Universidad de

Chile
Facultad de
Medicina
Tecnologa

Tratamiento de la diabetes
Farmacologa, Tecnologa Mdica, ao 2011
Clase por Prof. Juan Maya
Transcripcin y Edicin de la Clase por Edgard Whiteley;
Camilo Tapia.

La insulina es una protena secretada por el pncreas, constituida por 51

aminoacidos que forman dos cadenas unidas por puentes disulfuro. Su
produccin es particular, ya que es procesada en el retculo endoplasmatico
primero como pre-pro-insulina, la que posee un pptido seal que la deriva
al lumen de este y luego al complejo de Golgi. En el Golgi el pptido es
procesado y se elimina lo que se denomina el pptido c de la pro insulina,
generando la insulina propiamente tal, que es una molcula bicatenaria
unida
por
puentes
disulfuro.
La insulina es secretada directamente al sistema porta heptico, que va
directamente al hgado. Ningn tratamiento es capaz de simular esta
situacin fisiolgica, por lo que todo lo que se intente hacer al respecto es
mera aproximacin. Por lo anterior el tratamiento insulnico no es fcil, y
tiende a generar complicaciones si no se hace bien. Por otro lado. La
insulina es degradada por proteasas renales y hepticas, lo que le da una
relativa corta vida media.
En la diabetes, nosotros tenemos ciertas metas, el objetivo teraputico
de utilizar una insulina o una terapia oral es mantener la hemoglobina
glicosilada bajo 7% sin hipoglicemia. No se puede ser tan agresivo y buscar
mantener la hemoglobina glicosilada bajo 7% y que el paciente se est
muriendo de hipoglicemia. Tener una glicemia prepandrial alrededor de 90
mg/dl, una glicemia postpandrial menor que 180 mg/dl, mantener normal la
presin arterial y tambin el perfil lipdico. Esas son las metas teraputicas
en un tratamiento convencional para la diabetes.
Ahora, la insulina que nosotros administramos teraputicamente, es una
insulina recombinante humana, antes se usaban anmales. Como es insulina
recombinante humana, tiene el mismo mecanismo de accin que la
endgena. Este mecanismo implica la unin a un receptor que se fosforila y
provoca una cascada intracelular de seales que tendrn distintos efectos
en el metabolismo, incluyendo
el aumento de la expresin de
transportadores de glucosa, aumento en la expresin de protenas
relacionadas con el metabolismo en general, la sntesis de glicgeno,

protenas, lpidos. As es como la insulina tiene acciones positivas y

negativas en el metabolismo. Algunas positivas son:

Aumento de la captacin de glucosa en tejido insulinodependiente,

como msculo y tejido adiposo
Aumento de la glicolisis
Aumento en la sntesis de glicgeno y protenas
Aumento de la captacin de potasio, especialmente en el msculo. La
glucosa entra al msculo junto con potasio. En caso de una
hiperglicemia severa, el tratamiento con insulina puede provocar
hipopotasemia, ya que la insulina aumenta el ingreso de potasio

Algunos negativos son (no es que sean malos, se refiere a que detiene
procesos):

Disminucin o detencin de la gluconeognesis, la glicgenolisis (es

decir, la produccin de glucosa por parte del hgado).
Disminucin de la lipolisis, cetognesis
Disminucin de la protelisis.

Desde el punto de vista de la diabetes, mejoramos el aprovechamiento

de glucosa y disminuimos la produccin endgena de la misma
principalmente.
Tipos de insulina:

