVAN. 2009).

5.2.1 Misturas binrias ou tercirias

O estudo de compatibilidade mais tradicional o que envolve misturas


fsicas entre os componentes de uma formulao. As misturas binrias so
misturas entre o frmaco e um excipiente (diluente, desintegrante ou
lubrificante) e as misturas tercirias podem conter o frmaco, um diluente e um
desintegrante ou lubrificante.

Estas misturas so expostas a condies de

temperatura e umidade altas por um perodo determinado de tempo, tendo

25

como controle o frmaco e os excipientes puros e sob as mesmas condies


(NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
KUMAR e colaboradores realizaram um estudo de compatibilidade
atravs de misturas binrias do frmaco atenolol e diversos excipientes. Essas
misturas foram submetidas a um estudo de estabilidade acelerada (40C e 75%
UR) por 1 ms. As misturas foram analisadas por cromatografia lquida de alta
eficincia (CLAE) e espectroscopia de massas e os resultados sugeriram uma
possvel degradao do frmaco em presena de acido ascrbico, cido ctrico
e butirato de hidroxianisol (BHA). J SINGH & NATH analisaram as misturas
binrias do frmaco lamivudina por calorimetria exploratria diferencial (DSC) e
espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e
submeteram as misturas ao teste de estresse isotrmico por quatro semanas.
O acompanhamento do teste de estresse isotrmico (IST) foi realizado por
espectroscopia de ultravioleta. Nesse estudo, a mistura de lamivudina e
estearato de magnsio apresentou uma pequena interao quando analisado
por FTIR, porm esta interao no foi confirmada pelas demais tcnicas
empregadas (DSC e IST). Portanto, a lamivudina no apresentou interao
com os excipientes estudados.
MURA e colaboradores analisaram a compatibilidade do frmaco
ibuproxano atravs de misturas binrias por calorimetria exploratria diferencial
sem o estudo de estabilidade acelerada das misturas preparadas. As misturas
do ibuproxano com os lubrificantes testados (cido esterico, cido palmtico,
polietileno glicol 4000, estearato de magnsio e estearato de clcio)
apresentaram pequenas interaes na anlise trmica, porm essas possveis
interaes no foram confirmadas pelas tcnicas de microscopia eletrnica de
varredura (MEV) e microscopia de estgio quente (HSM).
5.2.2 Miniformulaes

O estudo de compatibilidade atravs de miniformulaes normalmente


utilizado para estudos envolvendo formulaes lquidas como solues e
suspenses. As miniformulaes so preparadas com a retirada de um

26

componente para cada sub-lote preparado para verificar a origem da


incompatibilidade. Normalmente, os componentes retirados so os que entram
em quantidades menores e podem ser facilmente trocados por outros, como,
por exemplo, corantes e flavorizantes (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
VALIRE e colaboradores analisaram a compatibilidade e estabilidade
de solues de carboplatina disponvel no mercado para infuso contnua. As
solues foram colocadas em estabilidade por oito dias e analisadas por
espectroscopia de infravermelho e espectroscopia de ultravioleta. Todas as
solues analisadas apresentaram estabilidade durante os oito dias de estudo.
5.2.3 Desenho n-1

O estudo de compatibilidade atravs do desenho n-1 raramente


utilizado na prtica. Este baseado no desenho de Plackett-Burman e reduz o
nmero de experimentos, o que possvel determinar qual a maior
incompatibilidade que pode ser encontrada dentro do estudo (NARANG, RAO,
RAGHAVAN, 2009).
DURIG & FASSIHI estudaram a compatibilidade da vitamina B6
(cloridrato de piridoxina) com diferentes excipientes utilizados na formulao de
comprimidos atravs do desenho de estudo Plackett-Burman. Alm disso, eles
compararam os resultados obtidos pelo mtodo Plackett-Burman com os
resultados obtidos pelo mtodo mais utilizado em estudos de compatibilidade
(misturas binrias) atravs da anlise trmica e verificaram que os dois
modelos testados apresentaram os mesmos resultados de incompatibilidades
da vitamina B6 com lactose anidra, Ludipress (lactose modificada) e manitol.
Essas incompatibilidades podem ser explicadas pelas possveis interaes das
hidroxilas presentes nesses excipientes com o hemiacetal da estrutura da
vitamina B6.

27

5.3 Preparao das amostras

A preparao das amostras est relacionada com a natureza fsica dos


materiais que sero analisados e do tipo de formulao final. A seleo dos
excipientes para as misturas binrias ou tercirias dependem da massa molar e
da quantidade utilizada na formulao final (NARANG, RAO, RAGHAVAN,
2009). A relao frmaco-excipiente dever proporcionar uma grande interao
para que seja possvel verificar as incompatibilidades.
Para os estudos envolvendo substncias slidas, a preparao das
amostras envolve somente misturas fsicas dos componentes. Algumas vezes,
pode-se utilizar artifcios para promover misturas mais homogneas como, por
exemplo, tamisao do material (para padronizar o tamanho de partcula de
algum componente ou para promover a desaglomerao de determinado
material), compactao dessas misturas ou moagem e compactao para
substncias sensveis a umidade ou com baixo ponto de fuso. Alm disso, a
gua pode ser adicionada nas misturas frmaco-excipientes em sistemas
fechados para aumentar a umidade do ambiente ou as misturas podem ser
armazenadas em recipientes abertos em diferentes condies de temperatura
e umidade. (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009). Outra forma de preparo das
amostras dos estudos de compatibilidade o desenvolvimento de uma
formulao e o estudo de estabilidade do produto acabado aps uma anlise
das misturas binrias (VERMA & GARG, 2004).
Como as anlises do estudo de compatibilidade so exaustivas e
demandam bastante tempo, pode-se utilizar um laboratrio automatizado
chamado de DECCAS que est dividido em trs plataformas intercaladas
contendo todas as etapas necessrias para a realizao de um estudo de
compatibilidade, sendo as misturas analisadas por cromatografia lquida de alta
eficincia (CLAE) (THOMAS & NAATH, 2008).

28

5.4 Condies de estocagem


5.4.1 Estresse trmico

Os ensaios de estresse trmico envolvem ou a incubao de amostras a


constante e elevadas temperaturas ou ao estudo de estresse isotrmico. O
estresse trmico baseado no estudo da cintica das reaes de degradao
seguindo a cintica de Arrhenius (NARANG; RAO; RAGHAVAN, 2009)
conforme equao mostrada abaixo.

