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Artculos

Efect de la administracin profilctica de paracetamol en el momento de


la vacunacin en las reacciones febriles y las respuestas de anticuerpos en
hijos: dos de etiqueta abierta, los ensayos controlados aleatorios
Romano Prymula, Claire-Anne Siegrist, Roman Chlibek, Helena Zemlickova, Marie Vackova, Jan Smetana, Patricia Lommel, Eva Kaliskova,
Dorota Borys, Schuerman Lode

Resumen

Fondo Aunque la fiebre es parte del proceso inflamatorio normal despus de la inmunizacin, antipirtico profilctico
medicamentos se recomiendan a veces para aliviar la preocupacin de la fiebre alta y convulsiones febriles. Se evalu la efect de
la administracin profilctica de paracetamol en la vacunacin de las velocidades de reaccin febril infantil y las respuestas vacunales.
Mtodos En dos estudios consecutivos (primaria y de refuerzo) aleatorizados, controlados, de etiqueta abierta de vacunacin, 459 sanos
nios se matricularon en diez centros en la Repblica Checa. Los bebs fueron asignados al azar con un ordenadorlista de asignacin al azar generada para recibir tres dosis de paracetamol profilctico cada 6-8 horas durante las primeras 24 h (n = 226) o
sin paracetamol profilctico (n = 233) despus de cada vacunacin con un diez-valente neumoccica no tipificable Haemophilus
influenzae vacuna D-conjugado de protena (Phid-CV) co-administrado con la hexavalente difteria-ttanos-3componente pertussis acelular-hepatitis tipo B inactivadas por poliovirus 1, 2 y 3-H influenzae tipo B (DTPa-HBVIPV / Hib) y las vacunas contra el rotavirus humanos orales. El objetivo principal en ambos estudios fue la reduccin de la fiebre
reacciones de 38,0 C o mayor en la cohorte total de vacunados. El segundo objetivo fue la evaluacin de la inmunogenicidad
en la cohorte-a-protocolo de acuerdo. Estos estudios estn registrados en ClinicalTrials.gov, nmero NCT00370318 y
NCT00496015.
Resultados Fiebre mayor de 39.5 C fue poco frecuente en ambos grupos (despus de primaria: uno de 226 participantes [<1%] en
profilctica grupo paracetamol vs tres de 233 [1%] de ningn grupo paracetamol profilctico; despus del refuerzo: tres de
178 [2%] vs dos de 172 [1%]). El porcentaje de nios con la temperatura de 38 C o mayor despus de al menos una dosis fue
significativamente menor en el grupo con paracetamol profilctico (94/226 [42%] despus de la vacunacin primaria y 64/178 [36%]
despus de la vacunacin de refuerzo) que en el grupo sin paracetamol profilctico (154/233 [66%] despus de la vacunacin primaria y
100/172 [58%] despus de la vacunacin de refuerzo). Concentraciones medias geomtricas de anticuerpos (GMC) fueron significativamente
menores
en el grupo de paracetamol profilctico que en el grupo sin profilaxis paracetamol despus de la vacunacin primaria para todos
diez serotipos de neumococo, vacuna de protena, fosfato antipolyribosyl D-ribitol, antidiphtheria, antitetnica y
antipertactin. Despus de aumentar, disminuir las GMC de anticuerpos persistieron en el grupo de paracetamol profilctico para antitetnica,
protena D, y todos los serotipos de neumococo, aparte de 19F.
Interpretacin Aunque las reacciones febriles disminuyeron de forma significativa, la administracin profilctica de frmacos antipirticos en
el momento de la vacunacin no debe ser recomendado rutinariamente ya que las respuestas de anticuerpos a varios antgenos de la vacuna
se redujeron.
Financiamiento GlaxoSmithKline Biologicals (Blgica).
Lanceta 2009, 374: 1339-1350
Ver Comentario pgina 1305
Facultad de Salud Militar
Ciencias de la Universidad de Defensa,
Hradec Kralove, Repblica Checa
(Prof R Prymula MD,
R Chlibek MD, M Vackova MD,
J Smetana MD); Centro de
Vacunologa y Neonatal
Inmunologa, Universidad de
Geneva, Ginebra, Suiza
(Prof C-A Siegrist MD);
Centro de Epidemiologa y
Microbiologa, Nacional
Instituto de Salud Pblica,
Praga, Repblica Checa
(H Zemlickova MD); Global
Centro de Desarrollo Clnico,
GlaxoSmithKline Biologicals,
Rixensart, Blgica
(P Lommel BSCB, D Borys MD,
L Schuerman MD); y
GlaxoSmithKline, Praga,
Repblica Checa (E Kaliskova MD)
Correspondencia a:
Prof. Romano Prymula, Universidad
de Defensa, el Departamento de
Epidemiologa de la Facultad de Militares
Ciencias de la Salud, Trebesska 1575,
50012, Hradec Kralove,
Repblica Checa
prymula@pmfhk.cz

Introduccin

La fiebre es parte de la respuesta inflamatoria normal y


con frecuencia se produce en respuesta a la infeccin. Este
mecanismo de defensa del husped tiene un e beneficiosafect en muchos
infecciones y puede mejorar la supervivencia. La fiebre tambin es un pozo
describe evento despus de vaccination.1-4 Se produce por
pirgenos endgenos, principalmente la interleucina 1 y el tumor
factor de necrosis , y se asocia con una mayor
Actividad de clulas T, un mayor reconocimiento de antgeno, y
responses.5 inmune Aunque generalmente benigna y
autolimitante, 6 fiebre despus de la vacunacin es con frecuencia un
preocupacin para los padres y los profesionales de atencin de la salud,
impulsado por los temores de convulsiones febriles y creencias que
que representa una grave patolgica cambio.7, 8 Estos
nociones pueden dar lugar a visitas mdicas innecesarias
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investigaciones de laboratorio, y la evitacin o aplazamiento de


vacunaciones posteriores.
La administracin profilctica de frmacos antipirticos
por lo tanto se ha convertido en la prctica habitual y es an
se recomienda en algunos pases para la vacunacin contra
la difteria, el ttanos y la tos ferina de clulas enteras (DTPw),

vacunas de combinacin, o 9,10 para los nios con un historial


de febril convulsion.11 prestar apoyo a esta Evidencia
enfoque es escasa, el nivel de la fiebre est relacionada con la
inicio de la convulsin, 12,13 y antipirticos son
inefective en la prevencin de la convulsin febril benigna
nios que estn en risk.14
Se evalu la efect de la profilctica
la administracin de paracetamol en el momento de la vacunacin
y dentro de la prxima 24 h en la velocidad de las reacciones febriles
1339

Artculos
y las respuestas a las vacunas en los bebs despus de primaria
la vacunacin con una neumoccica diez-valente no
tipificable Haemophilus influenzae protena D-conjugado
vacuna (Phid-CV) co-administrado con la hexavalente
difteria-ttanos-3-componente pertussis acelularhepatitis tipo B-1, virus de la poliomielitis inactivados, y 2
3-H influenzae tipo b (DTPa-HBV-IPV/Hib) y
vacuna oral de rotavirus humano (HRV), seguido por una
dosis de refuerzo de Phid-CV plus DTPa-HBV-IPV/Hib.

Mtodos
Diseo del estudio y participantes
Dos consecutivos (primaria y la vacunacin de refuerzo)
fase 3, los estudios aleatorios, controlados, de etiqueta abierta fueron
llevado a cabo en diez centros de la Repblica Checa de
18 de septiembre 2006, al 10 de abril de 2007 (estudio de vacunacin primaria),
y de 2 de julio de 2007 al 1 de abril de 2008 (lockpoint de datos para
inform el anlisis, mientras que el estudio continu durante nasoextremos del carro farngeas, refuerzo de vacunacin
estudiar).
Los participantes del estudio eran nios sanos de 9-16 semanas
en el momento de la inscripcin y 12 a 15 meses en el momento de
impulsar. La participacin en el estudio ofEred por
pediatras de los centros de salud. Se excluyeron los recin nacidos
de la participacin si la terapia antipirtica profilctica era
necesaria por razones no relacionadas con el estudio o si tenan
una contraindicacin para el tratamiento con paracetamol. Otro
criterios de exclusin fueron la vacunacin previa contra
patgenos especficos por Phid-CV, DTPa-HBV-IPV/Hib,
y HRV, o previamente descrito exclusin criteria.15
Ambos estudios se realizaron segn las buenas