Insulina regular o cristalina, esta se diferenciarla del resto, en que las

dems soluciones farmacolgicas tienen un aspecto lechoso, pero la
regular es cristalina transparente. Esta insulina es una insulina que se
puede administrar por cualquier va, inclusive nasal (aspirada). Tiene
un inicio de accin rpida y una duracin que depende del sitio de
administracin. Corta por va intravenosa, de hasta de 6 hrs. por va
subcutnea, que es la va que se usa en tratamientos ambulatorios.
En general se usa para normalizar la hiperglicemia postpandrial. Hay
una particularidad, la insulina regular tiende en algn tipo de
rgimen, no todos, a ser administrada media hora antes de la comida,
porque su peak de accin es de aproximadamente 45 minutos, si el
paciente est bajo este rgimen, tiene que comer antes de media
hora, porque si se retarda, generara una hipoglicemia (???????
Debiera ser hiperglicemia!))))). En general los pacientes con
tratamiento de insulina tienen que estar muy disciplinados para evitar
la hipoglicemia (DE NUEVO???!!! Mis fundamentos son: se debe
comer antes de media hora, porque la idea es disminuir la glicemia, y
como el efecto dura 45 minutos, sedebe comer asi, porque una vez
fuera del efecto de la accin de la insulinaa menos que se refiera a
que se demora 45 minutos desde la administracin hasta que
aparece e efecto, en ese caso producira hipoglicemiapor fa, revisa

esta

wea

colocala

mejor

explic.)).

Nota: pandrial es la comida, entonces pre-pandrial es antes de la

comida y post-pandrial es posterior a la comida.

En nuestro medio la insulina regular es la ppal. insulina de accin

corta que se utiliza, y se usa en la atencin primaria, secundaria, etc
Anlogos monomricos; estos son modificaciones estructurales en la
molcula de insulina, que modifican fundamentalmente la
farmacocintica, de inicio de accin ultrarrpida y de accin
ultracorta, por lo que no requieren ese espaciamiento antes de la
comida., ya que pueden ser administrada justo antes de la comida.

De accin prolongada, que surgen de nidificaciones estructurales.

Generan niveles plasmticos muy pequeos pero constantes a lo
largo del tiempo. El pncreas libera insulina constantemente, solo que
produce peak de liberacin ante la ingesta de glucosa. Por lo tanto es
fundamental tambin, sobre todo en la diabetes tipo I, donde no
tenemos insulina, remedar en lo posible todos los funcionamientos
fisiolgicos de la insulina, y para eso sirve la insulina de accin
prolongada.

Hay otras insulinas que son las de accin intermedia, que es la

denominada insulina neutral protamine hagedorn (NPH), la que tiene
un inicio de accin lento y una duracin de accin de 24 hrs. Estas
provocan poca hipoglicemia aguda, pero si pueden provocar
hipoglicemias
posteriores.

Estas insulinas, en especial la NPH, es la que se combina con la regular

en la mayora de los regmenes teraputicos. La glargina tambin podra
estar, pero es mucho ms costosa, es la que les denominaba como
monomrica de accin muy prolongada.
Hay en el mercado combinaciones de NPH y regular, as que el paciente
puede utilizar esta combinacin para poder facilitar su rgimen teraputico
y tambin disminuir la cantidad de inyecciones, o las veces en las que lo
tenga que hacer, evitar los problemas.

Aspectos farmacolgicos a considerar con la insulina

En primer lugar est cintica de las insulinas, llamando la atencin la

insulina regular, que tiene inicio de accin rpido, un peak de accin
tambin rpido y una duracin de accin de hasta seis horas, cuando se
administra por va subcutnea. En segundo lugar est la NPH que tiene un

inicio de accin lento, y una duracin de accin ms o menos larga, pero se

debe tomar atencin en que son 16 horas, que se extienden hacia 22 hrs, y
compararla con la glargina, que es de accin prolongada (24 hrs.).

Efectos adversos

El principal efecto adverso es la hipoglicemia, y es el ms terrible y

temido de todos. El paciente se tiene que adherir disciplinadamente a su
rgimen teraputico y tiene que ser muy ordenado tambin con sus
comidas y actividad fsica, para evitar complicaciones.
Otros efectos: est la lipohipertrofia, recuerden ustedes que la insulina
controla la lipolisis en el tejido adiposo, y cuando se administra por va
subcutnea, llega directo a su sitio de accin, por lo tanto si inyecto insulina
siempre en el mismo sitio se va a acumular all un grupo de grasa bastante
grande, por esto se rota el sitio de administracin. Las alergias o los
anticuerpos contra insulina hoy en da no existen, con la insulina
recombinante humana no se producen, por tanto no hay riesgo de alergias,
ni tampoco de generacin de anticuerpos.