Equao 1

A escolha de altas temperaturas promove acelerao das possveis


reaes de degradao em perodos menores de tempo (NARANG; RAO;
RAGHAVAN, 2009). A maioria dos estudos de compatibilidade frmacoexcipiente envolve as anlises de estresse trmico.
TITA e colaboradores estudaram a compatibilidade entre o cetoprofeno
e diferentes excipientes atravs da anlise trmica realizada pelas tcnicas de
calorimetria exploratria diferencial e termogravimetria. J SOUZA, MACEDO
e VERAS analisaram o frmaco cimetidina atravs da anlise trmica acoplada
a um sistema fotovisual e os resultados so baseados na equao de
Arrhenius apresentada acima (Equao 1).
Outro mtodo de estresse trmico utilizado para os estudos de
compatibilidade o chamado teste de estresse isotrmico (IST) no qual as
misturas preparadas so expostas a um estudo acelerado de estabilidade.

29

PANI e colaboradores avaliaram as interaes entre as misturas (nateglinida,


excipientes e gua) estocadas 50C e analisadas aps trs semanas por
CLAE.

J SINGH & NATH realizaram o IST das misturas de lamivudina

(frmaco, excipiente e gua) estocadas 50C aps quatro semanas e a


avaliao desse estudo foi realizado por espectroscopia de ultravioleta (UV) e
no foi encontrado interao entre a lamivudina e os excipientes estudados.
5.4.2 Estresse Mecnico

O estresse mecnico est relacionado com etapas de produo do


medicamento.

Esse tipo de estudo promove

alteraes nos cristais

(amorfizao do frmaco, alterao da estrutura cristalina, aumento da rea de


contato entre frmaco e excipiente). Este aumento de interao fornece
informaes das possveis interaes ou degradaes das misturas frmacoexcipiente.
Para os estudos envolvendo estresse mecnico as misturas frmacoexcipiente so submetidas a processos de moagem ou compresso ou at
mesmo processos de granulao (NARANG; RAO; RAGHAVAN, 2009).
MURA e colaboradores estudaram a compatibilidade do ibuproxam
atravs da triturao e tamisao de uma parte das misturas binrias
preparadas. J DREBUSCHAK e colaboradores analisaram a compatibilidade
do piroxicam atravs do uso de moinho de bolas no preparo das misturas
piroxicam-excipientes. Em 2005, MURA e colaboradores estudaram a interao
entre a glibenclamida e excipientes atravs do preparo de misturas submetidas
compresso direta.
5.4.3 Estresse Oxidativo

Uma das formas de analisar a oxidao dos materiais submeter s


misturas a diferentes agentes de oxidao como, por exemplo, os perxidos.
As misturas tambm podem ser submetidas incorporao de radicais livres.
Outro tipo de mtodo utilizado para esse estudo o de comparao dos

30

produtos de degradao das misturas obtidos sob atmosfera de oxignio,


nitrognio e argnio (NARANG; RAO; RAGHAVAN, 2009).
HUANG, GAO & HAGEMAN estudaram o uso da voltametria cclica para
o desenvolvimento de formulaes atravs da avaliao dos melhores
antioxidantes para a formulao em desenvolvimento.
5.4.4 Umidade e atividade de gua

Os estudos de compatibilidade que envolvem alta umidade favorecem


as anlises das possveis reaes dependentes de gua como, por exemplo,
hidrlise, assim como a reatividade do estado slido. A adsoro de gua na
superfcie slida aumenta a reatividade dos materiais, pois a gua funciona
como um meio para as espcies reativas. A incorporao de gua nos estudos
de compatibilidade pode ser realizada de diferentes formas, como: adio de
gua em um sistema fechado, exposio das amostras a um ambiente de
umidade controlada ou preparao de uma pasta ou suspenso das misturas
preparadas (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
5.5 Tcnicas analticas utilizadas no estudo de compatibilidade
5.5.1 Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
A calorimetria exploratria diferencial (DSC) consiste numa tcnica que
mede o fluxo de calor entre uma amostra e um material de referncia em
funo da temperatura ou fluxo de calor. Atravs desta tcnica obtm-se as
variaes de entalpia, mudana de calor especfico e temperaturas dos eventos
endotrmicos ou exotrmicos que ocorram durante a anlise da amostra
(BRASIL, 2010).
O DSC com compensao de potncia composto por uma clula
calorimtrica contendo dois fornos (um para colocar a amostra e outro sendo
uma balana para referncia). Um sistema controla as diferenas de
temperatura entre a amostra e a referncia. A deteco de temperaturas
diferentes nos dois compartimentos promove uma correo desta diferena o

31

que gera os picos endotrmicos ou exotrmicos que so mostrados no grfico


de resultado de anlise (GIRON, 1986). J o DSC com fluxo de calor
composto por uma clula calorimtrica composta por um nico forno que
apresenta sensor calorimtrico para deteco da amostra e da referncia
(BRASIL, 2010).

A Figura 4 apresenta um esquema do funcionamento do

equipamento.

Figura 4 Esquema de blocos das partes do equipamento de calorimetria


exploratria diferencial com fluxo de calor (R referncia, A amostra, T diferena
de temperatura) (adaptado de BERNAL et al., 2002).

No estudo de pr-formulao, a anlise por DSC realizada com o


frmaco puro, o excipiente puro e a mistura dos dois componentes. As
possveis incompatibilidades fsico-qumicas podem ser determinadas atravs
do surgimento, deslocamento ou desaparecimento de eventos exotrmicos
e/ou endotrmicos ou atravs de grandes variaes na entalpia da reao
(MURA et al., 1998). A anlise calorimtrica baseada na frmula apresentada
abaixo.
Equao 2

Onde:
dq/dt sinal de potncia obtido (normalmente em W)
Hi mudana de entalpia durante o experimento
dni/dt razo da derivada do nmero de experimentos e derivada do tempo do
experimento

32

MACEDO, NASCIMENTO e VERAS estudaram a compatibilidade da


hidroclorotiazida atravs de anlise trmica com calorimetria exploratria
diferencial (Figura 5) e termogravimetria. Utilizou-se tambm o DSC acoplado a
um sistema fotovisual em que o equipamento fornece imagens de todo o
processo de aquecimento que a amostra est sendo submetida. DESAI,
SHAIKH e DHARWADKAR analisaram os frmacos etansilato e fluconazol
tambm atravs da tcnica de DSC.

Figura 5 Resultado de uma anlise de DSC do estudo de compatibilidade da


hidroclorotiazida (HCT hidroclorotiazida, PVP - polivinilpirrolidona) (adaptado
MACEDO, NASCIMENTO & VERAS, 2001)

De acordo com a Figura 5, os picos representam os eventos de fuso do


material analisado. Nesse estudo, todos os excipientes se mostraram
compatveis com o frmaco com exceo da lactose que promove uma
diminuio do ponto de fuso e do calor de fuso da hidroclorotiazida, o que
pode representar uma interao qumica ou fsica entre a lactose e o frmaco.
Alm disso, pode-se observar uma interao do frmaco no comprimido A que
pode ser explicada pela presena de lactose na formulao analisada.

