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HUMANA
ENDOCRINOLOGIA DA REPRODUO
Membros da comisso:
Sebastio Freitas de Medeiros, relator
Mauri Jos Piazza,
Ricardo Melo Marinho,
Alessandro Gomes Schuffener
Editores:
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Contedo Programtico
Insuficincia ltea
Alessandro Gomes Schuffener, Sebastio Freitas de Medeiros
Amenorrias
Mauri Jos Piazza
Hirsutismo e hiperandrogenismo
Sebastio Freitas de Medeiros
Hiperprolactinemia
Ricardo Melo Marinho, Joo Pedro Caetano
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INTRODUO
Estas diretrizes tm como objetivo auxiliar o ginecologista a prover aconselhamento
prtico e compreensivo mulher com alteraes endcrino reprodutivas, afetando
tanto a qualidade de vida como a capacidade reprodutora. Inclui-se nestas diretrizes os
temas mais prevalentes ou complexos. Para facilitar a leitura, cada tpico apresentado
de modo compreensvel e prtico, otimizando o atendimento paciente. D-se destaque
aos instrumentos diagnsticos e propostas para tratamento e / ou seguimento.
Informaes tericas mais complexas acerca da etiologia e fisiopatologia dos assuntos
abordados no so detalhados, limitando-as ao necessrio para compreenso do texto.
Estas diretrizes esto baseadas nas evidncias atualmente existentes, mas recomenda-se
atualizao contnua devido dinmica dos avanos nessa rea.
Mantendo o interesse nas alteraes dos eixos hipotlamohipfiseovariano e
hipotlamo hipfiseadrenal com repercusses diretas na capacidade reprodutora,
propese diretrizes para mulheres com hiperprolactinemia, insuficincias folicular e
ltea ou ciclos anovulatrios, resultando em menstruaes irregulares, amenorria,
hirsutismo e esterilidade.
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SNDROME DOS VRIOS POLICSTICOS
Introduo
A sndrome dos ovrio policsticos ocorre entre 5% a 10% das mulheres em idade
reprodutiva, em 10% das adolescentes e entre 1% 7,5 % da populao geral. Ainda
que seja uma disfuno de incio antenatal, o quadro de ovrios policsticos com
anovulao crnica e hiperandrogenismo manifestase no perodo peripuberal.
Clinicamente, pode manifestar-se com amadurecimento sexual mais precoce (57%),
obesidade (28 41%), acne (55%), hirsutismo (5168% nas caucasianas e 10 20% nas
orientais), acanthosis nigricans (5% 50%), amenorria primria associada obesidade
(14%), irregularidade menstrual que tende normalizao com o avanar da idade,
consumo folicular e diminuio da reserva ovariana (80% 95%) e esterilidade (26%
46%).
Causas
A causa da sndrome dos ovrios policsticos (SOP) ainda no conhecida, mas admitese que tenha gnese multifatorial, podendo assim ser conseqncia de:
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CRITRIOS DIAGNSTICOS
amenorria;
obesidade andride;
esterilidade conjugal;
Hiperinsulinismo basal;
Dislipidemia
Ultra sonografia
Presena de pelo menos 10 folculos entre 8 10mm na crtex e aumento na
ecogenicidade do estroma. Lembrar que os ovrios tm esta caracterstica em 42%
80% das pacientes e podem ser normais em 28%. Na populao geral normal, a ultra
sonografia mostra sinais caractersticos de ovrios policsticos entre 16% e 23% dos
indivduos.
distrbio menstrual/anovulao;
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Proposta racional e sistematizada para otimizar a investigao mostrada no Quadro 1.
TRATAMENTO
A. Diretrizes
As diretrizes para o tratamento da SOP devem obedecer aos princpios gerais de:
B. Medidas Gerais
Recomendar mudana de hbitos, estilo de vida
Estimular a perda de peso (7%)
Indicar tcnicas de relaxamento, domnio do estresse
Recomendar antidepressivos, ansiolticos
Aconselhar o uso de medidas cosmticas
C. Tratamento Clnico
O tratamento clnico deve ser especfico, segundo a existncia de hiperlipidemia,
hiperinsulinismo, obesidade andride, sndrome metablica, elevao de andrognios e
desejo de gravidez.
