Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas

ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C.
Mxico

Drago Serrano, Mara Elisa; Sainz Espues, Teresita del R.

Sistemas de expresin para protenas teraputicas recombinantes
Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, vol. 37, nm. 1, enero -marzo, 2006, pp. 38-44
Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, Mxico

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57937106

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Proyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

Volumen 37 No. 1 enero - marzo 2006

Revisin Bibliogrca

Sistemas de expresin para protenas

teraputicas recombinantes
Expression Systems for Therapeutic Recombinant Proteins
Maria Elisa Drago Serrano,
Teresita del R. Sainz Espues
Departamento Sistemas Biolgicos, UAM-Xochimilco.
RESUMEN: Diversos biofrmacos basados en protenas recombinantes son producidos en la actualidad por la industria biofarmacutica. Los sistemas de expresin para la obtencin de biofrmacos, se basan en vectores que permiten la clonacin del
gen que codica la protena de inters en una clula hospedera como bacterias, levaduras y lneas celulares. Diversos biofrmacos como factores de coagulacin, hormonas, citocinas y enzimas han sido aprobados para su distribucin comercial. La
demanda creciente de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, est impulsando el desarrollo de biotecnologas
para la produccin sustentable de biofrmacos inocuos, efectivos y de costo razonable. Por la importancia de los biofrmacos
para la industria biofarmacutica, el presente trabajo de revisin bibliogrca pretende exponer los sistemas de expresin
aplicados en el presente para la produccin de protenas teraputicas recombinantes.
ABSTRACT: Several biopharmaceutical products based on recombinant proteins are manufactured at present by biopharmaceutical industry. Expression systems to obtain biopharmaceuticals are based on cloning vectors of genes coding for the protein
of interest into a suitable host cell such as bacteria, yeast and cellular lines derived from mammals. Several biopharmaceuticals
such as clotting factors, hormones, cytokines and enzymes have been approved for their commercial distribution. Growing
demand of medicines intended for the treatment of infectious and chronic diseases is impelling the development of new biotechnologies focused on the ecological production of harmless, ecient and fair cost biopharmaceuticals. By the relevance of
biopharmaceutical products to biopharmaceutical industry, the aim of this work was to review the expression systems currently
applied for the production of therapeutic recombinant proteins.
Palabras clave: biofrmacos, protenas recombinantes, biotecnologa

Correspondencia:
Maria Elisa Drago Serrano
Departamento de Sistemas Biolgicos, UAM-Xochimilco
Calzada del Hueso No. 1100. Col. Villa Quietud.
CP. 04960. Delegacin Coyoacn, Mxico D.F.
Tel. (52) 55 5483-7253
Fax (52) 55 5483-7237
e-mail: mdrago@correo.xoc.uam.mx
Fecha de recepcin: 31 de mayo de 2005
Fecha de aceptacin: 12 de octubre de 2005

38

Key words: Biopharmaceuticals, recombinant proteins, biotechnology.

Introduccin
A mediados de 1970 se inici el desarrollo de la ingeniera gentica basada en la tecnologa de ADN recombinante que marc
a su vez, el comienzo de la industria biofarmacutica actual.
Mediante la tecnologa de ADN recombinante ha sido posible
modicar geneticamente diversos tipos de clulas que actan
como reactores biolgicos, capaces de sintetizar biofrmacos
con aplicaciones teraputicas basados en protenas recombinantes. Esta breve revisin bibliogrca presenta un panorama
general sobre los principales sistemas de expresin aplicados en
la industria biofarmacutica para la produccin de diversos tipos

de biofrmacos derivados de protenas recombinantes aplicados

a la bioterapia y se enfoca sobre todo en aquellos sistemas de
expresin de biofrmacos que han sido aprobados para su distribucin comercial.

A continuacin se describen las principales caractersticas de

los sistemas de expresin aplicados en la industria biofarmacutica para la produccin de protenas recombinantes que han sido
aprobadas para su aplicacin teraputica en humanos 6,7.

