Вы находитесь на странице: 1из 5

Revisin

Las aplicaciones clnicas de fototerapia.


Franklin Vargas, Carlos Rivas.
Laboratorio de Fotoqumica, Centro de Qumica, Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas I.V.I.C.,
Apartado 21827, Caracas 1020-A, Venezuela. Email: fvargas@ivic.ve

Resumen
Esta revisin est fundamentalmente enfocada a los conceptos bsicos de fototerapia y sus aplicaciones clnicas.
Ha sido dividida en dos aspectos importantes: la fototerapia clsica y la terapia fotodinmica. Aqu se describen sus
aplicaciones importantes relacionadas al tratamiento de enfermedades de la piel, sus ventajas as como tambin sus
desventajas.

Abstract
This revision is fundamentally focussed on the basic concepts of phototherapy and its clinical applications. It has
been divided into two important aspects: classical phototherapy and photodynamic therapy. Here we describe its
important applications related to the treatment of skin diseases, including advantages as well as disadvantages.

Introduccin
Dentro del mbito de los mtodos teraputicos usados
por la medicina moderna se encuentra uno de gran inters
para el contexto de la fotoqumica, este es el mtodo de la
fototerapia. La fototerapia consiste bsicamente en el uso
de luz en las longitudes de onda adecuadas, dependiendo
del efecto teraputico deseado, en el tratamiento o terapia
de algunos grupos muy especficos de patologas, pero que
a su vez son muy comunes en su ocurrencia.
En la actualidad nosotros encontramos dos ensayos
importantes en el tratamiento de patologas con la participacin de la luz. El primero es la fototerapia clsica
que slo est basado en la interaccin entre la luz de
una fuente especfica (los equipos de fototerapia, las lmparas de irradiacin, etc.) y el tejido afectado, o bien desde un punto de vista microscpico, la alteracin de las
caractersticas bioqumicas de las molculas del cuerpo
o de las clulas patgenas y en consecuencia se produce una mejora teraputica. El segundo, es conocido como
la fototerapia dinmica y se basa en una interaccin previa de la luz con molculas fotosensibles administradas
al paciente. Estas molculas actan como fotosensibilizadores en el tejido humano, o en trminos sencillos como
intermediarias entre la luz y un tejido especfico. As, nosotros podemos definir que la fototerapia dinmica es
una modalidad de fototerapia que emplea drogas o molculas xenobiticas activadas por la luz. En el curso de
esta revisin es nuestro objetivo discutir los principios
bsicos de la terapia y sus aplicaciones haciendo nfasis
en las ventajas del segundo mtodo.
4

Fototerapia clsica1-3
La radiacin de UV se ha usado por dcadas, con variaciones
de frecuencia, logrndose un gran xito principalmente en el
tratamiento de las enfermedades superficiales y volvindose en
una parte importante de la terapia en la dermatologa moderna. En la fototerapia clsica los dispositivos usados estn en los
rangos de las longitudes de onda de 290-315 (UVB) y 315-400
nm (UVA), en contraste con lo que haca algunas dcadas cuando se usaron bandas mas anchas, menos selectivas que casi
correspondieron a la totalidad del espectro de UV. Este tipo de
terapia fue reemplazado rpidamente cuando los mdicos
empezaron a notar que los efectos adversos se presentaban en
forma ms comn que los beneficiosos. En la actualidad por
esa razn estos dispositivos son dotados de sistemas que permiten la seleccin ms cuidadosa de longitudes de onda para
la irradiacin.
La Sociedad europea de Fotodermatologa es quizs una
de las entidades con ms experiencia en investigacin en
este campo. Dos de las modalidades teraputicas principales tienen su origen en esta organizacin. El primero consiste en el uso fototeraputico de UVB, longitud de onda 311
nm, en la preferencia al uso del espectro completo de bandas en el UVB. El segundo (UVA-1) usa el UVA selectivamente
en los rangos de longitud de onda sobre 340 nm; logrando
estas dos modalidades los niveles ms seguros de radiacin
para el paciente. El uso de UVA-1 ha permitido a los dermatlogos tratar enfermedades que previamente haban mostrado mejoras muy pequeas con la quimioterapia o con el
uso del espectro de UV completo como en el caso de las
enfermedades de tejido conectivo.
Dermatologa Venezolana. Vol. 42, N 4, 2004.