33

5.5.2 Termogravimetria (TG)

A anlise termogravimtrica ou termogravimetria uma tcnica de


anlise trmica que se baseia na anlise de variao de massa da amostra, em
funo da temperatura ou tempo de aquecimento (BRASIL, 2010).
O equipamento tem um principio similar ao equipamento de DSC,
apresentando uma termobalana composta por um forno eltrico e uma
balana de alta preciso. A amostra inserida em um porta-amostra sob
atmosfera controlada. O dispositivo permite, simultaneamente, um aquecimento
e medio da massa da substncia (BRASIL, 2010). A Figura 6 apresenta um
esquema de um equipamento de TG.

Figura 6 Desenho detalhado do equipamento de termogravimetria (LUCAS,


SOARES e MONTEIRO, 2001).

O resultado obtido por esta anlise tambm pode ser representado pela
derivada da curva obtida (DTG) atravs de um programa para facilitar a
interpretao e tornar as mudanas mais evidentes (GIRON, 1986).
TOMASSETTI e colaboradores analisaram a compatibilidade do
acetominofeno

atravs

da

calorimetria

exploratria

diferencial

termogravimetria. Eles utilizaram um programa para fornecer os resultados de


TG acoplados primeira derivada (DTG), o que facilita a interpretao dos

34

resultados obtidos. J STULZER e colaboradores analisaram as interaes do


captopril com alguns excipientes utilizando a anlise termogravimtrica sem o
clculo da derivada (Figura 7).

Figura 7 Resultado de uma anlise de TG do estudo de compatibilidade do


captopril (CMC 101 celulose microcristalina 101, CMC 102 celulose microcristalina
102, lac lactose, estearato Mg- estearato de Magnsio, PVP - polivinilpirrolidona)
(adaptado STULZER et al., 2008)

A figura acima mostra a perda de massa do frmaco captopril e das


misturas do frmaco com os excipientes testados. Nesse estudo, pode-se
verificar que no houve interao do captopril com a maioria dos excipientes, j
que as curvas das misturas apresentaram perdas de massa na mesma
temperatura da perda de massa do frmaco. Porm, pode-se observar uma
possvel interao do captopril com o estearato de magnsio e com a
polivinilpirrolidona, pois houve uma alterao na curva de perda de massa da
mistura quando comparada com a curva de perda de massa do frmaco.

35

5.5.3 Difrao de raio-X de p (DRXP)

A difrao de raio-X de p (DRXP) consiste numa tcnica de incidncia


de radiao em uma amostra e deteco das difraes do feixe de ftons
incidido. O feixe de raio-X ao ser incidido em uma amostra cristalina difratado
e essa difrao captada pelo equipamento gerando o padro de difrao da
amostra (ALBERTS et al., 2002). Se a amostra for amorfa, no existir a
difrao dos ftons. A difrao de raio X baseada segundo a lei de Bragg
mostrada abaixo.

Equao 3
Onde:
n= ordem de difrao
d= distncia entre os planos dos tomos
= ngulo medido entre o feixe incidente e determinados planos do cristal
= comprimento de onda

O equipamento consiste em um suporte para colocao da amostra e


um brao que fica a fonte de raio-X e um detector que fica posicionado na outra
extremidade. Existem dois tipos de difratmetro: o difratmetro de monocristal
e o difratmetro de p (DRXPP) que o mais utilizado. Este ltimo, conhecido
como difratmetro tradicional, segue um arranjo geomtrico chamado de
geometria Bragg-Brentano que permite a obteno do ngulo 2 (GOBBO,
2003). Um esquema dessa geometria est ilustrado na figura 8.

Figura 8 Esquema de um difratmetro de raio-X de p (adaptado GOBBO, 2003).

36

Esta tcnica apresenta vrias vantagens por ser uma tcnica simples e
rpida e os resultados obtidos apresentam caractersticas diferentes para cada
fase cristalina (ALBERTS et al., 2002). Ultimamente, esta tcnica vem sendo
utilizada como tcnica complementar s tcnicas de anlise trmica realizadas
em estudos de compatibilidade frmaco-excipiente.
PERES-FILHO e colaboradores utilizaram a tcnica de difrao de raioX de p para a verificao da cristalinidade da olanzapina estudada. Alm
disso, o DRXP foi utilizado para analisar as misturas binrias e os resultados
comparados com a anlise trmica. O DRXP tambm foi utilizado como anlise
complementar do estudo realizado com o cetoprofeno (Figura 9) (TITA et al.,
2011a) e com o acetaminofeno (TOMASSETTI et al., 2005).

Figura 9 Resultado de uma anlise de DRXP do estudo de compatibilidade


do cetoprofeno (KT cetoprofeno, PVP polivinilpirrolidona, MS estearato de
magnsio) (adaptado TITA et al., 2011a)

A anlise de difrao de raio-X de p do estudo do cetoprofeno mostrou


que o padro de difrao da mistura cetoprofeno e polivnilpirrolidona
apresentou picos diferentes dos apresentados nos padres de difrao do
frmaco e do excipiente separado sugerindo uma possvel interao entre
esses dois componentes. O mesmo aconteceu com a mistura do frmaco com
o estearato de magnsio, em que alguns picos dos componentes separados
desapareceram ou diminuram de intensidade. Porm, estes resultados geram

37

um pouco de dvida quanto a sua interpretao, j que a intensidade dos picos


em uma anlise de DRXP pode no identificar interaes.
5.5.4 Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)

A cromatografia lquida de alta eficincia uma tcnica cromatogrfica


que utiliza um sistema de elevadas presses para forar a passagem de um
solvente carreando a amostra por uma coluna capaz de proporcionar
separaes dos compostos presentes na amostra analisada.
O equipamento consiste em uma ou mais bombas para eluio do
solvente, um injetor de amostras, uma coluna cromatogrfica, um detector e um
computador com um software para apresentao dos resultados. Na Figura 10
est um esquema do equipamento de CLAE.

Figura 10 Esquema de um cromatgrafo lquido de alta eficincia (adaptado


pharmainfo. net)

O estudo de compatibilidade atravs da tcnica de cromatografia lquida


de alta eficincia pode ser realizado pelos estudos dos produtos de degradao
de um frmaco ou somente como tcnica complementar as outras tcnicas.
LILTORP e colaboradores analisaram a compatibilidade de uma
substncia teste com alguns excipientes por espectroscopia de infravermelho e
por cromatografia lquida de alta eficincia e obtiveram resultados semelhantes.