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andrognica ou antiandrognios. Prevalecendo andrognios de fonte adrenal, associa-se
dexametasona combinao estrognio-progestognio ou estrognio-antiandrognio.
Esterilidade conjugal
As pacientes que desejam engravidar podem ser tratadas com o citrato de clomifeno. Na
falha desse, associa-se gonadotrofinas, em dias alternados, nos dez dias iniciais do ciclo
estimulado, com incio entre o 3 e 4dia do ciclo. Os inibidores da aromatase podem ser
testados nos casos resistentes ao clomifeno ou como adjuvantes das gonadotrofinas nas
mal respondedoras.
Obesidade
Nas pacientes obesas, a diminuio do tecido adiposo a principal meta.
Recomendando-se dieta hipocalrica e atividade fsica de modo regular. Havendo
hiperandrogenismo
associado,
deve-se
dar
preferncia
espironolactona,
D. Tratamento Cirrgico
O tratamento cirrgico envolve tcnicas mltiplas e deve ser de exceo. Todavia,
aceitvel nos casos de falha das medidas clnicas. Optando-se pela cirurgia, importante
considerar o possvel prejuzo sobre a reserva ovariana futura. Na obesidade mrbida
refratria s medidas clnicas e dietticas, deve ser considerada a possibilidade de
cirurgia baritrica (gastroplastia).
E. Recomendaes Gerais
Estimular a paciente a perder peso, cumprir dieta e praticar exerccios fsicos com
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regularidade.
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Quadro 1 Proposta racional e sistemtica para investigao da SOP
Histria e exame fsico
1. Verificar incio peripuberal da disfuno menstrual, hirsutismo, acne e acanthosis nigricans.
2. Excluir outras causas de sangramento anormal
3. Excluir gravidez
4. Verificar sinais clnicos de hiperandrogenismo
5. Determinar ndice de massa corporal e razo cintura / quadril
Avaliao endcrina
1. Avaliar funes de adrenal e tireide
2. Verificar existncia de hiperprolactinemia
3. Quantificar andrognios e SHBG
Verificao da resistncia insulina
1. Estimar razo glicose / insulina jejum
2. Calcular HOMA = Go.Io (K= 22,5/L e U/mL), Normal <2,77
K
3. Calcular QUICK =
log Go+log Io
Pesquisa da sndrome metablica
1. Circunferncia abdominal > 88cm
2. Triglicerdeos 150mg/dL
3. HDL < 50mg/dL
4. Glicemia jejum 100 126mg/dL
5. Glicemia 2h TTOG 140 149mg/DI
6. Presso arterial 130 / 85mmHg
Realizao de ultra sonografia transvaginal
1.Avaliar aspecto e espessura endometrial
2. Examinar aspecto ovariano
SHBG Globulina ligadora dos hormnios sexuais; HOMA Homeostasis Model
Assessment; QUICK Quantitative Insulin Sensivity Check Index; TTOG Teste de
tolerncia oral glicose.
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HIRSUTISMO E HIPERANDROGENISMO
Introduo
Hirsutismo significa excessivo crescimento de plos em reas dependentes de
andrognios
na
mulher
onde
normalmente
este
crescimento
pequeno.
Causas
Ovarianas: tumores
Idioptica
Tratamento
O tratamento deve ter como propostas: (1) diminuir a produo de andrognios, (2)
bloquear o efeito do andrognio no efetor perifrico, (3) eliminar condies clnicas
eventualmente associadas, (4) disfarar a existncia do plo pigmentado, (5) remover
mecanicamente o plo, temporria ou permanentemente (eletrlise, laser).
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Tendose em conta as propostas que norteiam o tratamento e os parmetros clnico
bioqumicos, o tratamento deve ser individualizado, como segue:
Hirsutismo com andrognios normais
A conduta pode acomodar nenhum tratamento acompanhamento, medidas cosmticas
acompanhamento ou uso de antiandrognios. Pacientes com taxa de produo
andrognica normal e metabolismo perifrico dos andrognios anormal por elevao na
converso de T em DHT devem ser tratadas com antiandrognio puro, medidas
cosmticas,
associaes
estroprogestnicas
ou
associaes
estrognios
antiandrognios.