Revisin
El ejemplo clsico,
las enfermedades de la piel4
Una enfermedad tpica de la piel que muestra una respuesta favorable al tratamiento con UVB es la Psoriasis. Esta dermatitis inflamatoria se caracteriza por un hiperproliferacin de
queratinocitos. Inicialmente se consideraba que la terapia de
UVB funcionaba induciendo un efecto antiproliferativo como
resultado de un dao selectivo al ADN. El nmero de enfermedades que responden favorablemente a UVB y las terapias de
UVA-1 estn aumentando. No se quiere generalizar que todas
las enfermedades superficiales respondan bien a estas terapias
mediante los procesos anti-hiperproliferativos, sin embargo, es
posible tambin que procesos de naturaleza inmunolgica
puedan responder favorablemente a estas terapias.
La capacidad que tiene la radiacin UV de afectar el sistema inmunolgico se ha demostrado en los ltimos aos. Generalmente se considera que UVB y radiaciones de UVA-1
inducen efectos de inmunomodulacin en la piel humana y
de hecho este mecanismo hace realmente que la fototerapia
clsica siga siendo importante.
Debe notarse de que la mayora de los efectos de
inmunomodulacin inducida por la fototerapia no es especfica para cada modalidad de la terapia. Lo que s es cierto,
es que bajo condiciones in vitro, la radiacin UVA y UVB pueden tener efectos similares o idnticos a una inmunosupresin. Es de resaltar que estos efectos estn estrechamente
relacionados a las propiedades fsicas del tipo de radiacin
de UV usado. Por ejemplo la radiacin UVB afecta
queratinocitos de la epidermis, principalmente a las clulas
del Langerhans (diferentes a las clulas Langerhans del
pncreas), este ltimo bastante relacionado con la funcin
del sistema inmunolgico de las clulas presentadoras de
antgeno. Por otro lado, la radiacin UVA puede penetrar a
las capas profundas de la piel hasta los fibroblastos, clulas
dendrticas de la piel, clulas endoteliales y clulas responsables de la respuesta inflamatoria como son los T-linfocitos,
clulas mstil y granulocitos.
Para explicar la aplicacin de la radiacin UVA y UVB en
las patologas dermatolgicas nosotros podemos decir que
los mtodos estn principalmente basados en sus efectos
de inmunomodulacin y pueden ser clasificadas en tres importantes categoras:
1. La produccin de mediadores solubles: podemos decir
en forma resumida que la radiacin UVA y UVB pueden
producir la liberacin del citoquinas, neuropeptidos y
prostanoides que actan como mediadores solubles.
Nosotros mencionaremos dos ejemplos clsicos de este tipo:
a. Dermatitis Atpica5.
La liberacin, inducida por la luz, de una citoquina llamada interleuquina 10 (IL-10), suprime la produccin del
interfern - (IFN -) de los linfocitos T; esta supresin es
esencial para el xito de la fototerapia en el tratamiento
de dermatitis atpica.
Dermatologa Venezolana. Vol. 42, N 4, 2004.

b. La inhibicin del factor de necrosis tumoral - (TNF-).