38

CESCHEL e colaboradores fizeram um estudo comparativo dos mtodos de


identificao de produtos de degradao de uma formulao, por calorimetria
exploratria diferencial e cromatografia liquida de alta eficincia. Segundo esse
estudo, a tcnica de DSC mais rpida e mais fcil do que a de cromatografia.
Alm disso, a cromatografia lquida requer o uso de solventes ultrapuros (grau
HPLC) que apresentam um custo bem maior do que os solventes menos puros.
Outra grande dificuldade a obteno de padres de produtos de degradao
para os estudos de compatibilidade.
5.5.5 Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR)

A espectroscopia de infravermelho uma tcnica que utiliza a faixa do


infravermelho do espectro magntico para identificar molculas atravs dos
grupamentos funcionais. Os grupos funcionais apresentam uma energia de
vibrao (pode ser deformao axial ou deformao angular) que ao ser
absorvida, gera uma banda no espectro permitindo a identificao dos
grupamentos presentes nessa molcula (SILVERSTEIN, WEBSTER &
KIEMLE, 2005).
Esta tcnica como identifica molculas, serve para analisar a pureza da
amostra, identificar possveis impurezas e verificar as possveis interaes
frmaco-excipiente. A espectroscopia de infravermelho apresenta uma fonte de
radiao, rea da amostra, um fotmetro, um monocromador e um detector
(SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2005). Um esquema de espectroscopia
de infravermelho est mostrado na Figura 11.

39

Figura 11 Esquema de um espectrofotmetro de infravermelho com transformada de


Fourier (adaptado SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2005).

O infravermelho com transformada de Fourier um mtodo mais rpido


de obteno do espectro de IR, j que o feixe de radiao contendo todos os
comprimentos de onda separado em dois feixes que proporciona um
resultado com a variao completa dos comprimentos de onda (combinaes
destrutivas ou construtivas) e uma converso do domnio do tempo e um
domnio de frequncia (SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2005).
A anlise por FTIR em estudos de compatibilidade funciona como
anlise complementar ao DSC e TG. SINGH & NATH analisaram a
compatibilidade da lamivudina comparando as tcnicas de DSC e FTIR. Os
resultados da espectroscopia de infravermelho mostraram uma possvel
interao da lamivudina com estearato de magnsio (Figura 12) que no foi
confirmada pela anlise trmica. PANI e colaboradores afirmam que as
tcnicas de DSC e FTIR so rpidas. Alm disso, verificaram que uma
interao entre nateglinida e o estearato de magnsio foi observada por DSC,
porm esta mesma interao no foi observada na espectroscopia de

40

infravermelho. J no estudo do cetoprofeno, este frmaco apresentou interao


com a polivinilpirrolidona e com estearato de magnsio atravs da anlise
trmica que foram confirmadas pelas tcnicas de espectroscopia de
infravermelho e difrao de raio-X de p (TITA et al., 2011a). Isto pode ser
explicado porque os resultados obtidos por estresse trmico podem no ser
conclusivos (NARANG, RAO, RAGHVAN, 2009) e uma interao slido-slido
no significa uma incompatibilidade (TITA et al., 2011a). Por isso, a
necessidade de utilizao de tcnicas complementares s tcnicas de anlise
trmica.

Figura 12 Resultado de uma anlise de FTIR do estudo de compatibilidade da


lamivudina (lami- lamivudina, lac SD lactose Spray Dried, PVP polivinilpirrolidona,
estearato Mg estearato de magnsio) (adaptado SINGH & NATH, 2011)

41

5.5.6 Microscopia eletrnica de varredura (MEV)

Esta tcnica permite a identificao da morfologia e dos elementos


qumicos de amostras slidas. A microscopia eletrnica de varredura utiliza
uma fonte de eltrons para emisso das imagens. O feixe de eltrons incide
sobre a amostra e permite a explorao da superfcie da amostra transmitindo
sinais que so detectados pelo detector. A imagem obtida pela interao do
feixe de eltrons com a superfcie da amostra (DEDAVID, GOMES,
MACHADO, 2007). Um desenho representativo de um microscpio eletrnico
de varredura est inserido na Figura 13.

Figura 13 Esquema de um microscpio eletrnico de varredura (adaptado de


DEDAVID, GOMES, MACHADO, 2007).

O estudo de compatibilidade da indometacina mostrou que a tcnica de


DSC acoplada a TG mais sensvel que a espectroscopia de infravermelho e
DRXP e mais especifica que a microscopia eletrnica de varredura (MARINI et
al., 2003a). A microscopia serve para identificar as possveis modificaes
morfolgicas das misturas. No estudo envolvendo o atenolol, MARINI e
colaboradores utilizaram a tcnica de microscopia eletrnica de varredura
como um mtodo de acompanhamento de possveis mudanas morfolgicas
nas misturas fsicas (atenolol e excipientes) atravs da comparao das

42

imagens obtidas das misturas antes e aps estudo de estabilidade com


temperatura e umidade elevadas. Nesse estudo, foi observada uma interao
entre o atenolol e a polivinilpirrolidona (PVP). J no estudo da venlafaxina,
atravs da anlise trmica, foi observada uma possvel interao entre o
frmaco e alguns excipientes (estearato de magnsio, celulose microcristalina
e amido), porm no foi detectado interao quando essas misturas foram
analisadas por infravermelho e por microscopia. A anlise por microscopia foi
realizada comparando as imagens obtidas do frmaco e excipiente puros e as
imagens das misturas fsicas (Figura 14) (BERNARDI et al., 2009).

Figura 14 Anlise de MEV do estudo de compatibilidade da venlafaxina (A Celulose


microscristalina (CMC), B- Mistura venlafaxina e CMC, C Estearato de magnsio, D
Mistura venlafaxina e estearato Mg, E Amido, F Mistura venlafaxina e amido)
(adaptado BERNARDI et al., 2009).

43

A figura 14 mostra que as anlises de MEV da venlafaxina com alguns


excipientes no apresentaram interao entre eles. Isto pode ser verificado
pela manuteno das morfologias do frmaco e do excipiente.
5.5.7 Demais tcnicas

Outras

tcnicas

compatibilidade.

podem

ser

MONAJJEMZADEH

empregadas
e

para

colaboradores

estudo

de

utilizaram

espectrometria de massas como uma das tcnicas para avaliar a interao do


baclofeno com lactose (reao de Maillard) e obtiveram a confirmao desta
interao. J DOUSA e colaboradores utilizaram as tcnicas de ressonncia
magntica nuclear (RMN) e de espectrometria de massas para investigar as
impurezas geradas pela interao da fenilfefrina com excipientes. As duas
tcnicas confirmaram as estruturas das impurezas identificadas por CLAE.
SIPOS e colaboradores empregaram a espectroscopia de Raman como
uma tcnica complementar anlise trmica, e esta serviu para confirmar o
estado fsico e a compatibilidade entre o diclofenaco sdico e o copolmero de
metacrilato de amnio. J no estudo envolvendo o fluconazol a tcnica de
cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas permitiu a
confirmao da volatilizao do fluconazol e da formao de uma impureza
(MOURA et al., 2010). A cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de
massas tambm foi estudada na interao da piridoquinolina com adjuvantes
farmacotcnicos,

assim

como

espectroscopia

de

ultravioleta.