Hirsutismo com excesso de andrognios adrenais
O tratamento do hiperandrogenismo adrenal bem sucedido com a introduo regular
do corticosteride. Pela alta competncia em suprimir o ACTH d-se preferncia
administrao noturna de dexametasona, na dose diria de 0,25mg a 0,5mg. A
monitorao do defeito da 21 hidroxilase mais precisa com dosagens da testosterona
e androstenediona do que da 17-hidroxiprogesterona. Lembrar que os andrognios C
19 so mais sensveis supresso do que os C 21.
Hirsutismo com excesso de andrognios ovarianos
Ciclos substitutivos com combinados estroprogestnicos, excluindo-se os casos onde a
gravidez desejada, atendem maioria dos pacientes. Na eventualidade de tumor
ovariano produtor de andrognio sua extirpao resgata a normalidade funcional do eixo
hipotalmico e da unidade pilossebcea.
Hirsutismo com irregularidade menstrual
Independente da constatao bioqumica do hiperandrogenismo pelas dosagens
hormonais usuais ou de precisa identificao da fonte andrognica, a irregularidade
menstrual resultante de folculognese anormal, insuficincia ltea ou, mesmo,
anovulao. Na associao hirsutismo ciclo menstrual anormal, dar preferncia
associao estroprogestnica ou associao estrognio antiandrognio. Nestes casos os
efeitos benficos do estrognio ou antiandrognio sobre o hirsutismo so somados
correo da irregularidade menstrual. Hiperandrogenismo adrenal, embora menos
freqentemente associado com alterao menstrual, deve ser descartado.
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Hirsutismo com esterilidade
O efeito dos andrognios sobre tubas, endomtrio, cervix, qualidade do ovcito e
eficincia do corpo lteo deve ser considerado. A esterilidade pode ser conseqncia de
foliculognese anormal, insuficincia ltea, ocito de pobre qualidade, anovulao,
folculo no roto luteinizado, anormalidade da motilidade tubria na apreenso do vulo
e transporte do ovo, alterao da atividade miometrial, leito de implantao inadequado
ou mesmo alteraes da funo cervical, impedindo a ascenso do espermatozide. Para
resgatar e assegurar a fertilidade podese utilizar a dexametasona isolada ou associada
aos indutores de ovulao quando o hiperandrogenismo for de fonte adrenal ou misto. O
citrato de clomifeno, inibidores da aromatase e gonadotrofinas esto indicados na
disfuno ovulatria do hiperandrogenismo ovariano.
Hirsutismo com obesidade
Neste grupo de pacientes a diminuio do tecido adiposo a principal meta.
Recomenda-se dietoterapia hipocalrica e atividade fsica regular. A reduo do pso
diminui tambm os nveis de androstenediona e testosterona, a converso de
androstenediona a estrona e normaliza o sistema de retroalimentao hipotlamohipofisrio. No tratamento, dar preferncia espironolactona, particularmente se o
hirsutismo for acompanhado por elevao dos nveis pressricos . A corticoterapia em
pequenas doses, estar indicada na necessidade de bloqueio da suprarenal.
Hirsutismo com hipotireodismo
No hipotireodismo h diminuio da SHBG, elevao da testosterona livre, aumento da
16-hidroxilao
do
estradiol
em
estriol.
Estas
modificaes
resultam
em
13
Hirsutismo com hiperinsulinismo
Clnica e laboratorialmente estes pacientes podem ser identificados pela presena de
acanthosis ngricans, relao LH: FSH menor que 3, baixos nveis de DHA e DHAS,
nveis normais de androstenediona, nveis elevados de testosterona e diminuio da
SHBG. A reduo do peso corporal por dieta hipocalrica a principal estratgia para
melhorar a resistncia insulina. Sensibilizadores da ao da insulina, como metformin,
devem ser utilizados. A associao acetato de ciproterona e estrognio, nas doses
habitualmente empregadas, no influencia a tolerncia glicose e pode ser utilizada no
tratamento.