Terapia oral

Se da con un men de posibilidades, que son:

-

Hipoglicemiantes: estn los denominados secretagogos, como las

sulfonilurias y el repaglinide (repaglinida), y los hipoglicemiantes no
secretagogos, como las biguanidas, tiazolidinedionas, los inhibidores
de la -glucosidasa y anlogos de incretina.

Fisiopatologa de la diabetes

Pero para poder considerar una terapia, tenemos que considerar que
desde el punto de vista de la fiopatolgia de la diabetes, sobre todo de la

tipo II, hay consideraciones mayores y menores. Las mayores son: hay una
resistencia basal a la accin de la insulina, y la resistencia se encuentra
fundamentalmente en el receptor que se ubica preferentemente en msculo
esqueltico, en hgado y en tejido adiposo. Adems hay una disminucin
progresiva de la disminucin de la secrecin de insulina del pncreas. Por
tanto en esta fisiopatologa, el pncreas se va acotando, y al final el
paciente ya no va a responder a aquellos frmacos que inducen la secrecin
de insulina. Adems, uno de los trastornos centrales de la diabetes tipo II,
que es consecuencia de la resistencia a la insulina, es el aumento de la
produccin endgena de glucosa.
Otro elemento que tambin contribuye, es el aumento en la produccin
de glucagn, que es una hormona hiperglicemiante, esta se produce en las
clulas del pncreas, las cuales no se alteran para nada durante el
desarrollo de la diabetes tipo II, por lo tanto puede ser que la produccin de
glucagn sea normal, pero la medida que disminuye la produccin de
insulina, se mantiene la de glucagn induciendo la hiperglicemia. Las
incretinas tambin disminuyen en su efecto, contribuyendo al problema.
Hay un aumento de la lipolisis y lipotoxicidad, disfuncin de
neurotransmisores a nivel central, por disfuncin exclusiva del apetito y
todo este tipo de cosas. La reabsorcin renal, tubular, de glucosa tambin
est aumentada. Por lo tanto son mltiples los elementos que estn
contribuyendo a mantener la hiperglicemia durante la diabetes, pero como
se van a dar cuenta, la resistencia a la insulina y la produccin endgena de
glucosa son centrales.

Biguanidas

Hoy da la terapia de la diabetes tipo II se comienza con biguanidas.

Mertformina es el nombre de la biguanida que se usa en la actualidad.

Mecanismo de accin

El mecanismo de accin de las biguanidas es desconocido. Se

postula que son capaces de modificar la activacin de la AMP quinasa.
La AMP quinasa es una enzima, central en la regulacin energtica
del organismo, tiene la capacidad de suprimir procesos dependientes
de ATP, y adems es un regulador del metabolismo de la glucosa y de
los lpidos. Entonces, esta AMP quinasa al regular los procesos de
glucosa y lipolisis, tiende a disminuir la acumulacin de grasa en el
hgado, a aumentar la sensibilidad a la insulina en el hgado y a

disminuir la produccin heptica de glucosa, y por lo tanto a disminuir

la glucosa sangunea y los triglicridos plasmticos.

Acciones farmacolgicas

Disminuye la gluconeogenesis, con esto, de la metformina, no

podemos hablar como hipoglicemiante, ms bien deberamos verla
como un antihiperglicemiante, porque disminuye la produccin
endgena de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, pero solo
eso. Disminuye los LDL y aumenta los HDL, y tambin se ha visto que
es capaz de disminuir la absorcin intestinal de glucosa. No tiene
efectos sobre el pncreas, por lo tanto no aumenta la produccin
de insulina, y se ha visto que la metformina, por si sola, es capaz de
disminuir la mortalidad por infarto y asociada a diabetes mellitus.

Efectos adversos

En general no produce hipoglicemia. Podra producir en algunos

pacientes nauseas, vmitos, diarreas, pero no es significativo, no es
muy frecuente. Lo que si, es que puede provocar hipoglicemia cuando
se combina con hipoglicemiantes, pero esta se produce porque
potencia la accin hipoglicemiante de los otros.
Un evento importante, es que podra producir acidosis anaerobia
lctica. La fenformina fue la primera biguanida que fue lanzada al
mercado, pero se reti porque los pacientes se moran por esta causa.
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