Las radiacines UVA y UVB estimulan la sntesis de
derivados propio-melanocortin como hormonas estimulantes de melanositos (MSH-) que poseen efectos antinflamatorios e inmunosupresivos inhibiendo
los factores de necrosis como el TNF-. Es importante resaltar que la radiacin UVA-1 es principalmente
responsable de estos efectos, como la necrosis (la
muerte celular no natural) liberando contenido
citoplamstico, generando inflamacin y respuesta
autoinmune, su inhibicin permite a su vez inhibir
los ltimos efectos.
2. Modulacin de la expresin de molculas asociadas a
clulas superficiales.
La radiacin UV puede modular la expresin y la funcin de molculas de adherencia (por ejemplo ICAM-1),
citoquinas y factores de crecimiento. La expresin de
ICAM-1 inducida tanto in vitro como in vivo en
queratinocitos humanos puede evitarse mediante la
exposicin a radiacin UVA y UVB. La inhibicin de este
proceso es la base del efecto antinflamatorio de la radiacin de UV y es de importancia crtica en la efectividad de la fototerapia de enfermedades inflamatorias de
la piel (Psoriasis, dermatitis, etc.). Es de gran importancia
enfatizar el hecho de que los mecanismos de accin de
la radiacin UVA y UVB son diferentes. La radiacin de
UVA acta principalmente a travs de los mecanismos
oxidantes (generacin de oxgeno singlete) mientras la
radiacin de UVB lo hace formando dmeros de timina
principalmente en cidos nucleicos.
3. Induccin de una muerte celular programada
apoptosis en clulas patgenas6-8.
Los estados patolgicos como la dermatitis atpica son
caracterizados por una respuesta inmune de las clulas T por la activacin de clulas T-auxiliares debido al
contacto con un alergeno. Dentro de la poblacin de
clulas por ejemplo: monocitos, queratinocitos, etc., los
ms sensibles a la radiacin de UV son las clulas T que
sufren apoptosis inducida por la radiacin UV. Por esta
razn el xito de este mecanismo evidentemente es
cuando se logra disminuir el nmero de clulas T, infiltradas en el sitio patolgico, reducindose as la respuesta inmune y la disminucin de la inflamacin.
De nuevo, es necesario poner nfasis en que los mecanismos (mediante irradiacin UVA y UVB) que causan
apoptosis en las clulas T son diferentes. Es bien conocido que mientras UVA-1 causa una pronta apoptosis por la
produccin de oxgeno singlete, que es protena-dependiente y tambin apoptosis tarda que requiere a su vez
de sntesis de protenas, en contraste a la radiacin UVB
que por s misma es capaz de producir apoptosis. Por esta
razn se acepta que la terapia con UVA-1 es ms eficaz
que con UVB.
5

Revisin
Hay bastantes evidencias, de la efectividad de la fototerapia
UV, no slo como un agente antiproliferativo, sino tambin por
sus efectos inmunolgicos. Por las razones mencionadas la
radiacin UVA se usa en preferencia a la UVB en el tratamiento
de desrdenes dermatolgicos relacionados a la condicin
inflamatoria o a la respuesta inmune de una manera general.
Dentro de la gran cantidad de patologas que pueden tratarse con UVA y UVB pueden mencionarse tambin las micsis,
eccema y/o erupciones vesiculares, el vitligo y el lupus eritematoso. Cada uno de ellos sigue un mecanismo especfico pero
en general la aplicacin ms amplia de la fototerapia clsica
en los casos clnicos se enfoca hacia la dermatologa9-12.

La Terapia Fotodinmica12-21
La Terapia Fotodinmica (PDT) es una modalidad teraputica experimental que usa las drogas activadas por la radiacin para el tratamiento de una amplia gama de patologas.
Entre estas es importante mencionar algunos tipos de cncer
de la piel. Este tipo de terapia es utilizada en aproximadamente 40 ciudades de los Estados Unidos en su de fase clnica-III
con el propsito de evaluar la efectividad de este tratamiento
en tumores en ubicaciones anatmicas diferentes. Los anlisis
de estos resultados probablemente sern ofertados pronto
por la FDA, con bastante informacin para autorizar la aplicacin general de la PDT en los Estados Unidos.
De una manera general la terapia fotodinmica involucra
la absorcin selectiva de un fotosensibilizador no txico por
el tejido afectado, luego subsiguiente a la exposicin de la
radiacin de luz de una longitud de onda especfica al
fotosensibilizador, comienza un proceso fotoqumico que lleva a la destruccin preferencial de las clulas malignas como
un ltimo resultado del proceso teraputico.
La fototerapia dinmica remonta su origen a hace muchos
siglos y puede ser tan remota en el tiempo como las culturas
antiguas de Egipto, India y China. Sin saber la base cientfica
de la terapia ellos usaban extractos que contienen las plantas,
con alto contenido de psoraleno, en lesiones cutneas que
eran expuestas a la luz solar para entonces activar los qumicos contenidas en ellas.
Ya en el siglo 20 fue cuando se emprendieron investigaciones serias en este campo. Dougherty despus de muchos
ensayos descubri que un derivado de la hematoporfirina
(HPD) bajo la influencia de luz de longitudes de onda cercanas al infrarrojo, podran destruir las clulas tumorales
selectivamente sin afectar los tejidos saludables. La fuente
de iluminacin usada por Dougherty era un lser (630 nm) y
desde aquel momento el progreso en este campo ha sido
muy notable.