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Sinais de
virilizao
Sem
virilizao
Hirsutismo
DHEAS, testosterona
total, 17OHP, cortisol
DHEAS
Testosterona
Tumor adrenal
ou ovariano
Cirurgia
Funcional
Bloquear
Fonte
Produtora
200ng/dl
200ng/dl
Anovulao
Tu ovrio ?
Explorar
17OHP
> 700 ug/dl
Tu adrenal
? Explorar
< 200ng/dl
Hiperfuno
adrenal
> 200ng/dl
Teste
cortrosina
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AMENORRIA
CONCEITO E CLASSIFICAO
A. Amenorria Primria
Conceitua-se com amenorria primria a paciente que nunca menstruou espontaneamente.
As pacientes com amenorria primria, em funo dos achados na anamnese e avaliao
das condies dos caracteres sexuais secundrios, devero ser classificadas em trs grupos:
1A. Com caracteres sexuais secundrios femininos:
Sem plos
Com plos
Agenesia uterovaginal;
Disgenesia gonadal;
Ovrios resistentes.
Hipogonadismo hipogonadotrfico
Sndrome de Kallman;
Tumores;
Traumatismos;
Doenas granulomatosas;
Hermafroditismo masculino;
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Hermafroditismo feminino;
Hermafroditismo verdadeiro;
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B. Amenorria secundria
Considerar como amenorria secundria a no ocorrncia de menstruao por um perodo
correspondente a trs ciclos.
Considerando a etiologia, as causas mais comuns so:
1B. Hipotalmica
Anorexia nervosa;
Pseudociese;
Ps-plula;
Hiperprolactinemia funcional;
2B. Hipofisria
Prolactinoma;
3B. Ovariana
Ovrios policsticos;
4B. Uterina
Sndrome de Ashermann;
Endometrite tuberculosa.
Hipo e hipertireoidismo;
Hepatopatias;
Cardiopatias;
Desnutrio.
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Havendo pela histria e/ou pelo exame fsico suspeita de uma das causas
relacionadas acima, a investigao deve ser dirigida para essa respectiva patologia.
A maior parte dos casos pode ser esclarecido dessa forma.
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20
FSH baixo
Sndrome
Kalmman
COM CSS
FSH alto
Disngenesias
Gonadais
Com plos
Malformaes
mullerianas
Sem plos
Sndrome
Morris
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Amenorria Secundria
Anamnese/Exame Ginecolgico
FSH/LH/PRL
Teste Progesterona
Negativo
Negativo
(causa canalicular)
Positivo
PRL alta
(funciomal ou TU)
Positivo
FSH/LH baixos: disfuno
hipotlamo-hipofisria (fazer
teste do GnRH)
PRL nl ou baixa
(anovulao crnica)
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HIPERPROLACTINEMIA
Conceito
Significa elevao dos nveis plasmticos de prolactina, com disfuno gonadal,
amenorria, anovulao, irregularidade menstrual, insuficincia ltea, infertilidade,
galactorria e diminuio da libido. Pode, tambm, ser assintomtica.
Etiologia
Farmacolgicas:
neurolepticos
(fenotiazinas,
sulpiride,
haloperidol),
anti-
da
recaptao
da
serotonina),
antagonistas
H2,
anti-emticos
(metoclopramida e domperidona)
Patolgicas
Doena hipofisria: prolactinomas (25% 35%), adenomas mistos, tumores
compressivos da haste hipofisria, (meningeoma, glioma)
Doena hipotalmica ou da haste hipofisria: doenas granulosas (sarcoidose,
tuberculose), irradiao, sndrome da sela vazia
Outras: Hipotireoidismo primrio, insuficincia renal crnica, cirrose, trauma da
parede torcica, secreo ectpica de prolactina,idioptica.
Diagnstico
Diagnosticada a hiperprolactinemia laboratorialmente e afastadas as causas fisiolgicas e
farmacolgicas, importante identificar a etiologia. Aps a excluso do hipotireoidismo
com a dosagem de TSH, deve-se investigar hipotlamo e hipfise.
Consideraes no diagnstico
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O sangue deve ser colhido em jejum, pela manh, pelo menos duas horas aps o
despertar, evitando-se a atividade fsica prvia.