Prctica Clnica y de la Declaracin de Helsinki


(Somerset West, versin de 1996). Se aprobaron los Protocolos
por los comits de tica de los centros participantes.
Antes de inscripcin en cada estudio, informado por escrito
se obtuvo el consentimiento de los padres o tutores de
cada participante.
se mantuvo grupos de tratamiento. El investigador fue
no es consciente del tamao de bloque al azar para evitar la
posibilidad de que la siguiente secuencia de tratamiento podra ser
derivado de las asignaciones de tratamiento anteriores.
Las dosis de refuerzo de Phid-CV y DTPa-HBV-IPV/Hib,
con o sin profilctico de paracetamol, eran
administrada entre los 12 y los 15 meses de edad.
Los nios mantuvieron su grupo de tratamiento original
asignacin (con o sin paracetamol profilctico).
Cuando los resultados de inmunogenicidad de vacunacin primaria
lleg a estar disponible, la administracin de profilaxis
paracetamol en el momento de la vacunacin de refuerzo era
suspendido a travs de una enmienda al protocolo. Como
consecuencia de ello, se presentan los resultados del estudio de refuerzo
por tres grupos de estudio (figura 1): el grupo en el que
los nios recibieron la vacunacin primaria y de refuerzo de
profilcticos (nios paracetamol impulsaron antes
modificacin), el grupo que recibi profilaxis
paracetamol slo durante la vacunacin primaria (impulsado
despus del protocolo de enmienda), y el grupo que recibi
sin paracetamol profilctico durante primario o
vacunacin de refuerzo, y que fueron impulsadas antes
la enmienda. Para evitar sesgos, los participantes de la
grupo que no recibi paracetamol profilctico que estaban
impulsado despus de la implementacin de la enmienda era
no se considera para comparaciones de grupos.
Procedimientos
Todas las vacunas fueron fabricadas por GlaxoSmithKline
Biolgicos (GSK), Rixensart, Blgica. Phid-CV
figura 1 g de cada polisacrido capsular de
serotipos 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14, y 23F, y 3 g de
serotipo 4, conjugado con protena D de forma individual; 3 g
de polisacrido capsular de serotipo 18C conjugado
al toxoide tetnico, y 3 g de polisacrido capsular
del serotipo 19F conjugados con toxoide diftrico. Cada
dosis de la vacuna DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa)
figura 30 UI o ms toxoide diftrico, 40 UI o
ms toxoide tetnico; 25 mg toxina pertussis, 25 mg
hemaglutinina filamentosa, pertactina 8 g; 10 g
recombinante de antgeno de la hepatitis C (VHC), 40D,
8D, y unidades de antgeno 32D de los poliovirus de tipo 1, 2,
y 3, respectivamente, y 10 g H influenzae tipo b
polirribosil-ribitol-fosfato conjugado a toxoide

tetnico. Cada dosis de HRV (Rotarix) contena 1 10


dosis infectivas de cultivo celular medianas del RIX4414
cepa de la vacuna. Phid-CV y DTPa-HBV-IPV/Hib
Las vacunas se administraron por va intramuscular en la
muslo o en el deltoides derecho e izquierdo (dosis de refuerzo),
respectivamente. VFC se administra por va oral.
El tratamiento antipirtico profilctico consista
tres dosis de paracetamol dadas por medio de supositorios dentro de
las primeras 24 horas despus de cada dosis de vacuna. La primera
se le dio la administracin de paracetamol (Calpol, GSK)
por el estudio staf inmediatamente despus de la vacunacin. La segunda
y tercero administraciones se realizaron en casa cada 6-8 h.
La dosis de paracetamol se basa en el peso corporal: 80 mg
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Asignacin al azar y ocultacin


Dosis de vacunas primarias de Phid-CV y DTPa-HBVIPV / Hib se administra a todos los participantes en el
3, 4, y 5 meses de edad. VFC se administr a
3 y 4 meses de edad. Los nios fueron incluidos y
asign al azar (relacin 1:1) en dos grupos: un grupo
recibido tres dosis de paracetamol preventivamente
administrada cada 6-8 horas durante las primeras 24 horas despus de cada
dosis de la vacuna y la otra no recibieron paracetamol
la profilaxis. El grupo control no recibi un placebo
drogas. Por consiguiente, el tratamiento de paracetamol no era
cegados y los padres eran conscientes de la profilaxis
asignacin del tratamiento antipirtico. Cuando
inscripcin participante, el investigador obtuvo el
asignacin a los grupos a travs de una asignacin al azar basado en Internet
procedimiento. La lista de asignacin al azar se gener con un
programa SAS estndar (version 8.2 para primaria
estudio de vacunacin; versin 9.1 para el estudio de refuerzo) con una
esquema de bloqueo para asegurar que el equilibrio entre la
1340

Artculos
459 nios inscritos para la fase primaria (cohorte vacunada total para la fase primaria)
226 recibi PP
(Cohorte primaria total)
233 recibi NPP
(Cohorte primaria total)
18 excluidos
10 antipirtico no administrado ATP
2 incumplimiento de calendario de vacunas
3 Protocolo violacin
3 faltan datos serolgicos
2 retir
1 evento adverso grave
1 retiro el consentimiento
1 retiraron debido
emigrado / movido
del rea de estudio
6 excluidos
1 de cada protocolo definido perodo de gestacin
1 incumplimiento de calendario de vacunas
2 protocolo de violacin
2 faltan datos serolgicos
208 en PP primaria ATP
cohorte de inmunogenicidad
227 en PP primaria ATP
cohorte de inmunogenicidad
224 completaron el estudio
232 completaron el estudio
414 nios inscritos para la fase de refuerzo (cohorte vacunada total para la fase de refuerzo)
178 recibi PP
(Cohorte total de refuerzo
anterior a la modificacin)
27 recibieron PP-NPP
(Cohorte total de refuerzo
tras su modificacin)
172 recibieron NPP
(Cohorte total de refuerzo
anterior a la modificacin)
37 recibieron NPP
(Cohorte total de refuerzo
tras su modificacin)
37 excluidos por
frmaco antipirtico
no administrado ATP
2 excluidos porque
frmaco antipirtico
no administrado ATP
4 excluidos
1 de cada protocolo definido
perodo de gestacin
1 recibieron prohibido
vacuna
2 no cumple con
horario de muestreo de sangre
141 en PP refuerzo ATP
inmunogenicidad
cohorte
25 en PP-NPP refuerzo ATP
inmunogenicidad
cohorte
168 en PP refuerzo ATP
inmunogenicidad
cohorte
178 completaron el estudio
27 completaron el estudio
172 completaron el estudio
37 completaron el estudio;
resultados no presentados

Figura 1: Perfil de Estudio


PP = paracetamol profilctico. NPP = sin paracetamol profilctico. PP-NPP = cebado con profilctica de paracetamol e impulsado sin profilctica de paracetamol. ATP = segn el protocolo.

por administracin (53,3 -34 3 mg/kg/24 h) para los nios


un peso de entre 4,5 kg y menos de 7 kg y 125 mg
por administracin ( 53,6 mg/kg/24 h) para los nios
un peso de 7 kg o ms. En la vacunacin de refuerzo, la misma
dosis fue administrada a los recin nacidos con un peso entre 7 kg y menos
de 9 kg, y aquellos con peso corporal de 9 kg o mayor
recibido cuatro administraciones de 125 mg de paracetamol
cada uno dentro de 24 h ( 55,6 mg/kg/24 h). Medicamentos antipirticos
para uso teraputico se permiti a la discrecin de la
los padres del nio o el mdico estudio en ambos grupos, pero
paracetamol se dej no antes de 6 h despus de la ltima
protocolo prescrito dosis profilctica en el grupo de
recibir profilctica de paracetamol.
Los datos de reactogenicidad y seguridad se recogen en el diario
tarjetas completadas por los padres o tutores en el da de
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la vacunacin y durante 3 das posteriores despus de cada vacuna


dosis. Los sntomas locales (dolor, enrojecimiento e hinchazn en el
sitio de la inyeccin) y los sntomas generales (temperatura,
irritabilidad / nerviosismo, somnolencia y prdida del apetito)
han solicitado activamente, y los episodios de vmitos y
diarrea se registraron despus de la administracin de la VFC.
Eventos adversos no solicitados se registraron durante 31 das
despus de cada dosis y los efectos adversos graves de la primera
dosis de la vacuna primaria hasta el final de la 6-meses
la seguridad de seguimiento post-primaria y de refuerzo
vacunacin hasta 1 mes despus de la dosis de refuerzo.
La intensidad de las reacciones adversas se clasifica en una escala
de 0 (ausente) a 3. El mdico del estudio evaluar la
relacin con la vacunacin de cada sntoma general solicitado
y todos los sntomas no solicitados.
1341

Artculos
La
45
40
35
Nios (%)
30
25
20
15
10
5
0

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
> 40,0
39.5 -40
39.0 -39
38.5 -39
38.0 -38

C
0
5
0
5

C
C
C
C

C
45
40
35
Nios (%)
30
25
20
15
10
5
0
PP NPP
Da 0
PP NPP
Da 1
PP NPP
Da 2
PP NPP
Da 3

60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
PP NPP
Da 0
PP NPP
Da 1
PP NPP
Da 2
PP NPP
Da 3

Figura 2: Perodo de prevalencia diaria de la fiebre durante los 4 das (0-3 das) despus de cada vacunacin (cohorte vacunada total)
(A). 1 Dosis (B) la dosis 2. (C) Dosis 3. (D), la dosis de refuerzo. PP = paracetamol profilctico. NPP = sin paracetamol profilctico.