espectroscopia de UV-vis e a FTIR confirmaram os resultados obtidos por DSC


que no mostrava nenhuma interao entre o frmaco e os adjuvantes
analisados (ABBAS et al., 2008).
A microscopia tica tambm pode ser considerada uma tcnica
complementar nos estudos de compatibilidade. CUNHA-FILHO, MARTNEZPACHECO & LANDN avaliaram as possveis incompatibilidades da lapachona e observaram que este frmaco apresentou interaes trmicas com
estearato de magnsio, manitol, fumaril estearato de sdio, fosfato de clcio
dihidratado, ciclodextrinas randomizadas e hidroxipropil -ciclodextrinas, porm

44

somente as interaes de -lapachona com estearato de magnsio e fosfato de


clcio

dihidratado

foram

confirmadas

pelas

tcnicas

complementares

(microscopia tica, espectroscopia de infravermelho). A microscopia tica foi


realizada para avaliar modificaes das misturas fsicas que foram submetidas
a estudo de estabilidade (1 ms a 40C, 75% UR) e para avaliar as
modificaes das misturas aps submisso de estresse trmico a 160C por 10
minutos.
5.6. Anlise dos dados bibliogrficos
A busca bibliogrfica demonstrou que existem diversos trabalhos com o
tema estudo de compatibilidade e que uma pequena parcela desses trabalhos
est relacionada rea farmacutica. Atravs do site Science Direct, a busca
pela palavra-chave compatibility study (estudo de compatibilidade) fornece
771 artigos no perodo de 2000 a 2012. Ao restringir a busca pela rea Cincia
Farmacutica, obtm-se 166 artigos. Ao procurar compatibility study com
excipients (excipientes) possvel encontrar 147 artigos sendo 116 voltados
para rea farmacutica. J associando compatibility study com thermal
analysis (anlise trmica) obtm-se 104 artigos sendo 46 referentes rea
farmacutica. A escolha do termo thermal analysis foi devido ao grande
nmero de artigos encontrados em busca preliminar que utilizam essas
tcnicas para o estudo de compatibilidade. As buscas esto apresentadas nos
anexos (A C).
Na Figura 15 possvel visualizar o perfil grfico das publicaes com
enfoque em estudo de compatibilidade e a quantidade de artigos voltados para
esse estudo na rea de Cincias Farmacuticas.

45

Figura 15 - Perfil grfico das publicaes com enfoque em estudo de compatibilidade.

A figura acima mostra o restrito nmero de artigos publicados no perodo


de 2000 a 2012 sobre o tema de compatibilidade para a rea farmacutica.
A Tabela 2 apresenta os principais frmacos encontrados na literatura e
as tcnicas analticas utilizadas para monitorar o estudo de compatibilidade
frmaco-excipiente.

Tabela 2. Frmacos e tcnicas analticas utilizadas para monitorar o estudo de


compatibilidade conforme a literatura no perodo analisado.
Nome do frmaco
Acetaminofeno

Tcnicas analticas utilizadas


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Referncia
Tomassetti et al., 2005

Termogravimetria derivada (TG/DTG)


Difrao de raio-X de p (DRXP)
Aciclovir

Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Termogravimetria (TG)

Monajjemzadeh et al.,
2009a
Monajjemzadeh et al.,
2009a; Barboza et al.,
2009
Monajjemzadeh et al.,
2009a; Barboza et al.,
2009; Masuda et al., 2012
Barbosa et al., 2009;
Masuda et al., 2012

46

Nome do frmaco

cido acetil saliclico

Atenolol

Tcnicas analticas utilizadas


Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Anlises microtrmicas

Referncia
Ceschel et al., 2003
Ceschel et al., 2003,
Harding et al., 2008
Harding et al., 2008

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)

Kumar et al., 2009

Cromatografia lquida acoplada a


espectrofotmetro de massas
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Marini et al., 2003b

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Microscopia eletrnica de varredura (MEV)
Termogravimetria (TG)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Baclofeno

Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)

Monajjemzadeh et al.,
2009b

Espetroscopia de ultravioleta (UV)


Captopril

Espectroscopia de massas em tandem


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Termogravimetria (TG)

Bazzo & Silva, 2005;


Stulzer et al., 2008;
Toscani; Cornevin; Burgot,
2012
Stulzer et al., 2008

Difrao de raio-X de p (DRXP)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Carbamazepina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)

Joshi; Patil; Pokharkar,


2002

Difrao de raio-X de p (DRXP)


Cetoprofeno

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Tita et al., 2011a

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Termogravimetria derivada (TG/DTG)
Cimetidina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Termogravimetria (TG)

Souza; Macedo; Veras,


2002

Clobazan

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Clorpropamida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Toscani; Cornevin; Burgot,


2012
Freire et al., 2009

Diclofenaco (sdico)

Calorimetria diferencial de varredura (DSC)

Sipos et al., 2008

Termogravimetria (TG)
Espectroscopia de Raman

47

Nome do frmaco
Dihidroepiandrosterona
(DHEA)

Tcnicas analticas utilizadas


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Referncia
Mora; Cirvi; Mura, 2006

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)

Enalapril

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Termogravimetria derivada (TG/DTG)

Etansilato
Fenilefrina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Rezende; Santoro; Matos,


2008

Difrao de raio-X de p (DRXP)

Desai; Shaikh;
Dharwadkar, 2002

Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)

Doua et al., 2011

Cromatografia lquida acoplada a


espectrofotmetro de massas
Ressonncia magntica nuclear (RMN)
Fluconazol

Difrao de raio-X de p (DRXP)


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Termogravimetria (TG)

Desai; Shaikh;
Dharwadkar, 2002; Moura
et al., 2010
Moura et al., 2010

Cromatografia gasosa acoplada a


espectroscopia de massas (GS/MS)
Glibenclamida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Termogravimetria (TG)

Glimeperida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Oliveira; Ferraz; Matos,


2005; Mura et al., 2005
Oliveira; Ferraz; Matos,
2005
Cides et al., 2006

Termogravimetria derivada (TG/DTG)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Glipizida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Verma&Garg, 2005

Espectroscopia de Infravermelho (IR)


Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)
Hidroclorotiazida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Termogravimetria (TG)

Macedo; do Nascimento;
Veras, 2001

Calorimetria exploratria diferencial (DSC) com


sistema fotovisual
Ibuprofeno

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Tita et al., 2011b

Termogravimetria (TG)
Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Imantimibe (mesilato)

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Termogravimetria (TG)
Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)

Laszcz et al., 2007

48

Nome do frmaco
Indometacina

Tcnicas analticas utilizadas


Microscopia eletrnica de varredura (MEV)

Referncia
Marini et al., 2003a

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Termogravimetria (TG)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Indinavir (sulfato)

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Silva et al., 2009

Termogravimetria (TG)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC) com
sistema fotovisual
Isossorbida (mononidrato)

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Verma&Garg, 2004

Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)


Lapachol

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Lira et al., 2007

Calorimetria exploratria diferencial (DSC) com


sistema fotovisual
-lapachona

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)