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classificada como microadenoma se tiver menos de 10mm de dimetro e macroadenoma se
igual ou maior que 10 mm. Em geral, os nveis de prolactina acompanham o tamanho do
tumor. Os macroadenomas esto associados com nveis hormonais acima de 250 ng/ml.
Nveis moderados de hiperprolactinemia (abaixo de 100ng/ml) na presena de
macroadenomas podem ocorrer pelo efeito de compresso da haste hipofisria ou de
artefato no imunoensaio. Lembrar que a diluio das amostras previne a ocorrncia do
efeito gancho. O exame neuro-oftalmolgico est indicado na presena de sintomas
ligados ao SNC e/ou macroadenoma.
Tratamento
Identificada a causa da hiperprolactinemia, avalia-se a necessidade de tratamento e como
faz-lo. D-se preferncia ao tratamento clnico, sendo restrito o tratamento cirrgico.
As indicaes do tratamento visam a correo da infertilidade anovulatria, amenorria,
outros distrbios menstruais, galactorria, diminuio da libido ou mesmo dos sintomas e
conseqncias da compresso de estruturas centrais pelos macroadenomas ou outros
tumores. A meta seria a normalizao dos nveis de prolactina, a restaurao do
funcionamento adequado do eixo hipotlamo hipfise ovariano e a supresso da
galactorria. Nos macroadenomas, o tratamento tambm visa a reduo do volume e alvio
da compresso.
As opes teraputicas so: observao, tratamento clnico, cirurgia e radioterapia. As
decises em relao ao tratamento dependem da presena ou ausncia de disfuno
gonadal, desejo de gravidez e tamanho do tumor.
Observao
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Tratamento clnico
ou
malformao congnita.
Cabergolina. Tem meia vida longa e a dose habitual de 0,5 mg a 1,0 mg por semana,
dividida em duas tomadas. A experincia com a exposio gravidez inicial menor e
deve ser evitada.
Havendo intolerncia ou resistncia ao tratamento com as medicaes acima, pode-se ainda
empregar o lisurida (0,2 mg a 0,3 mg/dia), quinagolida (75ug a 150ug / dia), ou pergolida (
0,25 mg / dia).
Consideraes sobre o tratamento clnico:
tratamento
com
agonistas
dopaminrgicos
no
necessita
prosseguir
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Tratamento cirrgico
Radioterapia
Reservado para casos especiais, aonde no houve resposta aos tratamentos descritos
anteriormente.
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SANGRAMENTO UTERINO DISFUNCIONAL
Conceito
Sangramento uterino disfuncional (SUD) sndrome caracterizada por aumento do fluxo
menstrual (sangramento excessivo, prolongado ou freqente) devido a alteraes dos
mecanismos neuroendcrinos que controlam o ciclo menstrual. Este conceito s atendido
aps excluir complicaes da gravidez, causas iatrognicas e doenas orgnicas sistmicas
ou genitais.
Fisiopatologia
A menstruao normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente
e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente 40ml. Quando um
ou mais dos processos fisiolgicos responsveis que controlam, regulam e limitam a
menstruao (Quadro 1) for alterado extenso em que a funo normal possa ser
prejudicada, ocorrer o sangramento uterino disfuncional excessivo. Considera-se
excessivo qualquer alterao em qualquer um dos parmetros, seja intervalo, durao ou
volume. As alteraes do intervalo sugerem, de inicio, disfuno do eixo neuroendcrino,
manifestada clinicamente por perturbao do desenvolvimento folicular ou disfuno ltea
nos ciclos ovulatrios quando comprometimento do eixo for menos severo ou, mesmo,
anovulao nos quadros de disfunes com maior severidade.
Classificao
Com o objetivo de facilitar a identificao das possveis causas e racionalizar a conduta
pode-se classificar o SUD segundo:
Causas
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Imaturidade persistente do sistema GnRH
Estresse psquico, fsico e nutricional
Tumores, infeces, irradiao, cirurgia
Disfunes hipofisrias
Diminuio na secreo FSH e LH
Secreo de molculas atpicas de FSH, LH
Tumor secretor FSH
Irradiao, infarto
Disfunes ovarianas
Alterao atividades das enzimas 17-hidroxilase e 12 20 liase
(hipermenorria)
ou
prolongamento
associado
ao
aumento
do
fluxo
Diagnstico
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Avaliao minuciosa essencial para excluso das causas orgnicas e essencial para que o
diagnstico de sangramento disfuncional seja assumido. (Diretrizes so mostradas no
Quadro 2).