I. Esquema general de produccin de biofrmacos

II. Sistemas de Expresin

Los biofrmacos son producidos por organismos genticamente

modicados (genetically modied organisms GMOs). A diferencia de las protenas de origen natural, las protenas recombinantes
pueden ser producidas en grandes cantidades lo que ha permitido
cubrir la creciente demanda actual. En contraste con las protenas
no humanas obtenidas de animales como por ejemplo la insulina
de cerdo, las protenas recombinantes son idnticas o dieren
ligeramente respecto a las protenas nativas de origen humano,
por lo que las reacciones inmunolgicas adversas disminuyen
signicativamente 1.
La fase inicial upstream (cuesta arriba) de produccin de
biofrmacos consiste en el diseo del sistema de expresin que
implica la elaboracin mediante ingeniera gentica, del vector
de clonacin del gen que codifica la protena de inters en
la clula hospedera adecuada. La segunda fase downstream
(cuesta abajo) se enfoca al proceso de purificacin, evaluacin
del control de calidad y validacin de dicho producto. En
trminos generales, la produccin de protenas recombinantes
sigue el siguiente esquema: 1) tratamiento con enzimas de
restriccin de un vector de clonacin y del ADN que contiene
el gen que codifica la protena de inters, 2) ligamiento del
gen con el vector para obtener el ADN recombinante (ADNr),
3) internalizacin y replicacin (clonacin) del ADNr en una
clula hospedera y 4) expresin del gen en la protena 2.
Los vectores ms conocidos son plsmidos bacterianos
que se caracterizan por replicarse en forma independiente
al cromosoma de la bacteria. Los vectores son molculas de
ADN bicatenario que actan como vehculos de clonacin
cuya funcin es acarrear y expresar el gen en la clula hospedera. Los virus tambin son empleados como vectores de
clonacin ya que se aprovecha su capacidad de introducir y
replicar su genoma en la clula 3.
El diseo del vector basado en tcnicas de ingeniera
gentica y la eleccin de la clula hospedera determinan en
gran parte, las caractersticas de la protena recombinante,
las estrategias de su purificacin, rendimiento y el costo de
su produccin 4.
En la industria biofarmacutica suelen emplearse como
clulas receptoras del ADNr la bacteria Escherichia coli (E.
coli), la levadura Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) y clulas
de mamferos como la lnea celular CHO (Chinese Hamster
Ovary) y BHK (Baby Hamster Kidney 5.

a. Bacterias

Para la expresin de protenas no glicosiladas recombinantes suele

emplearse a la E. coli como clula hospedera. A escala industrial,
el cultivo de E. coli para la produccin de protenas recombinantes suele llevarse a cabo en medios qumicamante denidos
8
. Los medios sintticos facilitan el aislamiento y puricacin
del producto y reducen el costo de su produccin. En trminos
generales, los vectores de clonacin para E. coli contienen: el gen
que codica la protena de inters, un origen de replicacin que
determina el nmero de copias del vector, un marcador de seleccin que puede ser un gen de resistencia a antibiticos (como
ampicilina, kanamicina y tetraciclina), un promotor que regula la
transcripcin del gen insertado (inserto) y un gen de terminacin
de transcripcin 8 .
A nivel laboratorio, la ampicilina es el marcador frecuentemente empleado en la seleccin de bacterias recombinantes, sin
embargo, a escala industrial, la ampicilina no es el antibitico de
eleccin en la produccin de bioteraputicos para uso humano
debido a su probable efecto alergnico8. Para evitar el uso de
antibiticos, se estn desarrollando cepas mutantes de E. coli a
las cuales se les elimina un gen que codica una protena esencial,
por ejemplo las enzimas que sintetizan la pared celular. Este gen
esencial se fusiona con el operador de lac. En ausencia de lactosa
este gene no se transcribe debido a que la molcula represora se
une al operador de lac, y por lo tanto la clula no sobrevive, sin
embargo, si la clula posee un plsmido con el sitio operador
habr una competencia del represor y se unir preferentemente
al operador del plsmido permitiendo la transcripcin del gen
esencial y la proliferacin celular 8,9.
En estudios de investigacin, suele emplearse como parte
del vector de clonacin en E. coli al promotor lac cuya expresin
es regulada por el isopropil-b-D-tiogalactopiransido (IPTG).
Debido al costo elevado del IPTG, a escala industrial, dentro del
vehculo de clonacin en E. coli se emplea ms frecuentemente el
promotor de triptofano (trp operon) el cual puede inducirse en
medios de cultivo carentes de dicho aminocido 8.
La principal limitante de la aplicacin de E. coli como clula
hospedera radica en que esta bacteria al igual que otras, no es
capaz de llevar a cabo modicaciones postraduccionales de la
protena recombinante que permitan, por ejemplo su glicosilacin,
necesaria para su estabilidad y actividad biolgica 10.
Los sistemas de expresin en E. coli que favorecen la secrecin
del producto hacia el sobrenadante del cultivo suelen con frecuen-