Se midi la temperatura rectal en la noche del


el da de la vacunacin, la maana y la tarde del
el primer da despus de la vacunacin, y en la noche del
segundo y tercer da despus de la vacunacin, con
termmetros suministran a los padres. En caso de mltiples
o mediciones adicionales de temperatura, la ms alta
temperatura se registr para cada da de la recogida.
Las muestras de sangre se recogieron antes de la primera dosis y
1 mes despus de la vacunacin primaria, y antes y
1 mes despus de la dosis de refuerzo. Se analizaron los sueros con
mtodos validados en el laboratorio de GSK en Blgica o en un
laboratorio designado. Todo el personal de laboratorio fueron
enmascarados a la asignacin a los grupos de los sueros analizados.
Concentraciones de IgG en suero eran antineumoccicas
medida por la inhibicin de GSK 22F-ELISA, 16,17 a la norma
suero de referencia 89-SF.18 El ensayo de corte-of se fij en
0,05 g / ml. Un valor umbral de anticuerpo de 0,2 mg / ml
con este 22F-ELISA de inhibicin se demostr que era equivalente
la OMS recomienda el valor de referencia de 0,35 mg / ml
con el ELISA no 22F en el laboratorio de referencia de la OMS
en Londres, se midi UK.17, 19 actividad opsonofagoctica
mediante un ensayo de matar con una clula line.20 HL60 Los resultados fueron
presentada como la dilucin de suero (opsnica ttulo) capaz de
mantener 50% de destruccin de neumococos en vivo bajo el ensayo
condiciones. El corte-of del ensayo se fij en un opsnica
ttulo de 8 (recproco de la dilucin 1:08).
1342

Anticuerpos IgG no tipificable H influenzae protena D


se midieron mediante un ELISA con el clsico no lipidada

protena D como material de revestimiento y expresado en ELISA


unidades por ml. El ensayo de corte de-Of fue de 100 unidades ELISA
por ml. Anticuerpos antipolio se evaluaron con un
microneutralizacin prueba con un ensayo de corte of de
01:08 dilution.21 suero antirotavirus anticuerpos IgA fueron
medido con un ELISA desarrollado por Ward y
colleagues.22 Todos los dems anticuerpos se evaluaron con
Los mtodos ELISA estndar. La seroproteccin se defini como
una concentracin de anticuerpos igual o superior a 0,1 UI / ml para
la difteria y el ttanos, 0,15 g / ml para H influenzae
tipo b, 10 mUI / ml para la hepatitis B, y una dilucin de 1:8 para
los poliovirus de tipo 1, 2, y 3. La seropositividad fue definida
como 5 unidades ELISA por ml de anticuerpos frente a cada uno de los
antgenos de pertussis acelulares y 20 U / mL para el rotavirus
Anticuerpos IgA.
El anlisis estadstico
El anlisis de la seguridad y reactogenicidad se realiz en
del total de cohorte vacunada. El objetivo principal de la
primaria y los estudios de vacunacin de refuerzo fue de
medir la reduccin de reacciones febriles a 38,0 C
(100.4 F) o superior en 0-3 das cuando profilctica
paracetamol se administr en comparacin con la
no utilizacin de frmacos antipirticos profilcticos. La principal
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Artculos
Profilctica de paracetamol
N
El serotipo 1
El serotipo 4
El serotipo 5
Serotipo 6B
Serotipo 7F
El serotipo 9V
El serotipo 14
El serotipo 18C
El serotipo 19F
El serotipo 23F
207
206
207
206
208
204
207
208
208
204
Los nios con concentracin
0,2 mg / ml (n [%, IC del 95%])
202 (97,6%; 94,5 -99 2)
205 (99,5%; 97,3 -100)
206 (99,5%; 97,3 -100)
128 (62,1%, 55,1 -68 8)
206 (99,0%; 96,6 -99 9)
200 (98,0%; 95,1 -99 5)
206 (99,5%; 97,3 -100)
199 (95,7%; 91,9 -98 0)
203 (97,6%; 94,5 -99 2)
164 (80,4%; 74,3 -85 6)
GMC (mg / ml, IC 95%)
0.92 (0.83 -1 03)
1.33 (1.18 -1 50)
1.42 (1.28 -1 58)
0,26 (0,22 -0 31)
1.57 (1.43 -1 72)
1.03 (0.92 -1 15)
2.30 (2.05 -2 58)
1.19 (1.03 -1 38)
3,46 (3,01 98 -3)
0,49 (0,42 -0 59)
No paracetamol profilctico
N
226
226
227
225
227
225
225
227
227
225
Los nios con concentracin
0,2 mg / ml (n [%, IC del 95%])
224 (99,1%; 96,8 -99 9)
225 (99,6%; 97,6 -100)
226 (99,6%; 97,6 -100)
170 (75,6%; 69,4 -81 0) *
226 (99,6%; 97,6 -100)
222 (98,7%; 96,2 -99 7)
224 (99,6%; 97,5 -100)
226 (99,6%; 97,6 -100)
227 (100%; 98,4 -100)
196 (87,1%; 82,0 -91 2)
GMC (mg / ml, IC 95%)
1.45 (1.31 -1 61) *
2.13 (1.91 -2 37) *
2.04 (1.85 -2 25) *
0,46 (0,38 -0 54) *
2.16 (1.96 -2 37) *
1.48 (1.34 -1 64) *
3.57 (3.16 -4 03) *
2.65 (2.37 -2 98) *
5,59 (4,99 26 -6) *
0,76 (0,64 -0 90) *

N = nmero de nios con resultados disponibles. GMC = concentracin de anticuerpo media geomtrica. Phid-CV = neumoccica ten-valente no tipificable Haemophilus influenzae
vacuna contra D-conjugado de protena. DTPa-HBV-IPV/Hib = hexavalente difteria-ttanos-3-componente pertussis acelular tipos-hepatitis B, virus de la poliomielitis inactivados 1, 2 y
3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo. * Significativo difrencia (No existe solapamiento de 95% IC) entre el grupo de paracetamol profilctico y la no profilctico
grupo de paracetamol.

Tabla 1: Las respuestas de anticuerpos IgG antineumoccica 1 mes despus de la vacunacin primaria con Phid-CV, DTPa-HBV-IPV/Hib, y la vacuna contra el rotavirus humano
con o sin la administracin profilctica de paracetamol (ATP inmunogenicidad cohorte)
Profilctica de paracetamol
N
El serotipo 1
El serotipo 4
El serotipo 5
Serotipo 6B
Serotipo 7F
El serotipo 9V
El serotipo 14
El serotipo 18C
El serotipo 19F
El serotipo 23F
164
163
159
157
158
154
160
157

155
160
Los nios con ttulo OPA
8 (n [%, IC del 95%])
57 (34,8%, 27,5 -42 6)
163 (100%; 97,8 -100)
127 (79,9%, 72,8 -85 8)
129 (82,2%; 75,3 -87 8)
158 (100%; 97,7 -100)
154 (100%; 97,6 -100)
158 (98,8%; 95,6 -99 8)
144 (91,7%, 86,3 -95 5)
142 (91,6%, 86,1 -95 5)
150 (93,8%, 88,8 -97 0)
GMT (IC del 95%)
10.3 (8.3 -12 8)
788,3 (691,8 -898 4)
32,2 (25,9 -40 0)
386,7 (270,0 -554 0)
2.458,2 (2.096,0 a 2.883,0)
1.658,1 (1.438,3 -1.911 4)
897.6 (753.2 -1069 6)
135,0 (106,6 -171 0)
244.6 (187.4 -319 4)
1.163,6 (885,4 -1,529 2)
No paracetamol profilctico
N
176
175
171
162
170
169
175
170
165
170
Los nios con ttulo OPA
8 (n [%, IC del 95%])
97 (55,1%; 47,4 -62 6) *
175 (100%; 97,9 -100)
159 (93,0%; 88,1 -96 3) *
151 (93,2%, 88,2 -96 6) *
169 (99,4%; 96,8 -100)
168 (99,4%; 96,7 -100)
174 (99,4%; 96,9 -100)
167 (98,2%; 94,9 -99 6)
156 (94,5%; 89,9 -97 5)
166 (97,6%; 94,1 -99 4)
GMT (IC del 95%)
23,7 (18,2 -31 0) *
744,6 (649,2 -854 2)
72,5 (59,9 -87 7) *
684,8 (523,9 -895 3)
2.345,3 (1.970,7 -2.791 2)
1.230,3 (1.026,8 -1.474 0)
1.161,6 (985,0 -1,369 8)
202,2 (170,4 -240 0)
369,5 (295,6 -461 9)
1.497,2 (1.215,0 -1.845 1)

N = nmero de nios con resultados disponibles. OPA = actividad opsonophagocytic. GMT = media geomtrica del ttulo de anticuerpos. Phid-CV = neumoccica ten-valente no tipificable
Haemophilus influenzae vacuna contra D-conjugado de protena. DTPa-HBV-IPV/Hib = hexavalente difteria-ttanos-3-componente pertussis acelular-hepatitis B poliovirus inactivado
tipos 1, 2, y 3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo. * Significativo difrencia (No existe solapamiento de 95% IC) entre el grupo de paracetamol profilctico y el
ningn grupo paracetamol profilctico.