Cunha-Filho; MartnezPacheco; Landn, 2007

Microscopia tica (MO)


Lamivudina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Singh &Nath, 2011

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Teste de estresse isotrmico (IST)
Lovastatina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Yoshida et al., 2011

Termogravimetria (TG)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Espectroscopia de ultravioleta
Metformina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Santos et al., 2008

Termogravimetria (TG)
Anlise trmica diferencial (DTA)
Metoclopramida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Qiu et al., 2005

Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)


Metronidazol

Espectroscopia de infravermelho proximal (NIR)


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Termogravimetria (TG)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC) com
sistema fotovisual

Kiss et al., 2006


Kiss et al., 2006; Souza et
al., 2003; Medeiros et al.,
2007
Souza et al.,2003;
Medeiros et al., 2007
Medeiros et al., 2007

49

Nome do frmaco
Naproxeno

Tcnicas analticas utilizadas


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Nateglinida

Nifedipina

Referncia
Mura; Gratteri; Faucci,
2002
Pani et al., 2012

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Teste de estresse isotrmico (IST)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Filho et al., 2008

Termogravimetria (TG)
Nitroimadazol

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Pinto et al., 2010

Termogravimetria (TG)
Olanzapina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Peres-Filho et al., 2011

Termogravimetria (TG)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Omeprazol

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Espectroscopia de infravermelho de reflectncia
(ATR-IR)

Agatonovic-Kustrin et al.,
2008

Anlise trmica localizada (LTA)


Pefloxacino (mesilato)

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Piridoquinolinasubstituida

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Misra; Misra; Panpalia,


2007
Abbas et al., 2008

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Espectroscopia de ultravioleta (UV)
Piroxicam

Calorimetria diferencial de varredura (DSC)

Drebushchak et al., 2006

Prednicarbato

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Neto; Novk; Matos, 2009

Termogravimetria derivada (TG/DTG)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Prednisona

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Medeiros et al., 2001

Primaquina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Bertolet al., 2010; Dantas,


2006

Termogravimetria (TG)

Propranolol

Espectroscopia de infravermelho com


transformada de Fourier (FTIR)
Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Termogravimetria (TG)

Salbutamol

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Bertol et al., 2010


Macedo; do Nascimento;
Veras, 2002
Felix et al., 2009

Termogravimetria (TG)
Sibutramina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Termogravimetria derivada (TG/DTG)
Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier com reflectncia difusa
(DRIFT)
Difrao de raio-X de p (DRXP)

Oliveira et al., 2010

50

Nome do frmaco
Sinvastatina

Tcnicas analticas utilizadas


Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Referncia
Oliveira et al., 2010

Termogravimetria (TG)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Tiabendazol

Calorimetria exploratria diferencial (DSC) com


sistema fotovisual

Macedo & do Nascimento,


2002

Termogravimetria (TG) com sistema fotovisual


Espectroscopia de infravermelho
Trandolapril

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Roumeli et al., 2012

Termogravimetria (TG)
Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Microscopia eletrnica de varredura (MEV)
Velanfaxina (cloridrato)

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Bernardi et al., 2009

Termogravimetria derivada (TG/DTG)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)
Microscopia eletrnica de varredura (MEV)
Verapamil

Termogravimetria derivada (TG/DTG)

Nunes et al., 2009

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)


Zidovudina

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)

Araujo et al., 2003

Termogravimetria derivada (TG/DTG)


Espectroscopia de infravermelho com
transformada de Fourier (FTIR)
Difrao de raio-X de p (DRXP)

Pode-se observar que as tcnicas mais citadas so de anlise trmica


atravs de Calorimetria exploratria diferencial (DSC) e Termogravimetria (TG),
porm as tcnicas de Difrao de raio-X de p (DRXP), Espectroscopia de
infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e Cromatografia Lquida de
Alta Eficincia (CLAE) vem sendo empregadas como tcnicas complementares
para confirmar as possveis interaes observadas pela anlise trmica e se
estas interaes esto ocorrendo temperatura ambiente sem o estresse
trmico do DSC e TG. A juno dessas tcnicas favorece a interpretao do
comportamento da futura formulao em condies extremas de temperatura e
em condies mais amenas e mais prximas realidade de exposio do
medicamento.

51

Alm disso, alguns artigos analisam as misturas atravs de um estudo


de estabilidade acelerada. A Tabela 3 mostra os artigos que citaram fazer um
estudo de estabilidade das misturas.
Tabela 3 Condies dos estudos de estabilidade das misturas
frmaco-excipiente utilizados no perodo de 2000-2012.
Nome do frmaco
Acetaminofeno

Condies do
estudo
25C / 55% UR
25C / 76% UR

Aciclovir
95C

Tempo de estudo

Referncias

2 meses

Tomassetti et al., 2005

2, 6, 24, 48, 72, 240


horas

Monajjemzadeh et al., 2009a

cido acetilsalicilico

35C, 45C e
55C

2 meses

Ceschel et al., 2003

Atenolol

40C / 75% UR
25C / 60% UR
25C / 0% UR
40C / 0% UR
50C / 0% UR
60C / 0% UR
55C e
temperatura
ambiente
25C / 60% UR
40C / 75% UR
25C / 60% UR
40C / 75% UR
25C / 90%UR
70C
40C / 75% UR

1 ms; 6 meses
12 meses
6 meses

Kumar et al., 2009; Marini et al., 2003b


Marini et al., 2003b
Monajjemzadeh et al., 2009b

3 semanas

Joshi, Patil, Pokharkar, 2002

6 meses
3 meses
3 meses

Dousa et al., 2011


Verma&Garg, 2004
Laszcz et al., 2007

3 meses

Marini et al., 2003a

3 meses

Verma&Garg, 2004

50C
40C / 75% UR

4 semanas
1 ms

Singh &Nath, 2011


Cunha-Filho, Martinez-Pacheco,
Landn, 2007

40C / 75% UR
40C / 75% UR
40C / 75% UR
30C

4 semanas
3 meses
3 meses
15, 30, 45, 90, 135 e
180 dias

Kiss et al., 2006


Pani et al., 2012
Filho et al., 2008
Misra, Misra, Panpalia, 2007

50C

8, 15, 22, 30, 45, 60,


90, 135 e 180 dias

Baclofeno

Carbamazepina

Fenilefrina
Glipizida
Imantimibe
Indometacina
Isossorbida
(monohidratado)
Lamivudina
-lapachona
Metronidazol
Nateglinida
Nifedipina
Perfloxacino