39

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cia, ser aplicados a escala industrial debido a que no se requiere el
rompimiento de la bacteria para su obtencin 11. La desventaja de
este sistema estriba en el efecto de dilucin del producto 8.
Por otra parte, se han diseado vectores plasmdicos de clonacin para E. coli que propician la exportacin del producto
recombinante hacia el espacio periplsmico 8. Este proceso
facilita el aislamiento del producto pero diculta su proceso de
puricacin por el exceso de contaminantes provenientes de la
clula hospedera como son protenas y ADN 12. Por otra parte,
existe el riesgo de la prdida de actividad derivada de la accin
enzimtica de proteasas periplsmicas 8.
Otra estrategia de obtencin de protenas recombinantes en
E. coli incluye su produccin intracitoplsmica. Este mtodo no
requiere que la protena sea solubilizada ni renaturalizada para un
correcto replegamiento (refolding), sin embargo su puricacin
es larga y costosa 8.
Otro sistema de expresin en E. coli incluye la produccin
de protenas recombinantes insolubles en forma de cuerpos de
inclusin citoplsmica12. Este sistema tiene como ventaja un
alto rendimiento del producto sin embargo se precisan mtodos
costosos para replegar el producto 8 y para eliminar las protenas
y ADN de la clula hospedera12 por ello, su aplicacin a escala
industrial resulta econmicamente desventajosa.
Algunos productos biofarmacuticos recombinantes aprobados para su aplicacin y producidos en E. coli incluyen: insulina
(hormona), Ecokinase (anticoagulante), citocinas como interferon
alfa 2b (IFN-2b), IFN--1a y al factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-) entre muchos otros 13 .
b. Levaduras
La produccin de protenas recombinantes comerciales se ha
basado tambin, en el cultivo en medios qumicamente denidos
de levaduras como Pichia pastoris (P. pastoris) y S. cerevisiae 14. Los
vehculos de clonacin empleados en levaduras suelen acarrear
como promotores al gene PGK (3-phosphoglycerate kinase, 3fosfoglicerato quinasa), ADH1 (alcohol dehydrogenase1, alcohol
deshidrogenasa 1), fosfatasa cida y genes del cluster GAL
(galactosa)5,15,16. En la industria biofarmacutica, los sistemas de
expresin con levaduras son altamente valorados ya que pueden
realizarse en medios qumicamente denidos y adems no se requiere remover endotoxinas bacterianas, ambos aspectos reducen
el costo de la produccin del producto.
Se han logrado obtener cepas recombinantes de S. cerevisiae
capaces de llevar a cabo la N-glicosilacin (adicin de carbohidratos al grupo R del aminocido asparagina de la protena) de
protenas heterlogas15. A pesar de la habilidad de las levaduras
de glicosilar protenas, la composicin de los azcares de estas