Tabla 2: Respuestas OPA 1 mes despus de la vacunacin primaria con Phid-CV, DTPa-HBV-IPV/Hib, y la vacuna contra el rotavirus humano con o sin profilaxis
la administracin de paracetamol (ATP inmunogenicidad cohorte)

Se alcanzaron los objetivos si el lmite inferior de la


IC del 95% asinttico estandarizado para el difrencia
entre los grupos en trminos de porcentaje de participantes
con temperatura rectal 38,0 C o mayor despus de al menos
una dosis de vacuna estaba por encima de 0%. El porcentaje de dosis
seguido por cada sntoma solicitados y no solicitados era
calculada con IC del 95%.
El anlisis de inmunogenicidad secundaria se llev a cabo en
la cohorte por protocolo, que comprende a todos los participantes
Resultados del ensayo disponibles y que haba cumplido
los esquemas de vacunacin y antipirtico como se definen en
el protocolo.
Se calcularon las tasas de seropositividad y de seroproteccin
para todos los antgenos exacta con IC del 95%, as como la
www.thelancet.com Vol. 374 17 de octubre 2009

las tasas de seroconversin a HRV (definida como la aparicin


antirotavirus de anticuerpos IgA 20 U / ml en los nios
que fueron inicialmente seronegativos). ELISA media geomtrica
Las concentraciones de anticuerpos (GMC) o opsonophagocytic
los ttulos de actividades (media geomtrica de ttulos [GMT]) fueron
calculada con IC del 95%, tomando el antilogaritmo de la media
del logaritmo de la concentracin o transformaciones titre. Anticoncentraciones del cuerpo y los ttulos por debajo del ensayo de corte-of
se les dio un valor arbitrario de la mitad de la de corte of para la
propsito de GMC y clculo GMT. Para exploratoria
comparaciones de inmunogenicidad, la significacin estadstica
se bas en la no superposicin de los intervalos de confianza del 95%.
Estos estudios estn registrados en ClinicalTrials.gov,
nmero NCT00370318 y NCT00496015.
1343

Artculos
SP corte-of
Profilctica de paracetamol
N
SP / SC (n [%, IC del 95%])
199 (96,1%, 92,5 -98 3)
153 (73,9%; 67,4 -79 8)
206 (100%; 98,2 -100)
206 (100%; 98,2 -100)
205 (100%; 98,2 -100)
204 (100%; 98,2 -100)
205 (99,5%; 97,3 -100)
48 (96,0%, 86,3 -99 5)
20 (100%; 83,2 -100)
19 (100%, 82,4 -100)
17 (100%; 80,5 -100)
142 (80,7%; 74,1 -86 2)
GMC / T (IC del 95%)
2.278 (1.883 -2 755)
..
2.670 (2.417 -2 950)
1.639 (1.474 -1 822)
39,3 (36,5 -42 3)
148,0 (134,5 -162 8)
59,0 (52,1 -66 8)
254,2 (171,6 -376 6)
215.3 (135.4 -342 1)
171,7 (91,1 -323 7)
409.1 (222.2 -753 4)
156,3 (120,1 -203 4)
No paracetamol profilctico
N
224
224
225
225
224
224
225
66
25
23
23
193
SP / SC (n [%, IC del 95%])
224 (100%; 98,4 -100) *
205 (91,5%; 87,1 -94 8) *
225 (100%; 98,4 -100)
225 (100%; 98,4 -100)
224 (100%; 98,4 -100)
224 (100%; 98,4 -100)
224 (99,6%; 97,5 -100)
64 (97,0%; 89,5 -99 6)
25 (100%; 86,3 -100)
23 (100%; 85,2 -100)
23 (100%; 85,2 -100)
163 (84,5%; 78,6 -89 3)
GMC / T (IC del 95%)
4.264 (3.673 -4 951) *
..
3.561 (3.294 -3 849) *
2.669 (2.434 -2 927) *
42,3 (39,2 -45 7)
166,2 (151,9 -181 8)
78,0 (70,5 -86 2) *
306.6 (218.6 -430 1)
142,7 (78,7 -258 8)
108,6 (59,8 -197 3)
284,3 (165,9 -487 1)
184,1 (144,3 -234 8)
Anti-PRP
Anti-PRP
Antidiphtheria
Antitetnica
Anti-PT
Anti-FHA
Antipertactin
Anti-HBs
Antipolio 1
Antipolio 2
Antipolio 3
0,15 mg / ml
1,0 mg / ml
0,1 UI / mL
0,1 UI / mL
5 ELU / mL
5 ELU / mL
5 ELU / mL
10 mUI / mL
1:08
1:08
1:08
207
207
206
206
205
204
206
50
20
19
17
176
Antirotavirus IgA 20 U / mL

N = nmero de nios con resultados disponibles. GMC / T = media geomtrica de la concentracin / ttulo. SP / SC = nios con concentraciones de anticuerpos seroprotectores / seropositivos, o
seroconversin para los anticuerpos IgA contra el rotavirus (inicialmente los nios seronegativos que se convirtieron en seropositivos 20 U / mL despus de la vacunacin). PRP = polirribosil ribitol fosfato.

PT = toxina de la tos ferina. FHA = hemaglutinina filamentosa. HBs = hepatitis B antgeno de superficie. ELU / mL = unidades ELISA por ml. Phid-CV = neumoccica ten-valente no tipificable
Haemophilus influenzae vacuna contra D-conjugado de protena. DTPa-HBV-IPV/Hib = hexavalente difteria-ttanos-3-componente pertussis acelular-hepatitis B poliovirus inactivado
tipos 1, 2, y 3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo. * Significativo difrencia (No existe solapamiento de 95% IC) entre el grupo de paracetamol profilctico y el
ningn grupo paracetamol profilctico.

Tabla 3: La respuesta de anticuerpos despus de la vacunacin primaria con Phid-CV, DTPa-HBV-IPV/Hib, y la vacuna contra el rotavirus humano con o sin profilaxis
la administracin de paracetamol (ATP inmunogenicidad cohorte)

Papel de la fuente de financiacin


El patrocinador del estudio estuvo involucrado en todas las etapas del
estudiar la conducta y el anlisis, y en el desarrollo de
el informe y su aprobacin para su presentacin. Todos los autores
tenido pleno acceso a los datos y tena la responsabilidad final de
la decisin de presentar para su publicacin.

Resultados
459 participantes se inscribieron y vacunados en el
estudio de vacunacin primaria y 414 en el estudio de refuerzo
(Figura 1). Los resultados de los 37 participantes del grupo
que no reciben profilaxis paracetamol y que eran
impulsado despus de no se incluy la enmienda al protocolo
En los anlisis informados. Un nio (sin profilctico
grupo paracetamol) se retir debido a una grave adverso
evento, la encefalitis 27 das despus de la segunda dosis de la vacuna,
que no fue considerado por el investigador como
relacin causal con la vacuna.
La edad media de la cohorte de vacunados en el momento de la
primera dosis fue de 12,3 semanas (SD 2,13) y el peso medio
fue 5,9 kg (0,80). 223/459 (49%) eran nias, 458 fueron
blanco y uno en el grupo de paracetamol profilctico fue
de ascendencia africana-blanca mezclada. La edad media en el
momento de impulsar fue de 12,7 meses (DE 0,82) y los
el peso medio fue de 10,0 kg (1.23). La dosis diaria total de
profilctico de paracetamol administrada fue de entre
40 mg / kg y 50 mg / kg despus de cada dosis de vacuna.
La administracin profilctica de antipirticos se hizo
de acuerdo con el protocolo (paracetamol profilctico era
administrada despus de una sola dosis de vacuna a un nio en
el grupo sin profilaxis paracetamol). Teraputico
frmacos antipirticos fueron administrados despus de slo nueve
dosis primarias (1,3%) en el paracetamol profilctico
1344

grupo, en comparacin con 64 dosis primarias (9,2%) en el no


grupo de paracetamol profilctico. Despus de la dosis de refuerzo,
frmacos antipirticos teraputicos se administraron a tres
nios (1,7%) que recibieron profilaxis con paracetamol en
vacunacin primaria y de refuerzo, en comparacin con cinco
(18,5%) en el grupo que recibi paracetamol profilctico
slo durante la vacunacin primaria y 22 (12,8%) en el
ningn grupo paracetamol profilctico.
Fiebre mayor de 39.5 C fue poco frecuente en ambos
grupos (despus de primaria: uno de 226 participantes [<1%] en
profilctica grupo paracetamol vs tres de 233 [1%] en ningn
grupo profilctico de paracetamol; despus del refuerzo: tres de
178 [2%] vs dos de 172 [1%]). El porcentaje de nios
con la temperatura de 38 C o mayor despus de al menos una dosis
fue significativamente menor en el paracetamol profilctico
grupo (94/226 [42%] despus de la vacunacin primaria y
64/178 [36%] despus de la vacunacin de refuerzo) en el que hay
profilctica grupo paracetamol (154/233 [66%] despus
vacunacin primaria y de 100/172 [58%] despus del refuerzo
la vacunacin). Los objetivos principales de ambos estudios fueron
met, ya que el lmite inferior del IC del 95% de todo el grupo
difrencia fue mayor que 0 (grupo de vacunacin primaria
difrencia 24.50% [IC 95% 15.49 -33 11], de refuerzo
grupo de vacunacin difrencia 22,18% [11,78 -32 11]).
Para cada dosis de la vacuna, el porcentaje de participantes
con la temperatura de 38 C o ms alta fue de 40-50% en menos
el paracetamol profilctico versus la no profilctico
grupo de paracetamol (figura 2). El correofect de profilaxis
paracetamol fue mayor despus de la primera dosis: 50 de
226 (22%) participantes en el paracetamol profilctico
grupo tena temperatura de 38 C o superior en comparacin con 117 de
223 (50%) en el grupo sin paracetamol profilctico
(Grupo difrencia 28,09% [IC del 95% -36 19,52 27]). Para
www.thelancet.com Vol. 374 17 de octubre 2009