Estilo de vida, atividade fsica, estresse excessivo (fsico, psquico, nutricional), perda
de peso excessivo, vmitos.
Sinais alterao hipotalmica: sono, sede, apetite, olfato, regulao trmica, cefalia,
convulses, mudanas comportamentais
Mamas: galactorria
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mellitus, doena de von Willebrand (fator VIII, antgeno von Willebrand, teste de
agregao plaquetaria).
Exaustiva investigao da funo hipofisria: FSH, LH, PRL, teste com GnRH.
Etiologia
Histologia endometrial
Metas da paciente
Considerando estes aspectos, poder caracterizar ou no uma urgncia mdica, ser clnico
ou cirrgico, conservador ou radical.
A. Na urgncia:
Parar o sangramento
Iniciar com estrognios: estrognios conjugados, 25 mg EV a cada 4 6 horas. No
se recomenda a associao estrognio progestognio no primeiro momento.
Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso prvio
prolongado ou irregular de estrognio ou falha do estrognio na parada do
sangramento
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B. No urgncia:
B1. Clnico:
B2. Cirrgico:
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Quadro 1 Mecanismos responsveis pelo incio e trmino de fluxo menstrual
Incio:
Diminuio de estradiol e progesterona
Ruptura dos lisossomas clula endometrial
Liberao de fosfolipase A
Utilizao de cidos araquidnico e eicosanotrienico
Sntese de prostaglandinas, vasodilatao e vasoconstrio rtmicas
Contrao vascular intermitente
Ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue
Ruptura da superfcie epitelial do endomtrio
Trmino:
Foliculognese normal com produo estrognios
Reepitelizao do endomtrio
Integridade miometrial
rea endometrial
Espessura endometrial
Grau de vascularizao e edema mio endometrial
Equilbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras
Eficcia do sistema coagulao
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Quadro 2 Objetivos para o diagnstico de sangramento uterino disfuncional
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DISFUNO DA FASE LTEA
Conceito e Prevalncia
distrbio da funo ovariana, envolvendo produo hormonal anormal na fase ps
ovulatria com desenvolvimento inadequado do endomtrio para a implantao normal e
segura do embrio. Insuficincia ltea significa tanto menor secreo de progesterona como
produo adequada de progesterona durante tempo anormalmente curto ou, ainda, uma
resposta endometrial inadequada a nveis normais de progesterona. Sua prevalncia
imprecisa devido ao uso de diferentes critrios diagnsticos. Estima-se que ocorra em 6 %
10% das mulheres frteis, em 3% 20% das infrteis e entre 23% 60% daquelas com
histria de abortamento recorrente. mais freqente nos extremos da vida reprodutiva, nas
pacientes com oligoovulao, atletas, hirsutas, usurias de indutores da ovulao e
pacientes com esterilidade ou abortamentos de repetio.
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1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Tetralogia de Fallot
Consideraes no diagnstico
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Tratamento
O tratamento da insuficincia ltea por alteraes intrsecas da fisiologia intraltea no est
estabelecido; deve fundamentar-se ento na garantia de estimulo normal dos fatores
luteotrficos e bloqueio da lutelise prematura. Logo, at que se tenha a compreenso exata
dos mecanismos envolvidos na insuficincia ltea, o tratamento atual est fundamentado
em:
37
2. LH, 75 UI/dia, subcutneo, a cada um ou dois dias
Substituir a funo ltea pela adio de progesterona.
1. Progesterona micronizada, 50 400mg/dia, vaginal
2. Progesterona micronizada, 100 400mg/dia, oral
3. Progesterona gel, 4% 8%, 45 90mg/dia, endovaginal
4. Progesterona oleosa, 12,5 50 mg/dia, intramuscular
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Quadro 1 Diagnstico da disfuno da fase ltea
Indicadores clnicos
Esterilidade conjugal
Abortamentos de repetio
Galactorria
Hirsutismo
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Quadro 2 Diagnstico da disfuno ltea
Mtodos auxiliares