52

Nome do frmaco
Piridoquinolinasubstituida
Primaquina
Tiabendazol

Condies do
estudo
40C / 75% UR
5C
40C / 75% UR

Tempo de estudo

Referncias

6 meses
12 meses
15 e 30 dias

Abbas et al., 2008

70C, 80C,
90C e 110C

1, 8, 16, 21, 30, 36,


42, 50 dias

Dantas, 2006
Macedo & do Nascimento, 2002

De acordo com a tabela acima, pode-se observar que foram utilizados


diferentes protocolos de estudos de estabilidade, porm a condio mais
utilizada foi a acelerada de 40C/75%UR o que segue a condio preconizada
pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) no guia de estudos de
estabilidade (RE n1, 2005) (BRASIL, 2005). Em relao ao tempo de estudo,
as diferenas entre os estudos so maiores ainda, mas pode-se observar uma
tendncia de estocagem por tempos maiores que um ms, sendo o tempo de
trs meses mais empregado. Isto pode estar relacionado aos tempos de
estudos de estabilidade acelerada preconizados pela legislao (trs e seis
meses).
Em relao ao tipo de embalagem utilizada para a realizao desses
estudos de estabilidade, a maioria dos estudos acondicionou as misturas
binrias em vials (frascos de vidro pequenos utilizados para anlise em
cromatografia lquida de alta eficincia) fechados ou abertos. Os trabalhos
envolvendo a nifedipina, o perfloxacino e a primaquina estocaram as misturas
em frascos de vidro mbar. J o estudo da nateglinida utilizou placas de petri
abertas. Os dois estudos de VERMA & GARG foram realizados com
estocagem em strip de alumnio da formulao proposta por eles para o estudo
de compatibilidade. Alm disso, a maioria dos estudos no deixou claro qual
embalagem utilizada no estudo de estabilidade, o que pode dificultar a
reproduo dos experimentos por outros grupos de pesquisa. A Figura 16
apresenta um grfico de barras mostrando as diferentes embalagens citadas
nos trabalhos que envolveram embalagem.

53

Figura 16 Tipos de embalagens utilizadas nos estudos de estabilidade das


misturas binrias frmaco-excipientes

muito importante a anlise de estabilidade das misturas binrias


preparadas para o estudo de compatibilidade, pois algumas reaes de
incompatibilidade podem no ocorrer instantaneamente. Alm disso, a
exposio das misturas a um estresse trmico (por exemplo, estudo de
estabilidade) pode favorecer alteraes no estado cristalino do frmaco ou
pode favorecer a transformaes de uma forma polimrfica em outra, caso a
substncia apresente (COSTA, 2005). Estas alteraes podem promover
mudanas

fsico-qumicas

nas

misturas

favorecer

uma

possvel

incompatibilidade entre o frmaco e excipiente e at uma inatividade do


frmaco.
A Tabela 4 mostra as incompatibilidades farmacuticas identificadas nos
artigos compreendidos no perodo analisado.

54

Tabela 4 Lista de incompatibilidades entre frmaco-excipientes


segundo o perodo da literatura estudada.
Frmaco

Estrutura molecular

Ao
1
farmacolgica

Excipientes

Reao

Referncia

Lactose*

Reao de
Maillard

Monajjemzadeh et
al., 2009a

cido ctrico
Aciclovir

Antiviral
cido tartrico
Estearato de
Magnsio

cido acetil
saliclico

Analgsico,
antipirtico e
antiinflamatrio
no esteroidal

Estearato de
Magnsio

cido ctrico

Atenolol

Anti-hipertensivo
(antagonista 1)

cido ascrbico

Butirato de
hidroxanisol

Baclofeno

Captopril

Agente do Sistema
Nervoso Central
(Agonista GABA-B)

Anti-hipertensivo
(inibidor da enzima
conversora de
angiotensina)

Interao
qumica por
formao de
ligao de
hidrognio

Degradao do
cido acetil
saliclico

Masuda et al.,
2012
Barboza et al.,
2009

Ceschel et al.,
2003

Degradao do
frmaco ou
interao dos
Kumar et al., 2009
produtos de
degradao
dos excipientes
com o frmaco

Lactose

Reao de
Maillard

Monajjemzadeh et
al., 2009b

Lactose

Desidratao
da lactose

Toscani, Cornevin,
Burgot, 2012

Estearato de
Magnsio

Interao

Bazzo & Silva,


2005

55

Frmaco

Cetoprofeno

Clobazam

Estrutura molecular

Ao
1
farmacolgica

Analgsico e
antiinflamatrio
no esteroidal

Anticonvulsivante

Excipientes

Reao

Referncia

Estearato de
Magnsio

Formao de
um sal de
magnsio do
cetoprofeno e
de um cido
esterico livre

Polivinilpirrolidona

Interao
2
qumica

Lactose

Desidratao
da lactose

Tita et al., 2011a

Toscani, Cornevin,
Burgot, 2012

Estearato de
Magnsio
Clorpropamida

Anti-diabtico
(hipoglicemiante)

Interao

Freire et al., 2009

Lauril sulfato de
sdio

Dixido de Silcio
Enalapril

Etansilato

Degradao do
frmaco
Rezende, Santoro,
Matos, 2008

Anti-hipertensivo
(inibidor da enzima
conversora de
angiotensina)

Bicarbonato de
sdio

Reao cidobase

Anti-hemorrgico

Lactose

Reao de
Maillard

Desai, Shaikh,
Dharwadkar, 2003

56

Ao
1
farmacolgica

Excipientes

Reao

Referncia

Fenilefrina

Descongestionante
nasal, agente
midritico e agente
cardiotnico
(agonista 1)

Sacarose

Reao de
Maillard

Dousa et al., 2011

Fluconazol

Antifngico

Lactose

Reao de
Maillard

Desai, Shaikh,
Dharwadkar, 2003

Glibenclamida

Antidiabtico
(hipoglicemiante)

Estearato de
Magnsio

Interao

Oliveira, Ferraz,
Matos, 2005

Interao

Cides et al., 2006

Interao

Verma&Garg,
2005

Frmaco

Estrutura molecular

Plasdone

Glimepirida

Anti-arrtmico e
anti-diabtico
(hipoglicemiante)

Estearato de
Magnsio
Lactose

Lactose

Glipizida

Anti-diabtico
(hipoglicemiante)
Meglumina

Hidroclorotiazida

Anti-hipertensivo
(diurtico)

Lactose

Reao de
Maillard

Macedo, do
Nascimento,
Veras, 2001

57

Frmaco

Ibuprofeno

Estrutura molecular

Ao
1
farmacolgica

Analgsico e
antiinflamatrio
no esteroidal

Excipientes

Reao

Estearato de
magnsio

A impureza
MgO reage
com o
ibuprofeno

Polivinilpirrolidona

Indometacina

Analgsico e
antiinflamatrio
no esteroidal

Referncia

Interao

Interao

Tita et al., 2011b

Estearato de
Magnsio
Marini et al.,
2003a

Polivinilpirrolidona

Acetato de
celulose
Isossorbida

Anti-hipertensivo
(vasodilatador)