Artculos
Preparado y potenciado con paracetamol profilctico
N
Los nios con
concentracin 0,2 mg / ml
(N [%, IC del 95%])
140 (100%; 97,4 -100)
141 (100%; 97,4 -100)
140 (100%; 97,4 -100)
134 (95,7%; 90,9 -98 4)
140 (100%; 97,4 -100)
141 (100%; 97,4 -100)
140 (100%; 97,4 -100)
141 (100%; 97,4 -100)
138 (97,9%; 93,9 -99 6)
135 (96,4%; 91,9 -98 8)
GMC (mg / mL;
IC del 95%)
1.67 (1.47 -1 90)
3,01 (2,69 36 -3)
2.30 (2.04 -2 60)
1.35 (1.12 -1 61)
2,90 (2,59 25 -3)
2,86 (2,52 23 -3)
4,58 (4,05 18 -5)
4,96 (4,40 60 -5)
6,00 (5,08 08 -7)
1.99 (1.67 -2 38)
Preparado con paracetamol profilctico y
impulsado sin profilctica de paracetamol
N
GMC (ug / mL, los nios con
concentracin 0,2 mg / ml 95% CI)
(N [%, IC del 95%])
24 (100%; 85,8 -100)
24 (100%; 85,8 -100)
23 (95,8%; 78,9 -99 9)
21 (87,5%; 67,6 -97 3)
25 (100%; 86,3 -100)
24 (96,0%; 79,6 -99 9)
24 (100%; 85,8 -100)
25 (100%; 86,3 -100)
25 (100%; 86,3 -100)
21 (87,5%; 67,6 -97 3)
1.64 (1.08 -2 47)
2,84 (1,98 08 -4)
2,00 (1,31 06 -3)
0.89 (0.46 -1 72)
2,37 (1,86 03 -3)
2,57 (1,73 81 -3)
4,37 (3,01 33 -6)
3,46 (2,35 09 -5)
4,84 (3,47 77 -6)
1.33 (0.64 -2 78)
Preparado y potenciado sin profilctico
paracetamol
N
Los nios con
concentracin 0,2 mg / ml
[IC 95%%] n
167 (100%; 97,8 -100)
167 (100%; 97,8 -100)
167 (100%; 97,8 -100)
166 (99,4%; 96,7 -100)
167 (100%; 97,8 -100)
167 (100%; 97,8 -100)
166 (99,4%; 96,7 -100)
167 (100%; 97,8 -100)
165 (98,8%; 95,7 -99 9)
163 (97,6%; 94,0 -99 3)
GMC (mg / mL;
IC del 95%)
2.62 (2.30 -2 99) *
4.21 (3.72 -4 76) *
3.68 (3.26 -4 15) *
2.45 (2.17 -2 77) *
4.13 (3.69 -4 63) *
4.39 (3.91 -4 94) *
5,95 (5,28 71 -6) *
7,00 (6,28 79 -7) *
7,55 (6,48 79 -8)
2,92 (2,50 40 -3) *
El serotipo 1
El serotipo 4
El serotipo 5
Serotipo 6B
Serotipo 7F
El serotipo 9V
El serotipo 14
El serotipo 18C
El serotipo 19F
El serotipo 23F
140
141
140
140
140
141
140
141
141
140
24
24
24
24
25

25
24
25
25
24
167
167
167
167
167
167
167
167
167
167

N = nmero de nios con resultados disponibles. GMC = concentracin de anticuerpo media geomtrica. Phid-CV = neumoccica ten-valente no tipificable Haemophilus influenzae vacuna contra D-conjugado de
protena. DTPa-HBVIPV / Hib = hexavalente difteria-ttanos-3-componente pertussis acelular tipos-hepatitis B, virus de la poliomielitis inactivados 1, 2 y 3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo. * Significativo difrencia
(Sin
la superposicin de IC del 95%) entre el grupo de paracetamol profilctico y el grupo sin profilaxis paracetamol.

Tabla 4: Las respuestas de anticuerpos IgG antineumoccica 1 mes despus de la vacunacin de refuerzo con Phid-CV y DTPa-HBV-IPV/Hib con o sin la administracin profilctica de paracetamol
(ATP inmunogenicidad cohorte)
Preparado y potenciado con paracetamol profilctico
N
El serotipo 1
El serotipo 4
El serotipo 5
Serotipo 6B
Serotipo 7F
El serotipo 9V
El serotipo 14
El serotipo 19F
El serotipo 23F
Los nios con ttulo OPA
8 (n [%, IC del 95%])
GMT (IC del 95%)
144,6 (109,6 -190 6)
1.547,9 (1.357,9 -1.764 4)
134,3 (109,8 -164 2)
496,7 (351,4 -702 2)
4025,8 (3457,3 -4687 9)
2234,8 (1905,7 -2620 7)
1.581,7 (1.381,1 -1.811 4)
652,9 (553,5 -770 1)
629,4 (496,6 -797 7)
2335,7 (2016,2 -2705 7)
Preparado con profilctica de paracetamol e impulsado
sin profilctica de paracetamol
N
23
22
23
23
23
22
23
23
Los nios con ttulo OPA GMT (IC del 95%)
8 (n [%, IC del 95%])
21 (91,3%; 72,0 -98 9)
22 (100%; 84,6 -100)
21 (91,3%; 72,0 -98 9)
23 (100%; 85,2 -100)
23 (100%; 85,2 -100)
20 (90,9%; 70,8 -98 9)
22 (95,7%; 78,1 -99 9)
23 (100%; 85,2 -100)
193,4 (95,8 -390 8)
971,6 (615,8 -1,532 7)
105,0 (55,9 -196 9)
148,3 (46,5 -472 5)
1.749,0 (1.144,2 -2.673 4) *
752,9 (476,9 -1,188 8) *
1.515,0 (911,2 -2,519 0)
269,7 (128,9 -564 3)
372.9 (180.1 -772 5)
1.223,1 (910,6 -1,642 8) *
Preparado y potenciado sin profilctico
paracetamol
N
Los nios con ttulo OPA
8 (n [%, IC del 95%])
GMT (IC del 95%)
417,0 (330,6 -526 2) *
2.297,0 (2.005,8 -2.630 4) *
289,3 (243,5 -343 7) *
985,7 (807,1 -1,203 9) *
4.674,7 (4.102,2 -5.327 0)
2.403,7 (2.092,3 -2.761 4)
1.865,2 (1.633,4 -2.129 9) *
737.8 (633.6 -859 1)
3.154,0 (2.658,0 -3.742 4)
130 118 (90,8%; 84,4 -95 1)
130 130 (100%; 97,2 -100)
130 127 (97,7%; 93,4 -99 5)
130 117 (90,0%; 83,5 -94 6)
130 130 (100%; 97,2 -100)
129 129 (100%; 97,2 -100)
130 130 (100%; 97,2 -100)
130 125 (96,2%; 91,3 -98 7)
130 130 (100%; 97,2 -100)
156 153 (98,1%; 94,5 -99 6)
158 158 (100%; 97,7 -100)
156 156 (100%; 97,7 -100)
157
157
155 (98,7%; 95,5 -99 8)
157 (100%; 97,7 -100)

158 158 (100%; 97,7 -100)


154 154 (100%; 97,6 -100)
154 154 (100%; 97,6 -100)
157
156 (99,4%; 96,5 -100)
22 16 (72,7%; 49,8 -89 3)
22 22 (100%; 84,6 -100)
Serotipo 18C 128 128 (100%; 97,2 -100)
156 154 (98,7%; 95,4 -99 8) 1062,2 (871,8 -1,294 3) *

N = nmero de nios con resultados disponibles. OPA = actividad opsonophagocytic. GMT = media geomtrica del ttulo de anticuerpos. Phid-CV = neumoccica ten-valente no tipificable Haemophilus influenzae
protena D-conjugado
vacuna. DTPa-HBV-IPV/Hib = hexavalente difteria-ttanos-3-componente pertussis acelular tipos-hepatitis B, virus de la poliomielitis inactivados 1, 2 y 3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo.
* Significativo difrencia (No existe solapamiento de 95% IC) entre el grupo de paracetamol profilctico y el grupo sin paracetamol profilctico.

Tabla 5: Respuestas OPA 1 mes despus de la vacunacin de refuerzo con Phid-CV y DTPa-HBV-IPV/Hib con o sin la administracin profilctica de paracetamol (ATP inmunogenicidad cohorte)

todas las dosis primaria, la reduccin de la fiebre superior a


39,0 C se observ en el paracetamol profilctico
grupo. Un hallazgo similar se registr despus de la dosis de refuerzo
dosis. La prevalencia de la fiebre se redujo principalmente
durante las primeras 24 horas despus de cada dosis (figura 2). La
porcentaje de nios con fiebre superior a 39,5 C
despus de la vacunacin primaria o de refuerzo fue dentro de la
mismo rango en cada grupo.
El porcentaje de dosis despus de lo cual el consejo mdico era
buscado para la fiebre fue similar en los grupos que recibieron o no
recibir profilctica de paracetamol despus de primaria
inmunizacin (0,4% [IC 95% 0,1 -1 3] vs 0,6% [0,2 -1 5])
y despus de la vacunacin de refuerzo (0,6% [0,0 -3 1] vs 0,0%
[0,0 -2 1]).
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Despus de la vacunacin primaria, una frecuencia ms baja de cada uno


sntoma solicitado se registr en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol que en el paracetamol profilctico no
grupo (anexo en lnea, p 1), aparte de la diarrea y
vmitos (datos no mostrados). Despus de impulsar, dolor y
irritabilidad se inform con menos frecuencia en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol que en el paracetamol profilctico no
grupo (anexo en p 1).
Grado 3 sntomas solicitados fueron poco frecuentes. Hinchazn
y enrojecimiento mayor que 30 mm son los ms
frecuentemente reportado sntomas de grado 3. Un menor incidencia
de grado 3 sntomas se registr en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol que en ningn profilctico
grupo de paracetamol para los sntomas ms solicitados,
Ver Online de anexo en

1345

Artculos
aunque el difrencia entre los grupos no fue
estadsticamente significativa (p anexo en 1). Vmitos y
diarrea se produjo despus de no ms de 6,1% de la VFC
dosis en ambos grupos (datos no presentados), en lnea con
anterior reports.23
Se informaron eventos adversos no solicitados despus de 20,6%