Tcnica y mecanismo de accin


de la Terapia Fotodinmica
La mayora de los recientes tratamientos con PDT usa
el ter de la dihematoporfirina (DHE) el cual es un com6

ponente purificado de la hematoporfirina (HPD). La DHE


se administra en inyecciones intra-venosas entre 48 a 72
horas antes de la sesin de fototerapia. La droga no presenta toxicidad sistmica salvo casos de fotosensibilidad;
otra caracterstica de esta droga es que se elimina rpidamente del tejido. Cumplido el requisito de 48 horas mnimas despus de la administracin de la droga el tumor se
irradia por medio de un lser del argn (610 nm) dirigiendo la luz exactamente hacia la mancha de la localizacin
del tumor mediante dispositivos flexibles de fibra ptica.
De esta manera es incluso posible tratar los tumores en la
vejiga urinaria. El post-tratamiento es muy delicado dependiendo de la regin afectada, desde que las clulas
malignas se mueren por necrosis, normalmente se produce una respuesta inmune inflamatoria. Por ejemplo, en
caso de una irradiacin en el esfago o en la laringe, debe
tomarse un cuidado extremo en el post-tratamiento para
evitar una obstruccin eventual de las vas respiratorias.
Se presume que el mecanismo general de PDT comienza con la generacin de oxgeno singlete citotxico. En el
primer paso, la luz es absorbida por el fotosensibilizador,
por ejemplo DHE, seguido por la promocin de un electrn a un nivel de energa alto con la subsiguiente formacin de un estado molecular excitado inestable de vida
muy corta, que rpidamente se convierte en una especie
ms estable por cruce nter sistema conduciendo ste al
estado de triplete muy conocido en la fotoqumica. El estado de energa mas alto de la molcula original con sus
electrones (impares) no-apareados, transfieren su energa
rpidamente a la molcula de oxgeno en estado fundamental formando as el oxgeno singlete en el citosol de
la clula maligna. Una vez que la transferencia de energa
ha tenido lugar el fotosensibilizador se revierte a su estado fundamental. Esta produccin de alta concentraciones
de oxgeno singlete produce una destruccin masiva del
tejido maligno por necrosis.
Algunos ejemplos de fotosensibilizadores
usados en PDT ( de absorcin mxima):
Hematoporfirina (630 nm)
Fotoporfirina II (630 nm)
Benzoporfirina (685 nm)
meso-Tetra(3-hidroxifenil)porfirina (642 nm)
Bacterioclorina (785 nm)
Octaetilpurpurina (690 nm)
Zn-ftalocianina (675 nm)
Disulfonato de Zn-ftalocianina (680 nm)
Si-ftalocianina (782 nm)
La penetracin de luz en el tejido es una funcin de la
absorcin versus la dispersin de la radiacin. El promedio
de penetracin es de aproximadamente un centmetro pero
se ha observado que cuando la longitud de onda de luz se
Dermatologa Venezolana. Vol. 42, N 4, 2004.

Revisin
aumenta a 800 nm la penetracin de la luz puede alcanzar
hasta dos centmetros. Un fotosensibilizador normalmente
absorbe en el rango de 600-800 nm. El descubrimiento de
nuevo fotosensibilizadores que sean estimulados a longitudes de onda superior para lograr una penetracin buena en
el tejido es una de las metas propuestas por varios grupos
de investigacin en el campo del desarrollo de la Terapia
Fotodinmica.