40

glicoprotenas diere de la protena nativa de origen animal. Las

glicoprotenas provenientes de levaduras pueden tener una vida
media baja debido a que al unirse a receptores de manosa expresados en la supercie de macrfagos, son captadas y eliminadas por
estas clulas fagocticas14. Lo anterior ha limitado la aplicacin de
levaduras en sistemas de expresin de protenas heterlogas humanas que no requieren ser glicosiladas. Esta limitante, ha motivado
la bsqueda de sistemas alternativos de expresin en levaduras
diferentes a S. cerevisiae que han probado ser ms ecientes para
la produccin de glicoprotenas de naturaleza humana como es el
caso de la cepa recombinante Schizosaccharomyces pombe (S. pombe)17.
Algunos productos recombinantes generados en S. cerevisiae son
hirudina (anticoagulante), hormonas como insulina y glucagon,
vacuna cudruple contra difteria, ttanos, tosferina y hepatitis14.
c. Lneas celulares
Para la produccin de protenas glicosiladas humanas recombinantes se emplean cultivos derivados de lneas celulares de mamferos
como la lnea celular BHK (Baby Hamster Kidney)18, HEK293
(Human embryonic kidney)19 y principalmente la lnea celular
CHO (Chinese Hamster Ovary)18,20. En trminos generales, los
requerimientos bsicos de un vehculo de clonacin para clulas
eucariontes21 son: un promotor eucarintico generalmente de origen viral, que regule y promueva la expresin del gen que codica
la protena de inters, un sitio de clonacin, una secuencia de poliadenilacin, un origen bacteriano de replicacin y un marcador de
seleccin. A escala industrial los genes de seleccin ms populares
son el gen que codica la enzima glutamina sintetasa (GS) y el gen
que codica la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) implicada
en el metabolismo de nucletidos22. Usualmente se adiciona un
agente txico como el metotrexato (MTX) frecuentemente empleado para seleccionar las clulas resistentes receptoras del gen
de seleccin22.
Los vehculos de clonacin en clulas eucarinticas suelen
portar promotores derivados del virus SV40, virus del papiloma,
virus vaccinia, promotores retrovirales LTR (long terminal repeat)5
y adenovirus 20.
En sistemas de expresin de protenas recombinantes que
emplean como vector el adenovirus recombiante humano (rhAD),
las clulas CHO han mostrado ser ms estables y por tanto ms
ecientes que las HEK ya que stas ltimas son ms vulnerables a
sufrir efecto citoptico como resultado de la replicacin viral 20.
Aun cuando la capacidad de clulas CHO para expresar glicoprotenas es alta, estas clulas carecen de enzimas que permiten
la glicosilacin terminal de protenas observada en las protenas
humanas18. Por ello, se han diseado lneas celulares CHO
transfectadas con genes que codican dichas enzimas y que son
capaces de producir protenas con un patrn de glicosilacin de
las glicoprotenas humanas18.

Generalmente las lneas celulares expresan mezclas heterogneas de protenas con patrones diferentes de glicosilacin
(glicoformas) 23, por ello, su composicin debe ser estimada24, 25
para cubrir los estndares permitidos para su produccin
industrial. Mediante el diseo de estrategias de ingeniera
gentica enfocadas a la regulacin de rutas de glicosilacin,
se ha modicado el procesamiento postraduccional de protenas recombinantes para mejorar su actividad, tal como fue
demostrado en hibridomas generados con clulas CHO que
sobreexpresan la enzima UDP-glucoaminoacil transferasa III
y producen anticuerpos IgG con mayor capacidad citotxica
dependiente de anticuerpos (ADCC) 26 que los anticuerpos
no modicados.
Aun cuando el sistema ms eciente de expresin de
protena glicosiladas humanas se realiza en lneas celulares,
es preciso reconocer que muchas lneas derivan de clulas tumorales y pueden ser portadoras de retrovirus. Por otra parte,
las lneas celulares son muy vulnerables a la contaminacin
viral proveniente de los componentes del medio como el suero
fetal 27. Debido a lo anterior, los productos recombinantes
producidos en lneas celulares tienen un riesgo potencial de
transmitir enfermedades ocasionadas por virus, priones 28 y
micoplasmas 29. Hoy en da se disponen de medios de cultivo
comerciales libres de suero (Hyclone, Invitrogen) que han
permitido disminuir el riesgo de contaminacin exgena de
las lneas celulares22. En ciertas condiciones, el costo de produccin de biofrmacos en lneas celulares aumenta debido
a las prdidas derivadas del efecto citoptico ocasionado por
la replicacin del vector de clonacin o de la apptosis. Esta
ltima denominada muerte celular programada, puede surgir
debido a que las lneas celulares se ven forzadas a portar un
nmero extremo de copias de genes exgenos ocasionando
su inestabilidad 30. La identicacin de genes que limitan la
apoptosis 31 podr permitir en un futuro, solventar los problemas de estabilidad de las lneas celulares destinadas a la
generacin de biofrmacos.
En la actualidad, cerca de un 50 a 60% de protenas glicosiladas humanas aprobadas para su distribucin comercial se
producen en clulas inmortales de ovario de hamster CHO22.
A partir de esta lnea celular se han obtenido una amplia gama
de protenas bioteraputicas recombinantes entre las que se
incluyen: el factor de coagulacin IX, tirotropina alfa, eritropoyetina, IFN--1a (citocinas) 7,13. Con la lnea BHK se han
obtenido el factor de coagulacin VIIa y VIII 7.