(IC 17,6 -23 8 95%) de dosis primarias en el tratamiento profilctico


grupo de paracetamol y despus de 22,8% (19,7 -26 1) en el no
grupo de paracetamol profilctico, y despus de 12.4% (7.9 -18 1)
y 13.4% (8.7 -19 4) de la dosis de refuerzo, respectivamente.
Faringitis, rinofaringitis y bronquitis fueron los
ms frecuentes eventos adversos no solicitados en todo
grupos (datos no presentados). Los eventos adversos que fueron
considerado por los investigadores como causalmente relacionados con
la vacunacin se registraron despus de cinco dosis primarias (cuatro en
el grupo de paracetamol sin profilctica: dos casos cada uno de los
flatulencia e induracin lugar de la inyeccin, y una en la
profilctica grupo paracetamol: tracto respiratorio superior
infeccin), y despus de una dosis de refuerzo (en el no profilctico
grupo de paracetamol: vmitos). Grado 3 no solicitado adverso
eventos fueron poco frecuentes ( 0,6% de las dosis).
El porcentaje de dosis despus de lo cual el consejo mdico
se solicit para cualquier sntoma solicitado o no fue
dentro de la misma gama en el paracetamol profilctico
grupo en comparacin con el grupo sin profilaxis paracetamol
despus de la vacunacin primaria (17,6% [IC 14.8 -20 95% 7] vs
20,1% [17,2 -23 3]) y despus de la vacunacin de refuerzo (10,7%
[6.6 -16 2] vs 9.9% [5.9 -15 4]). Las visitas mdicas para la fiebre
fueron poco frecuentes, que se producen despus de tres dosis primarias de
el grupo de paracetamol profilctico, cuatro dosis primarias
en el grupo sin paracetamol profilctico, y una vez
despus de la dosis de refuerzo (en el paracetamol profilctico
grupo). 39 participantes informaron al menos un grave
evento adverso (20 participantes en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol y 17 en el no profilctico paragrupo cetamol durante el estudio principal, dos participantes en
el grupo de paracetamol profilctico durante refuerzo
fase), pero ninguno fue considerado como causalmente relacionados con
la vacunacin. No se reportaron casos de convulsiones
durante todo el perodo de seguimiento.
Antes de la primera dosis de la vacuna, la seroproteccin y
las tasas de seropositividad y GMCs anticuerpos y GMTs fueron
dentro de la misma gama en los grupos que recibieron o no
recibir paracetamol profilctico (datos no mostrados).
Phid-CV fue inmunognica para todos neumoccica
serotipos vacunales (tabla 1). Para cada serotipo, aparte de
6B y 23F, al menos 95,7% de los nios alcanz
concentraciones de anticuerpos antineumoccicas de 0,20 mg / ml
o ms despus de la vacunacin primaria. El porcentaje de
los nios con concentraciones de anticuerpo de 0,20 mg / ml o
mayor contra el serotipo 6B fue significativamente menor en el
grupo de paracetamol profilctico que en ningn profilctico
grupo de paracetamol, al igual que el anticuerpo antineumoccica
GMC contra los diez serotipos vacunales (tabla 1). La
porcentaje de nios con actividad opsonophagocytic
ttulos de 8 o mayor fue significativamente menor en el
grupo de paracetamol profilctico que en ningn profilctico
1346

grupo de paracetamol para los serotipos 1, 5, y 6B (tabla 2). Para


otros serotipos de al menos 91,6% de los participantes tenan
ttulos de actividad opsonophagocytic de 8 o mayor en tanto
grupos (tabla 2). Baje los ttulos de actividades opsonophagocytic
(GMT) se registraron en el paracetamol profilctico
grupo para la mayora de los serotipos, con significativa difcias para
serotipos 1 y 5 (tabla 2).
Todos excepto dos nios en el paracetamol profilctico
grupo eran seropositivos para anticuerpos antiprotena D despus
vacunacin primaria. Sin embargo, el anticuerpo antiprotena D
GMC fue significativamente menor en el tratamiento profilctico paracetamol grupo que en el grupo sin profilaxis paracetamol
(985.4 unidades ELISA por ml [IC del 95% -1.112 872,9 4] vs
1.599,1 unidades ELISA por ml [1.434,6 -1.782 5]).
Despus de la vacunacin primaria, al menos 96,0% de los nios
tena concentraciones de anticuerpos contra seroprotectores
H influenzae tipo B, la difteria, el ttanos, la hepatitis B, y
los tres antgenos de pertussis acelulares, y todos los nios
eran seropositivos para el virus de la polio tipo 1, 2 y 3 (tabla 3).
Sin embargo, las tasas de seroproteccin contra menores H influenzae
tipo b (en la 0,15 g / ml y 1,0 mg / ml de corte ofs) y
GMC inferiores para anticuerpos contra H influenzae tipo b,

la difteria, el ttanos y la pertactina se registraron en el


paracetamol profilctico que en ningn profilctico
grupo de paracetamol (tabla 3). El antirotavirus IgA
las tasas de seroconversin y GMCs anticuerpos estaban dentro
el mismo rango en ambos grupos (tabla 3).
Un anlisis post-hoc se realiz para determinar si la
las respuestas de anticuerpos ms bajos observados en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol fueron un correo directofect de paracetamol o
un e indirectafect debido a la reduccin de la fiebre. En tanto
grupos, la inmunogenicidad se evalu de acuerdo con
si la fiebre (temperatura 38 C) producido o no despus de
al menos una dosis de vacuna (anexo en lnea, p 2). La fiebre haba
pequeo efect en respuestas a la vacuna dentro de un estudio dado
grupo. Por el contrario, paracetamol profilctico tena similares
efECTS para nios con y sin fiebre grabada
(Anexo en pgina 2).
Antes de la dosis de refuerzo, ms bajas las GMC de anticuerpos fueron
detectado para todos los serotipos de la vacuna en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol que en ningn profilctico
grupo de paracetamol, con un menor nmero de nios con anticuerpos
concentraciones de 0,20 mg / ml o mayor para la mayora vacuna
serotipos (datos no mostrados). Del mismo modo, opsonophagocytic
GMTs de actividad y tasas de seropositividad fueron menores en el
grupo con paracetamol profilctico para la mayora de los serotipos (aparte
de 9V), aunque durante varios serotipos de estos difcias
no fueron estadsticamente significativas (datos no mostrados).
El correofect de paracetamol profilctico persistido despus
impulsar, sin indicios de que la administracin no
paracetamol en el momento de la vacunacin de refuerzo mejorado
las respuestas de anticuerpos en nios que haban recibido
paracetamol profilctico durante la vacunacin primaria.
Para cada serotipos de la vacuna, al menos 95,7% de los nios
las concentraciones de anticuerpos alcanzados antineumoccicas
de 0,20 g / ml o mayor 1 mes despus del refuerzo
vacunacin (tabla 4). Aunque antineumoccica
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Artculos
SP corte-of
Preparado y potenciado con profilctica
paracetamol
N
SP / SC (n [%;
IC del 95%])
141 (100%;
97.4 -100)
138 (97,9%;
93,9 -99 6)
140 (100%;
97.4 -100)
139 (100%;
97.4 -100)
138 (100%;
97.4 -100)
140 (100%;
97.4 -100)
140 (100%;
97.4 -100)
101 (96,2%;
90.5 -99 0)
93 (100%;
96.1 -100)
93 (100%;
96.1 -100)
92 (100%;
96.1 -100)
GMC / T (IC del 95%)
23.1
(18.8 -28 3)
..
10.1
(9.0 -11 3)
7.4
(6,6 -8 2)
83.3
(73.8 -94 0)
467,9
(422.4 -518 3)
222,8
(193.9 -256 0)
1883.9
(1332,9 -2662 7)
1193.0
(993.8 -1432 2)
1354.1
(1115.8 -1643 3)
2354.2
(1946.1 -2847 9)
Preparado con paracetamol profilctico y
impulsado sin profilctica de paracetamol
N
24
SP / SC (n [%;
IC del 95%])
24 (100%;
85.8 -100)
24 (100%;
85.8 -100)
24
24
24
24
24
16
12
12
12
24 (100%;
85.8 -100)
24 (100%;
85.8 -100)
24 (100%;
85.8 -100)
24 (100%;
85.8 -100)
24 (100%;
85.8 -100)
16 (100%;
79.4 -100)
12 (100%;
73.5 -100)
12 (100%;
73.5 -100)
12 (100%;
73.5 -100)
GMC / T (IC del 95%)
26.0
(15.6 -43 5)
..
9.8
(7.5 -12 9)
8.7
(6.4 -11 8)
81.6
(62,2 -106 9)
431,1
(318.8 -582 9)
153,4
(97,5 -241 2)
1460.6
(816.4 -2613 2)
1534.2
(952,0 -2,472 5)
2047.9

(1246,0 -3365 9)
2233.3
(1300.9 -3834 0)
Preparado y potenciado sin profilctico
paracetamol
N
167
167
166
167
166
167
167
130
114
113
114
SP / SC (n [%;
IC del 95%])
167 (100%;
97.8 -100)
166 (99,4%;
96.7 -100)
166 (100%;
97.8 -100)
167 (100%;
97.8 -100)
165 (99,4%;
96.7 -100)
167 (100%;
97.8 -100)
167 (100%;
97.8 -100)
127 (97,7%;
93,4 -99 5)
113 (99,1%;
95.2 -100)
113 (100%;
96.8 -100)
114 (100%;
96.8 -100)
GMC / T (IC del 95%)
27.4
(22,9 -32 7)
..
12.3
(11.2 -13 5)
9.6
(8.9 -10 3) *
82.0
(73,4 -91 7)
453.8
(412.6 -499 1)
254,9
(225,8 -287 8)
2133.0
(1615.0 -2817 1)
1058.7
(870.2 -1288 0)
1413.2
(1174.3 -1700 7)
2647.5
(2221.5 -3155 3)
Anti-PRP
Anti-PRP
Antidiphtheria
Antitetnica
Anti-PT
Anti-FHA
Antipertactin
Anti-HBs
Antipolio 1
Antipolio 2
Antipolio 3
0,15 mg / ml
1,0 mg / ml
0,1 UI / mL
0,1 UI / mL
5 ELU / mL
5 ELU / mL
5 ELU / mL
10 mUI / mL
1:08
1:08
1:08
141
141
140
139
138
140
140
105
93
93
92