Pasos principales que involucran


la Terapia Fotodinmica
La sucesin de pasos involucrada en el proceso de la
terapia fotodinmica aplicada a los tumores se muestra
como sigue:
Inyeccin va intravenosa del fotosensibilizador (0-15
minutos).
Asociacin del fotosensibilizador con las protenas
plasmticas (0-24 horas).
Acumulacin del fotosensibilizador en los tejidos (normales y malignos).
La eliminacin diferencial del fotosensibilizador de los
tejidos malignos y normales (48 horas).
Foto-excitacin del fotosensibilizador en el tumor (la
reaccin con oxgeno en el tejido).
Generacin de especies citotxicas (oxgeno singlete).
Dao celular especfico.
Deterioro de la funcin celular.
Necrosis del tumor.
Las aplicaciones clnicas de
la Terapia Fotodinmica pueden ser
divididas en dos grupos principales:
1. Aplicaciones no-dermatolgicas de la fototerapia.
Una gran variedad de neoplasias en diferentes localidades anatmicas diferentes de la piel son los posibles blancos del tratamiento con fototerapia para una cura definitiva, o para su atenuacin. Tambin puede combinarse con
la quimioterapia usual. Lesiones en la cavidad ocular u oral,
en esfago, laringe, bronquios, estmago, corazn, colon,
pleura, cerebro, bilis y conductos del peritoneo han sido
estudiadas bajo el tratamiento con terapia fotodinmica.
Algunos con resultados excelentes.
Los resultados ms prometedores se han observado en
el tratamiento de cncer de la vejiga urinaria, pulmn y
esfago; estos estudios estn sobre todo en una fase avanzada, la mayor dificultad ha estado en el diseo de dispositivos de irradiacin (fibras pticas) que pueden alcanzar
ciertas reas del cuerpo que necesitan ser irradiadas fcilmente. Algunas de las reas que han mostrado los resultados prometedores en los estudios clnicos con terapia
fotodinmica incluyen cncer del tero, retina y el
melanoma maligno coroideo.
Dermatologa Venezolana. Vol. 42, N 4, 2004.

2. Aplicaciones dermatolgicas de la fototerapia.


Una de las primeras aplicaciones de la fototerapia fu el
tratamiento del cncer de piel, los resultados eran variados, en
algunos casos la mejora era notoria pero en otros se observ
necrosis superficial y dolor severo. Despus de muchos esfuerzos de investigacin se ha descubierto que el problema principal estaba en la seleccin de la longitud de onda ptima. La
longitud de onda selectiva de 630 nm penetra aproximadamente medio centmetro en la piel; el uso de longitud de onda
mas larga y de dispositivos que permitieron una irradiacin
ms directa mejor notoriamente los resultados.
Adicionalmente a su uso en el tratamiento de eventos que
involucran la metstasis, la terapia fotodinmica ha sido empleada con algn xito en la queratosis clnica, carcinoma de
clulas basales, sarcoma kaposi, melanomas malignos, en micosis y en el carcinoma de clulas escamosas. En casi todos
estos casos un nuevo fotosensibilizador fue evaluado, a saber,
fotoporfirina II, la cual ha mostrando resultados positivos en
casi el 88% de los casos mediante una sola aplicacin.
Todos los estudios anteriormente nombrados involucran
el uso de derivados porfirnicos va intra-venosa. Recientemente, algunos investigadores han publicado los estudios
sobre el uso de fotosensibilizadores en forma tpica. Ejemplo de esto es el cido 5-amino-levulnico (ALA), el cual es un
precursor del protoporfirina IX en la biosntesis del grupo
hemo. Muchas investigaciones similares han extendido este
mtodo a las aplicaciones intradrmicas e intraperitoneales.
El aspecto ms importante de la terapia fotodinmica sensibilizada es la selectividad con que el fotosensibilizador se
asimila en la regin designada, porque, sin la captacin selectiva de este, el proceso teraputico no ser viable y hasta podra ser muy peligroso.Tambin es importante mencionar que
no todo es tan positivo al hablar sobre la aplicacin de una
fototerapia. La aparicin de tumores en la piel, el desarrollo de
fotosensibilidas al tratamiento, adems de las reacciones
fototxicas son algunas de las desventajas generales de ambas fototerapias (clsica y dinmica).