III. Control de biofrmacos aprobados para su distribucin comercial

A lo largo del proceso de produccin de biofrmacos se aplican obligatoriamente rigurosas pruebas de control de calidad
que cumplan las normas basadas en las buenas prcticas de
manufactura (Good Manufacturing Practice, GMP) de biofr-

macos antes de ser lanzados para su distribucin comercial32.

Dichas normas son acordadas por organismos como EMEA
(The European Medicines Evaluation Agency) (http://pharmacos.eudra.org) el CDER (Center for Drug Evaluation
and Research del U.S. Food and Drug Administration, FDA
(http://www.fda.gov). que legislan entre otros aspectos, la
produccin y aplicacin de bioterapeticos recombinantes as como el impacto ambiental de su produccin32. En
Mxico las GMP para la fabricacin de frmacos sean o no
recombinantes estn reguladas por la norma ocial mexicana
NOM-164-SSA1-1998.
Estas instancias regulan la utilizacin de productos potencialmente dainos que son empleados a nivel laboratorio
para la produccin de biofrmacos pero que son totalmente
inaceptables para su aplicacin a nivel industrial 9. En la industria farmacutica para la produccin de biofrmacos de uso
humano, es inaceptable el empleo de ampicilina, para la seleccin de clonas por sus posibles efectos alergnicos8 tampoco
es aceptable la aplicacin de lisozima, ARNasa pancretica,
fenol, cloroformo, agentes mutgenos como bromuro de etidio
y cloruro de cesio entre muchos otros 9.
En trminos generales, las pruebas clave de evaluacin que
se aplican en etapas intermedias y en la fase nal de produccin de biofrmacos son: esterilidad, pureza, homogeneidad,
identidad, estabilidad, rendimiento, potencia, protena celular,
evaluacin de endotoxinas e inocuidad9, 33. La seleccin y
aplicacin de dichas pruebas depende de las caractersticas
del producto. La evaluacin de la calidad de biofrmacos es
un proceso complejo que involucra mtodos de control de tipo
analtico, bioqumico, microbiolgico, biolgico, inmunolgico
y molecular. En relacin a estos mtodos de control se incluyen
entre muchos otros, a la espectrometra de masas de ionizacin
por desercin por lser asistida por matriz (MALDI-MS) 23,
cromatografa liquida de alta resolucin en fase inversa (RPHPLC), cromatografa de intercambio inico12, cromatografa
de afinidad 34, bioluminiscencia y quimioluminiscencia35,
ensayo inmunoenzimtico (ELISA) 12, reaccin en cadena
de polimerasa (PCR) 29, 37 y bioensayos en cultivos celulares
y en animales de prueba 36. Adems del control obtenido con
estos mtodos, se lleva a cabo un proceso de validacin en el
cual se aplican pruebas de control para evaluar la eliminacin
de molculas y agentes biolgicos potencialmente dainos 27.
Por otra parte, la evaluacin preclnica del producto en humanos es una etapa crucial previa al lanzamiento comercial
del producto 33.
Debido a que el aspecto del control est fuera del alcance
de la presente revisin, se sugiere consultar el sitio web de la
FDA que provee una excelente fuente de informacin sobre
este rubro (http://www.fda.gov/cber/gene.htm). En el Cuadro
1 se muestran algunos biofrmacos que han sido aprobados
para su aplicacin clnica.

41

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Cuadro 1. Biofrmacos aprobados para su aplicacin clnica. Basado de 13 y 41.
Producto

Compaa

Indicacin tereputica

Ao*

Kogenate (rh-Factor VIII producido en cl. BHK).