N = nmero de nios con resultados disponibles. SP / SC = porcentaje de nios con seroprotector (0,15 mg / ml de PRP, 0,1 UI / ml para la difteria y el ttanos, 10 mUI / mL para HBs, 8 para los tipos de polio)
Las concentraciones de anticuerpos, o bien seropositivos para el PT, FHA y PRN ( 5 ELU / mL). GMC / T = media geomtrica de la concentracin / ttulo. PRP = polirribosil ribitol fosfato. PT = toxina de la tos ferina.
FHA = hemaglutinina filamentosa. HBs = hepatitis B antgeno de superficie. ELU / mL = unidades ELISA por ml. Phid-CV = neumoccica ten-valente no tipificable Haemophilus influenzae vacuna contra D-conjugado
de protena.
DTPa-HBV-IPV/Hib = hexavalente difteria-ttanos-3-componente pertussis acelular tipos-hepatitis B, virus de la poliomielitis inactivados 1, 2 y 3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo. * Significativo
difrencia (No existe solapamiento de 95% IC) entre el grupo de paracetamol profilctico y el grupo sin paracetamol profilctico.

Tabla 6: La respuesta de anticuerpos despus de la vacunacin de refuerzo con Phid-CV y DTPa-HBV-IPV/Hib con o sin la administracin profilctica de antipirticos (ATP inmunogenicidad cohorte)

las GMC de anticuerpos despus del refuerzo sigue siendo significativamente


menor en el grupo paracetamol profilctico que en el
ningn grupo paracetamol profilctico para toda la vacuna
serotipos aparte de serotipo 19F (tabla 4), un similares

Se observ una respuesta de refuerzo en ambos grupos (cuatro veces


al anticuerpo 11-veces mayor GMC en el tratamiento profilctico
grupo de paracetamol y cuatro veces al aumento de nueve veces en
el grupo sin profilaxis paracetamol).
El porcentaje de nios con el ttulo OPA de 8 o
ms 1 mes despus de la dosis de refuerzo fue similar para
la mayora de los serotipos de la vacuna en dos grupos: al menos 96,2% de
cada serotipo aparte de los serotipos 1 y 6B en el
grupo con paracetamol profilctico y al menos 98,1% en el
ningn grupo de paracetamol profilctico (tabla 5). Baje
GMTs actividad opsonophagocytic se registraron en el
grupo de paracetamol profilctico que en el no
profilctica grupo paracetamol, significado alcance
para los serotipos 1, 4, 5, 6B, 19F y (tabla 5).
Al menos 95,8% de los nios en cada grupo fueron
seropositivos para anticuerpos antiprotena D despus de que el impulso
(Datos no mostrados), a pesar de GMC de anticuerpos se mantuvo
significativamente menor en el grupo de paracetamol profilctico
que en el grupo sin profilaxis paracetamol
(1654.0 unidades ELISA por ml [IC del 95% 1.399,9 -1.954 4] vs
3.134,2 unidades ELISA por ml [2.765,4 -3.552 1]).
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1 mes despus del refuerzo, al menos 96,2% de los nios en


cada grupo tena anticuerpos seroprotectores o estaban
seropositivos frente a los antgenos DTPa-HBV-IPV/Hib
(Tabla 6). La magnitud de la respuesta de refuerzo (aumentar
en las concentraciones de anticuerpos de antes a despus de refuerzo)
no se modific en el grupo de paracetamol profilctico
(Datos no mostrados). 1 mes despus del refuerzo, el anticuerpo
las concentraciones fueron similares para todos los antgenos, aparte de
el ttanos, en los grupos que recibieron o no recibir profilctica
paracetamol (tabla 6).

Discusin

Este estudio muestra cmo reduce profilctica de paracetamol


reacciones febriles despus de infantil y primaria de refuerzo
la vacunacin. El porcentaje de nios que reportan fiebre
38 C o mayor despus de cada dosis de vacuna fue de 40-50% ms bajos
cuando se administr paracetamol profilctico en el
momento de la vacunacin y para el prximo 24 h. El correofect cesado
una vez que termin la administracin de paracetamol. Sin embargo, febril
episodios ms de 39.5 C fueron poco frecuentes, incluso en el
grupo sin profilctica de paracetamol, la atencin mdica
para la fiebre o cualquier sntoma solicitado o no era raro
y no lo hizo difer sustancialmente entre los grupos de tratamiento.
La tendencia de los padres a buscar ayuda mdica para la fiebre
podra haber sido modificado en este estudio, ya que los padres eran
1347

Artculos
Los nios que reciben 7vCRM y DTPa-HBV-IPV/Hib con paracetamol
dado en el da 0 despus de cada dosis de la vacuna 1, 2, y 3
N
El serotipo 4
Serotipo 6B
El serotipo 9V
El serotipo 14
El serotipo 18C
El serotipo 19F
El serotipo 23F
40
40
40
40
40
40
40
Los nios con concentracin
0,2 mg / ml (n [%, IC del 95%])
40 (100%; 91,2 -100)
22 (55,0%; 38,5 -70 7) *
39 (97,5%; 86,8 -99 9)
40 (100%; 91,2 -100)
39 (97,5%; 86,8 -99 9)
39 (97,5%; 86,8 -99 9)
37 (92,5%, 79,6 -98 4)
GMC (mg / ml, IC 95%)
2.11 (1.68 -2 65) *
0,31 (0,20 -0 48) *
1.69 (1.32 -2 16) *
3,28 (2,42 45 -4)
1.67 (1.27 -2 19) *
2,58 (1,90 50 -3)
1.01 (0.72 -1 41)
Los nios que reciben 7vCRM y DTPa-HBV-IPV/Hib sin
cualquier uso antipirtico en 0-3 das despus de dosis de 1, 2 y 3
N
216
214
216
216
216
217
216
Los nios con concentracin
0,2 mg / ml de n [%, IC 95%]
216 (100%; 98,3 -100)
176 (82,2%; 76,5 -87 1) *
215 (99,5%; 97,4 -100)
216 (100%; 98,3 -100)
214 (99,1%; 96,7 -99 9)
215 (99,1%; 96,7 -99 9)
211 (97,7%; 94,7 -99 2)
GMC (mg / ml, IC 95%)
2,97 (2,70 26 -3) *
0,63 (0,53 -0 74) *
2,88 (2,60 19 -3) *
4,72 (4,16 36 -5)
2.61 (2.32 -2 93) *
3,67 (3,34 04 -4)
1.58 (1.36 -1 83)

Los datos provienen de un anlisis post-hoc de la vacuna antineumoccica conjugada heptavalente (7vCRM) primovacunacin study.30 N = nmero de nios con resultados disponibles.
GMC = concentracin de anticuerpo media geomtrica. DTPa-HBV-IPV/Hib = hexavalente la difteria, el ttanos y 3 componentes acelulares tipos de poliovirus pertussis-hepatitis B-1 inactivados,
2, y 3-H influenzae vacuna de tipo b. ATP = segn el protocolo. * Significativo difrencia (No existe solapamiento de 95% IC) entre el grupo de paracetamol profilctico y la no
grupo de paracetamol profilctico.

Tabla 7: Efect de la administracin antipirtico en antineumoccicas respuestas ELISA de anticuerpos en nios 376 imprimadas en 2, 3, y 4 meses de edad con
7vCRM y DTPa-HBV-IPV/Hib (ATP cohorte de inmunogenicidad)

asesoramiento acerca de cmo manejar la fiebre. Sin embargo, los pases


venta es parte de la vacunacin sistemtica de los lactantes y febril
reacciones desencadenadas por vacunas de combinacin DTPa-basados
son ms suaves que son los provocados por DTPw.24
Aunque profilctica de paracetamol fue de correo fective en
reduccin de las reacciones febriles comnmente encontrados despus de
vacunacin, estas reacciones leves a moderados eran de
poca preocupacin. Los padres no se les pregunt acerca de su
preocupaciones relacionadas con reacciones febriles, pero en vista de la baja
tasa de consultas por fiebre, este sntoma podra haber sido de
relativamente poca importancia para los padres. El tamao de la muestra
de nuestro estudio no permiti determinar si febril
convulsiones pueden prevenirse por paracetamol profilctico,
y evidencia de tal profilctico de correofect de antipirticos
drogas en las convulsiones febriles no est disponible en present.7
El objetivo primario del estudio fue evaluar la

efect de paracetamol profilctico sobre la fiebre, con la evaluacin


de inmunogenicidad ser un objetivo descriptivo secundaria.
Un hallazgo inesperado fue una reduccin sustancial en el
las respuestas de anticuerpos primarios a cada uno de los diez neumococos serotipos de la vacuna conjugada Hib y al polisacridos, la difteria, el ttanos y antgenos pertactina. A
nuestro conocimiento, tal efect de paracetamol profilctico
en postimmunisation respuestas inmunes no ha sido
documentado antes. Sorprendentemente pocos estudios publicados
han evaluado el correofECTS de frmacos antipirticos en nios
respuestas a la vacuna. Las respuestas de anticuerpos fueron Unafeja en
los nios que recibieron seguido DTPw por un solo profilctica
dosis de paracetamol 4 h despus de la vacunacin, 25 o en los nios
que recibieron paracetamol administrado teraputicamente

dentro de las 48 h de DTPw vaccination.26


La interferencia de paracetamol en las respuestas de anticuerpos

podra resultar de la prevencin de la inflamacin.