Algunas desventajas en la aplicacin


de fotosensibilizadores en Fototerapia
La asociacin a las protenas constituye el paso inicial de
complejos estudios relacionados ms tarde con el mecanismo de fotoalergias, ya que es necesaria la comprobacin de
la formacin de un pro-hapteno para la accin efectiva del
fotosensibilizador que se enlaza (de manera covalente) con
una molcula del portador para formar el foto-antgeno completo. Sin embargo, las variaciones de intensidad y desplazamiento de las seales de emisin (fluorescencia) de la albmina o de la g-globulina a una longitud de onda de la excitacin que corresponde al mximo de absorcin del
fotosensibilizador, puede ser un paso inicial para indicar una
posible implicacin del sistema inmunolgico dentro de la
actividad fotobiolgica de ste.
7

Revisin
Tambin, la exposicin a la radiacin de UV en presencia
de fotosensibilizadores, puede alterar la funcin y la viabilidad de los linfocitos de sangre perifrica en el humano. El
efecto es dependiente tanto de la dosis como de la longitud
de onda usada. Casi todos los componentes moleculares de
la membrana celular son susceptibles a las modificaciones
por oxgeno singlete. Fosfolpidos, protenas y colesterol entre otros son fcil blanco de oxidacin por medio de este
proceso, mientras los hidratos de carbono, glicoproteinas y
glicolpidos son muy poco afectados. Ello es tambin un indicativo fuerte de que el oxgeno singlete modifica el ADN
con un carcter genotxico. Esto ltimo es posible si las especies oxigenadas son generadas dentro de las clulas, lo
que es necesario para la biolabilidad hasta el ncleo celular
de algn fotosensibilizador. Adems de estas biomacromolculas otras molculas endgenas pequeas de
la membrana celular o de los procesos enzimticos de respiracin celular como NADPH y glutatin pueden tambin ser
modificados por la reaccin con oxgeno singlete capaz de
causar oxidacin.
Considerado como un tipo de oxgeno daino al sistema
biolgico22, el oxgeno singlete tambin puede causar daos en los sistemas de trascripcin de seales y la expresin
gentica23. Sin embargo, a pesar de todo el oxgeno singlete
tiene una gran utilidad y es el factor principal de accin en
los tratamientos mediante fototerapia. Actualmente es bien
conocida su gran utilidad en el tratamiento anti-tumoral y
su actividad antiviral. Tambin se han llevado a cabo estudios sobre la energa emitida por el oxgeno singlete cuando este se descompone a su estado fundamental. La energa
emitida a 634 nm puede actuar en monocitos induciendo
una disminucin en la formacin de especies oxigenadas
reactivas como el anin superxido y radicales hidroxilos por
previa estimulacin. Especficamente esta energa atena la
tensin oxidante para la inhibicin del estallido respiratorio
de la oxidasa de NADPH en el monocito activado24.
El proceso de fotosensibilizacin con azul de metileno en
suspensiones de eritrocitos normalmente es usado en las
plantas de tratamiento de sangre desde 1995 en Suiza y Alemania. Sin embargo, recientemente ha sido determinado que
este mtodo slo puede volver inactivas ciertas clases de
virus extracelulares pero no el intracelular25. Esto es relacionado con la carga positiva permanente del fotosensibilizador
(por ejemplo el azul de metileno), lo cual impide su entrada
al citoplasma. Tambin se ha observado una salida rpida de
potasio del eritrocito, en magnitudes el doble, con respecto
a los no-irradiados, luego del tratamiento fotodinmico y
despus de haber sido almacenados entre 1-6C por 42 das.
Los componentes del plasma de inters clnico como el
fibringeno son daados por la oxidacin de residuos de
histidina, un aminocido muy sensible al oxgeno singlete.
Tambin se ha descubierto la unin qumica del
fotosensibilizador a la albmina e IgG as como una
8