Interao
2
qumica

Verma&Garg,
2004

Celulose
microcristalina
lcool
cetoestearlico

Lapachol

Anti-helmntico e
anti-fngico

Metilparabeno

Interao

Lira et al., 2007

Monoestearato de
glicerila

Estearato de
Magnsio
-lapachona

Antiviral

Decomposio

Cunha-Filho,
Martinez-Pacheco,
Landn, 2007

Amorfizao da
lovastatina

Yoshida et al.,
2011

Fosfato de Clcio
dihidratado

Lovastatina

Agente
anticolesterolmico

Butilhidroxianisol
(BHA)

58

Frmaco

Estrutura molecular

Ao
1
farmacolgica

Excipientes

Reao

Referncia

Reao de
Maillard

Santos et al., 2008

Reao de
Maillard

Qiu et al., 2005

Decomposio
do frmaco

Neto, Novk,
Matos, 2009

Reao de
Maillard

Macedo, do
Nascimento,
Veras, 2002

Amido de milho
Metformina

Anti-diabtico
(hipoglicemiante)
Lactose

Metoclopramina

Anti-emtico
(antagonista
dopaminrgico)

Prednicarbato

Antiinflamatrio
(hormnio do
cortex adrenal)

Lactose

lcool estearlico

Estearato de
glicerila

Propranolol

Anti-hipertensivo
(antagonista )

Lactose

* - Interao mais favorvel em meio aquoso (granulao, soluo) do que em formulaes em estado slido.
1 Informaes obtidas do site ChemIDplus advanced
2 No h explicao detalhada do tipo de reao que ocorre

De acordo com a tabela acima, a reao de Maillard uma das


principais reaes de degradao que ocasionam as incompatibilidades
farmacuticas entre frmaco-excipientes e principalmente envolvendo a
lactose. Essa tabela tambm mostra uma grande quantidade de citaes de
interaes entre os componentes de uma formulao, muitas ainda no
detalhadas em termos de mecanstica, a exemplo das interaes entre vrios

59

frmacos e o estearato de magnsio. Vale ressaltar que estas interaes foram


identificadas em condies de estresse trmico e confirmadas pelas tcnicas
complementares. Alm disso, as propores frmaco-excipiente mais utilizadas
nessas anlises foram 1:1, condio que exacerba possveis interaes, mas
que est, na maioria dos casos, em concentrao maior do que as propores
do ativo-adjuvantes em uma formulao farmacutica. Em alguns casos esta
situao pode estar diferente, principalmente no caso de formulaes contendo
baixa dosagem de frmaco em relao proporo de diluente presente na
frmula. Estas interaes sugerem cuidados no desenvolvimento de um
medicamento que tenha em sua composio o ativo e o excipiente que
apresentam incompatibilidades.
A literatura pesquisada proporcionou a identificao da importncia do
estudo de compatibilidade para a rea farmacutica, pois pode-se observar que
o nmero de artigos relacionados ao tema, apesar de ser pequeno, est
aumentando, sendo ainda necessrio um maior nmero de estudos
contemplando, no mnimo, o caso de frmacos problemticos em termos de
estabilidade. Alm disso, pode-se identificar duas revises bibliogrficas e um
capitulo de livro relacionado a esse tipo de estudo.
OLIVEIRA, YOSHIDA E GOMES fizeram uma reviso bibliogrfica do
uso da anlise trmica em frmacos e formulaes na indstria farmacutica.
Nessa

reviso,

eles

relatam

alguns

artigos

que

apresentaram

incompatibilidades entre frmaco-excipiente e que utilizaram a anlise trmica


como mtodo de avaliao das possveis incompatibilidades, citando a
necessidade de tcnicas complementares para confirmar as reaes ocorridas.
BHARATE, BHARATE E BAJAJ fizeram uma reviso bibliogrfica sobre
as interaes e incompatibilidades entre frmaco e excipientes relatados na
literatura. Eles observaram que as interaes envolvendo lactose (Reao de
Maillard) ou estearato de magnsio (Degradao do frmaco) so as mais
frequentes e as que devem ser estudadas com mais cuidado. Isto evidencia a
importncia dos estudos de pr-formulao.
NARANG, RAO E RAGHAVAN escreveram um captulo para um livro
sobre compatibilidade de excipientes relatando as principais interaes

60

qumicas entre frmaco-excipientes, os modelos desse estudo que podem ser


realizados e os tipos de estresse que as misturas podem ser submetidas para
avaliar as possveis incompatibilidades entre frmacos e excipientes.
Os resultados obtidos nesta reviso ficaram bem similares aos obtidos
nos artigos de reviso existentes nesta temtica, porm trata de forma indita
as condies de acondicionamento das amostras assim como as condies de
estudos de estabilidade, quando foi o caso.
Esta reviso bibliogrfica buscou unificar todas as informaes sobre
compatibilidade frmaco-excipiente relatadas na

literatura

realando a

importncia desses estudos para rea de desenvolvimento farmacotcnico,


alm de mostrar que esses estudos podem seguir um protocolo para anlise
trmica e anlises complementares, e um estudo de estabilidade para
identificar as interaes e promover um desenvolvimento de formulaes mais
eficazes e mais seguras.

61

6. CONCLUSES

Baseado no conjunto de dados analisados, o estudo de compatibilidade


frmaco-excipiente se mostrou muito importante no desenvolvimento de uma
formulao e no estudo das interaes entre os componentes de um futuro
medicamento.
A reviso bibliogrfica evidencia que esse tipo de estudo vem sendo
realizado com frequncia para diferentes frmacos no intuito de informar as
incompatibilidades farmacuticas que existam, favorecendo o desenvolvimento
de formulaes mais eficazes, estveis e seguras.
O mtodo mais amplamente utilizado a anlise trmica, principalmente
a calorimetria exploratria diferencial (DSC) que fornece resultados rpidos,
porm de difcil interpretao. Por este motivo, os estudos utilizam mtodos
complementares para confirmar os resultados obtidos pela anlise trmica.
Os mtodos complementares mais citados pelos artigos so: a
espectroscopia de infravermelho, cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)
e difrao de raio-X de p (DRXP).
Alm disso, existem estudos envolvendo a termogravimetria (TG) e a
calorimetria exploratria diferencial (DSC) acopladas a sistema de imagens
para facilitar a visualizao das alteraes que ocorrem com a amostra
analisada e proporcionar uma interpretao de resultados mais eficiente.
Portanto, o estudo de compatibilidade frmaco-excipiente desempenha
um

papel

fundamental

para

entendimento

das

interaes

incompatibilidades fsico-qumicas das formulaes farmacuticas. Porm,


necessria uma maior harmonizao dos estudos em termos metodolgicos e
a realizao de mais estudos, para que futuramente existam mais dados, a fim
de evitar as incompatibilidades que promovam inatividades ou degradaes do
frmaco quando combinados com os excipientes.

62

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8. Anexos
Anexo A Busca por compatibility study

76

77

Anexo B Busca por compatibility study e excipients

78

79

Anexo C Busca por compatibility study e thermal analysis

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