Respuestas mediadas por clulas son altamente dependientes
temperatura, 5,27 y atenuacin de la febril fisiolgico
respuesta despus de la vacunacin podra reducir su correofcacia.
Sin embargo, las respuestas inmunes fueron similares en nios con
o sin fiebre, mientras que el paracetamol profilctico
1348

de manera similar unfeja las respuestas de anticuerpos en nios con o


sin reacciones febriles despus de la inmunizacin. Por lo tanto,
un mecanismo indirecto a travs de la reduccin de los
parece poco probable que las reacciones febriles despus de la vacunacin.
Paracetamol podra ejercer un correo directofect en mediada por clulas
respuestas. Acta como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasaoxigenasa 2, que es secretada por las clulas B humanas y es
necesaria para el anticuerpo mxima production.28 Sin embargo,
respuestas mediadas por clulas desarrollan durante das y semanas,
mientras que el paracetamol slo se administr durante 24 h y
tiene una vida media de aproximadamente 1,7 H.29
No todas las respuestas a la vacuna fueron igualmente una feja por
paracetamol profilctico, que esencialmente interfiri con
respuestas primarias a conjugar y vacunas de toxoide que
necesitar interacciones potentes entre las clulas dendrticas activadas,
Las clulas T y las clulas B. Nuestra hiptesis preferido es por lo tanto
que paracetamol profilctico interfiri con la temprana
interacciones entre dendrticas, B y las clulas T, posiblemente
a travs de una reduccin de las seales inflamatorias en el sitio de
inyeccin. Esta hiptesis podra ser apoyado por el
reduccin registrada de dolor en el sitio de la inyeccin en el
profilctica grupo paracetamol, aunque un analgsico directo
efect de paracetamol tambin podra haber contribuido.
Profilctica de paracetamol tena un correofect en postbooster
respuestas contra algunos serotipos de la vacuna antineumoccica
y el ttanos. Sin embargo, difcias entre los grupos
recibir o no recibir profilctica de paracetamol
disminuido despus del refuerzo, lo que sugiere una mayor efect de
paracetamol en clulas B diferentiation en clulas plasmticas
que en las clulas de memoria. Respuestas de refuerzo fueron similares
en los lactantes vacunados con paracetamol profilctico y
potenciado con o sin paracetamol profilctico. Este
la bsqueda es de acuerdo con el hecho de que las interacciones
entre dendrticas, las clulas B y T tienen una importancia menor
para secundaria que en las respuestas primarias. Por lo tanto, la
efect de paracetamol profilctico se explica mejor por
la interferencia en las respuestas innata y adaptativa primeros, y
sus consecuencias en el Centro Germinal inducidos
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Artculos
de clulas plasmticas o de clulas de memoria diferentiation. En caso de que esta
hiptesis es correcta, el paracetamol debe interferir
con respuestas slo si se administra antes de los gneroscin de las seales inflamatorias locales, en el momento de o principios
despus de la inmunizacin.
Para explorar esta hiptesis an ms, un anlisis post-hoc
se llev a cabo en los nios que recibieron Phid-CV o
la vacuna antineumoccica conjugada heptavalente (7vCRM)
con DTPa-HBV-IPV/Hib a los 2, 3 y 4 meses de edad, en
Un estudio aleatorizado controlado clnicos trial.30 nios eran
estratificados de acuerdo con el uso de paracetamol en el da de
cada dosis, sin uso de ningn frmacos antipirticos entre
da 0 y 3 despus de cada dosis, y cualquier otro antipirticos
utilizan no incluidos en las categoras anteriores. Similar
las tendencias de reduccin de las GMC de anticuerpos asociados con
paracetamol usar el da de la administracin de la vacuna
se calcularon para la mayora de los serotipos de neumococo en
ambos grupos, con una importante difcias para varios
serotipos del grupo 7vCRM (tabla 7).
Los anlisis post-hoc se ampliaron a diez clnico previo
trials2 ,23,31-40 que incluye alrededor de 3.700 participantes que
vacunacin primaria recibida con DTPa-HBV-IPV/Hib
o DTPa-IPV/Hib y el VHB, el 7vCRM licencia,
H influenzae tipo b, o H influenzae tipo b-Neisseria
meningitidis serogrupos C e Y vacunas conjugadas;
y alrededor de 700 nios que recibieron una dosis de refuerzo
de DTPa-HBV-IPV/Hib, 7vCRM, DTPw-HBV/Hib, o
DTPw-HBV plus H influenzae tipo b. Comparacin
del anticuerpo GMC se realiz con un modelo de ANOVA de
concentraciones de anticuerpos log-transformado, con paraexposicin cetamol como un proceso continuo efect y el estudio como un
e fijafect. Un valor de p de dos caras se calcul para indicar
un significativo efect de la exposicin de paracetamol en anticoncentraciones del cuerpo despus de la inmunizacin. Una significativa
reduccin en las GMC de anticuerpos asociados con paracetamol
uso se detect para todos los serotipos de neumococo 7vCRM,
aparte de serotipo 14 (N = aproximadamente 1000). El correofECTS eran
ms pronunciada en los participantes que tomaron paracetamol en el da de cada vacunacin primaria. Este
encontrar presta apoya a la hiptesis de que paracetamol interfiere al mximo con respuestas a la vacuna si
administrada temprano, mientras que si se utiliza teraputicamente
una vez que la fiebre y las seales inflamatorias correspondientes
se han establecido, su correofect (Si los hay) se puede esperar
a ser ms pequeos.
En resumen, el paracetamol profilctico significativamente
reacciones de dolor febriles y locales inflamatorias reducidas,
pero no tena efect en la aparicin de fiebre superior a los
39.5 C o visitas de atencin mdica para la fiebre, que eran
infrecuente. Por el contrario, el paracetamol profilctico sigsignificativamente reducido varias respuestas de anticuerpos de la vacuna,
independientemente de su correofect sobre la fiebre. Los anlisis post-hoc
de estudios previos sugieren tendencias similares despus de primaria
la vacunacin con la vacuna neumoccica 7vCRM. La
relevancia clnica de estos hallazgos inmunolgicos es
desconocido y necesita una evaluacin adicional. Profilctico
administracin de frmacos antipirticos en el momento de
www.thelancet.com Vol. 374 17 de octubre 2009

la vacunacin debe sin embargo ya no ser rutinariamente


recomendado sin sopesar cuidadosamente la esperada
beneficios y riesgos.
Colaboradores
Todos los autores participaron en el diseo, implementacin, anlisis y
interpretacin del estudio, la redaccin del informe y la decisin de
presentar para su publicacin. RP fue el investigador coordinador, LS dirigi el
equipo clnico, y el PP lograron el estudio de GlaxoSmithKline, Blgica.
C-AS proporcionado el asesoramiento de expertos en la interpretacin de los datos. RC era un
investigador. HZ, MV, y JS eran responsables de procesamiento de laboratorio
y pruebas. PL fue el responsable de los anlisis estadsticos. EK dirigida
el equipo de desarrollo clnico en la Repblica Checa.
Conflictos de inters
HZ, MV, y JS declaran no tener ningn conflicto de intereses. RP es una
consultor de GSK y ha recibido becas de viaje u honorarios en el
ltimos 3 aos. C-AS ha recibido honorarios por su participacin en cientfica
consejos asesores y becas de investigacin de GSK, Wyeth, y
SanofiPasteur dentro de los ltimos 3 aos. RC ha recibido honorarios y
subvenciones de GSK Biologicals, en los ltimos 3 aos viajar. PL, EK, DB, y
LS son empleados de GlaxoSmithKline Biologicals. DB, EK, y el informe de LS
titularidad de acciones o las opciones sobre acciones.
Agradecimientos
GSK Biologicals, era la fuente de financiamiento para este estudio, y se financia todo
los costos asociados con el desarrollo y la publicacin de este informe.
Parte de este trabajo ha sido presentado en un resumen y aceptado por
presentacin del cartel de Europediatrics (Mosc, Rusia, 3 a 6 julio 2009).
Agradecemos a los padres y sus nios que participaron en estos ensayos;
todos los investigadores, enfermeras del estudio, mdicos, personal de laboratorio, y

otra estacinf miembros en la realizacin de estos estudios, en particular todas las


investigadores coordinadores regionales que participan en estos estudios: J Dufka,
M Kolarova, P Mikyska, V Nemec, Petvaldska L, R Ruzkova, R Stritecky,
H Ticha, L Tyce, los equipos de laboratorio clnico y serolgico de GSK
Biopreparados para su contribucin a estos estudios; Aurlie Fanic para
anlisis estadstico; Mireille Venken y Catherine Slegers (GSK
Biologicals) para la redaccin de informes clnicos, Joanne Wolter (freelance) para
escritura mdica, y Christine Vanderlinden (GSK Biologicals) para
colaboracin en la redaccin y coordinacin manuscrito. Infanrix hexa, Rotarix,
y Calpol son marcas registradas del grupo de compaas de GSK.
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