significante perdida de los factores de coagulacin (F-VIII y


F-I)26. Esto conlleva a realizar investigaciones ms precisas para
la eliminacin de virus intracelulares, tales como el desarrollo de sntesis de fotosensibilizadores molecularmente no
cargados electrnicamente, lo cual aparentemente aumenta su entrada al citoplasma de la clula infectada.
Virus de hepatitis C y G, pueden estar frecuentemente
presentes en la poblacin de donantes de sangre antes de
tener una prueba consistente del proceso de estelirizacin y
as no poder darse seguridad confiable de la esterilidad de la
sangre que puede transfundirse27,28. En todos los casos, la llave exitosa del proceso de la esterilizacin requiere que el
fotosensibilizador y el mtodo puedan lograr una selectividad apropiada en la inactivacin del patgeno contaminante, conservando al mismo tiempo al mximo la actividad biolgica de los componentes sanguneos.

Referencias
1. Krutmann J, Morita A. 1999, J Invest Dermatol. Symposium Proceedings.
September 4, 70.
2. Krutmann J. 1996, Dermatol Ther 1, 24.
3. Krutmann J. 1997, Dermatol Ther 4, 123.
4. DallAcqua F, Vedaldi D. 1995, The Molecular Basis of Psoralen
Photochemotherapy. In: CRC Handbook of Organic Photochemistry
and Photobiology, WM Horspool and Pill-Soon Soon (Eds), CRC Press,
New York.
5. Morita A, Grewe M, Ahrens C, Grether-Beck S, Ruzicka T, Krutmann J.
1997, Photochem. Photobiol. 65, 630.
6. Morita A, Werfel T, Stege H. 1997, J Exp Med 186, 1763.
7. Grewe M, Trefzer U, Ballhom A, Gyufko K, Henninger HP, Krutmann J.
1993, J Invest Dermatol 101, 528.
8. Godar DE. 1999, J Invest Dermatol 112, 3.
9. Fitzpatrick TB. 1997, Arch Dermatol 133, 1591.
10. Schindl A, Schindl M, Schindl L. 1997, Brit J Dermatol 137, 840.
11. Thompson C, Childs PA, Martn NJ, Rodin I, Smythe PJ. 1997, Brit J
Psychiatry 170, 431.
12. Kurwa HA, Barlow RJ. 1999, Clinical & Experimental Dermatology 24, 143.
13. Frazier CC. 1996, Int J Dermatol 35, 312.
14. Horspool WM, Pill-Soon Song (Editor). 1995, CRC Handbook of Organic
Photochemistry and Photobiology 1374.
15. Dougherty TJ, Grindey GB, Fiel R, et al. 1975, J Natl Cancer Inst 55, 155.
16. Dougherty TJ, Marcus SL. 1992, Eur J Cancer 28A, 1734.
17. Gomer CJ. 1991, Photochem Photobiol 54, 1093.
18. Dougherty T. 1981, J Invest Dermatol 77, 122.
19. Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. 1990, J Photochem Photobiol. B:
Biol 6, 143.
20. Duthie MS, Kimber I, Norval M. 1999, Brit J Dermatol 140, 995.
21. Morita A, Werfel T, Stege H, Ahrens C, Karmann K, Grewe M. 1997, J Exp
Med 186, 1763.
22. Briviba K, Klotz L-OR, Sies H. 1997, Biol Chem 378, 1259.
23. Palmer H, Paulson EK. 1997, Nutr Revisions 55, 353.
24. Hultn LM, Holmstrm M, Soussi B. 1999, Biol free Radical & Med 27, 1203.
25. Zeiller T, Riess H, Wittmann G. 1994, Transfusion 34, 685.
26. Inada Y, Hessel B, Blombck B. 1978, Biochim Biophys Records 532, 161.
27. Pamohilon DH. 1999, Tranfus Med Rev 13, 323.
28. Corash L. 1999, Tranfus Med Rev 13, 18.

Dermatologa Venezolana. Vol. 42, N 4, 2004.