Bayer

Hemolia A

1993

Nutropin (rh GH producido en E. coli)

Genetech

Deciencia de GH en nios

1994

Norditropin (rh Gh)

Novo Nordisk

Deciencia de GH en nios

1995

Puregon (rh FSH producido en cl. CHO)

N.V. Organon

Anovulacin y superovulacin

1996

Benex (rh-Factor IX producido en cl. CHO )

Genetics Institute

Hemolia B

1997

Regranex (rh-PDGF producido en S. cerevisiae)

Ortho-McNeil

Diabetes, lceras neuropticas

1997

Follistim (rh-FSH producido en cl. CHO)

Organon

Algunas formas de infertilidad

1997

Insuman (rh-Insulin producido en E. coli)

Hoechst AG

Diabetes mellitus

1997

Glucagen (rh-Glucagon producido en S. cerevisiae)

Novo Nordisk

Hipoglicemia

1998

Thyrogen (Thyrotrophin-, rh-TSH producido en cl. CHO)

Genzyme

Deteccin/tratamiento de cncer tiroideo

1998

Beromun (rh TNFa producido en E. coli)

Boehringer-Ingel

Tratamiento post-remocin de tumores

1999

Virtron (rh-IFN-a-2b producido en E. coli)

Schering Plough

Hepatitis crnica B y C

2000

Viraferon (rIFN-a-2b producido en E. coli)

Schering Plough

Hepatitis crnica B y C

2000

Nutropin AQ (rh-GH producido en E coli)

Schwartz Pharma

Falla crecimiento, sndrome Turner

2001

Infuse (rh proteina 2 sea morfognica producida en CHO)

Medtronic

Promueve fusin de vrtebras

2002

Advate Factor VIII producido en clulas CHO

Baxter AG

Hemolia A

2004

Apidra (insulina Glulisina)

Aventis

Diabetes mellitus

2004

Dukoral toxina colrica oral)

SBL vaccine AB

Inmunizacin contra V. cholerae

2004

r, recombinant (recombinante); rh, recombinant human (humana recombinante); E. coli (Escherichia coli); CHO, Chinese
hamster ovary; BHK, baby hamster kidney; hGH, human growth hormone (hormona humana de crecimiento); FSH,
follicle stimulating hormone (hormona foliculo estimulante); TSH, thyroid stimulating hormone (hormona estimulante
de tiroides); IFN, interferon; PDGF, platelet derived growth factor (factor de crecimiento derivado de plaquetas). (*) ao
de aprobacin

V. Conclusin y perspectivas
Mediante los sistemas de expresin aplicados en la industria de
biofrmacos ha sido posible generar estos productos en cantidades que anteriormente resultaba difcil por no decir imposible
de lograr. Otra ventaja adicional de biofrmacos radica en que
se ha incrementado el nivel de su bioseguridad a diferencia de

42

lo que ocurre con los productos teraputicos de origen natural

como hormonas proticas como la insulina obtenida del pncreas
porcino cuya aplicacin ha sido asociada a reacciones inmunolgicas adversas o como la hormona de crecimiento y factores
de coagulacin sanguneos provenientes de cadveres humanos,
que han sido sealados como fuentes potenciales de transmisin
de enfermedades infecciosas como hepatitis C y de la enferme-

dad de Creutzfeldt-Jakob respectivamente2. La produccin de

biofrmacos a escala industrial est siendo optimizada por la
aplicacin de tecnologas de vanguardia como son los sistemas de
clonacin que no requieren del uso de enzimas de restriccin 38, la
sntesis de cromosomas articiales 39 y los microarreglos40, mtodo
mediante el cual es posible analizar simultneamente los niveles
de expresin de miles de genes. La aplicacin de bioensayos en
cultivos de tejidos36 y mtodos moleculares como la PCR37 para la
deteccin de retrovirus y la aplicacin de transposones42 en lugar
de plsmidos para abatir el riesgo de la transmisin horizontal de
genes de resistencia hacia antibiticos, son algunas herramientas
que sern fundamentales para asegurar la inocuidad y bioseguridad requeridos en el control de calidad que representa el principal
reto a enfrentar para la produccin de protenas recombinantes
teraputicas. La demanda creciente de biofrmacos para el tratamiento o prevencin de enfermedades infecciosas y crnicas,
esta estimulando el desarrollo de biotecnologas capaces de la
produccin sustentable de biomedicamentos inocuos, altamente
efectivos y de costo razonable.

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