FARMACOLOGA NEONATAL

Los recin nacidos (RNs) son ms propensos a tener reacciones

adversas a medicamentos. As en 1956 Silverman y cols informaron de
una tasa excesiva de mortalidad y un incremento de la incidencia de
kernicterus

en

prematuros

que

haban

recibido

sulfonamidas

en

comparacin con los que haban llevado clortetraciclina. En 1950

Shuterland describi un sndrome de colapso cardiovascular en 3 RNs
que haban recibido cloramfenicol.
Cuando la exposicin a xenobiticos ocurre durante los periodos
embrionarios o fetales del desarrollo, pueden originar embriopatas. La
tragedia de la talidomida en 1962, que afecto a ms de 10.000 RNs con
focomelia propici un cambio para la evaluacin de los estudios de
seguridad que deberan tener los frmacos destinados a mujeres en edad
frtil. Ms recientemente, las embriopatas por cido retinoico han vuelto
a focalizar la atencin sobre los efectos de los frmacos en el feto y RN.
Como consecuencia de estas experiencias los perinatlogos debemos ser
extraordinariamente conservadores en el uso de los frmacos y tener en
cuenta las consideraciones ticas al introducir nuevos medicamentos.
Pero tambin conocemos los efectos beneficiosos de la administracin
prenatal

de corticoides a la madre para inducir una aceleracin de la

maduracin fetal pulmonar

y de otros sistemas, lo que produce una

disminucin de la incidencia y/o gravedad del sndrome de dificultad

respiratoria por dficit de surfactante en los prterminos y de la
hemorragia intraventricular, etc. o el que la administracin intraparto o
prenatal de antibiticos a la madre colonizada por estreptococos del
grupo B o con infeccin intraamnitica y rotura prematura de membranas
reduce la sepsis precoz por estreptococos del grupo B en el RN o la
probabilidad de parto prematuro respectivamente, o la posibilidad del
tratamiento de las disritmias fetales con digoxina o fleicadina en fetos
hidrpicos, y para todo ello precisamos conocer la transferencia
placentaria de frmacos.

Debemos conocer los factores que influyen en la excrecin de frmacos

en la leche y tambin las repercusiones del consumo de frmacos por la
madre que quiere amamantar a su hijo, estando contraindicada la
lactancia materna cuando las madres reciben agentes antineoplsicos,
alcaloides del cornezuelo (bromocriptina, ergotamina), sales de oro, yodo,
litio,

anticonceptivos

orales

(disminuyen

el

volumen

de

leche),

radiofrmacos (se debe interrumpir la lactancia, para permitir su

excrecin) y consumen alcohol o drogas que producen adiccin.
La dosificacin de los niveles de muchos frmacos (antibiticos, teofilina,
etc ) es conveniente en el periodo neonatal, pero se recomienda
especialmente en los recin nacidos pretrmino y en los RNs patolgicos.
El frmaco se dosificar al alcanzar el estado de equilibrio (4-5 veces el
tiempo de su vida media), lo cual puede ocurrir al 2- 3 da de su
administracin,

despus

semanalmente,

obtenindose

las

muestras inmediatamente antes (valle) y 30-60 minutos despus (pico) de

la administracin de una dosis.
Por todo ello, la teraputica neonatal requiere tener en cuenta

los

factores determinantes de la farmacocintica neonatal:

I.

Absorcin

La absorcin de los frmacos hacia la circulacin sistmica depende de

sus propiedades fsico-qumicas: Caractersticas de la
(desintegracin

de

formulacin

la fase slida, disolucin en las secreciones

digestivas, liberacin desde la preparacin), peso molecular, pKa y n de

grupos ionizables, solubilidad lipdica

de

diversos

factores del

husped: contenido gastrico y tiempo de vaciado, pH gstrico y duodenal,

superficie del rea absortiva, pool de sales biliares, colonizacin
bacteriana intestinal y enfermedad subyacente

a) Digestiva
Al nacer el pH gstrico est entre 6 y 8, pero cae rpidamente a
1.5-3 al cabo de varias horas. En el feto la secrecin cida en
estmago aparece despus de las 32 semanas de gestacin
(EG). Alcanzar los valores del adulto a los 3 meses de edad. Un
pH cido favorece la absorcin de los frmacos cidos (bajo
pK) porque se ionizan mejor.
Dado que la mayora de los frmacos se absorben en el
intestino delgado, la tasa de vaciamiento gstrico ser un factor
determinante de su absorcin. Si el vaciamiento gstrico es
lento, se reducir el pico srico de concentracin del frmaco, y
si el vaciamiento es rpido se reducir la absorcin, al
reducirse el tiempo de contacto. El vaciamiento gstrico del RN
se aproximar a valores del adulto al cabo de 6-8 meses de vida.
Incrementan el vaciado gstrico la leche
alimentos

humana

los

hipocalricos y disminuyen el vaciado gstrico la

prematuridad,

el

reflujo

gastroesofgico,

la

estenosis

hipertrfica de ploro, la dificultad respiratoria, la insuficiencia

cardiaca (edema de mucosa), el hipotiroidismo o los alimentos
con cidos grasos de cadena larga.
b)Absorcin tras administracin parenteral:
La va intravenosa (i.v.) sera preferible a la intramuscular, sin
embargo

los

RNs

frecuentemente

tienen

malos

accesos

intravenosos.
La absorcin de los frmacos por va intramuscular depende de
la

lipofilicidad de los frmacos, lo que favorece su rpida

difusin hacia los capilares, pero los frmacos tambin deben

mantener

un

cierto

grado

de

solubilidad

acuosa

pH

fisiolgico para prevenir su precipitacin en el lugar de la

inyeccin. Tambin esta influenciada por el flujo sanguneo, por

la superficie del rea muscular en contacto con el material

inyectado y por la actividad muscular, de forma que le pico
srico esta disminuido con mala perfusin, escasa masa
muscular o en neonatos inmviles o relajados.
c) Absorcin percutnea.
Hay numerosos trabajos sobre la toxicidad relacionada con la
exposicin cutnea neonatal a
qumicos:

hexaclorofeno,

frmacos

productos

hidrocortisona, anilinas existentes

en soluciones desinfectantes compuestos yodados. En los

prematuros existe una barrera cutnea inmadura que favorece
la absorcin, y el rea de superficie corporal es mayor en los
RNs que en los nios mas mayores o adultos.
d)Absorcin rectal
La va rectal puede ser una alternativa para la administracin
de frmacos cuando existen nauseas, vmitos, convulsiones.
En

general

la

absorcin

desde

soluciones

acuosas

alcohlicas es ms rpida que desde los supositorios.

Frmacos lipoflicos con valores de pK entre 7 y 8, tales como
barbituratos

benzodiazepinas,

parecen

ser

muy

bien

absorbidos con la administracin rectal.

II.

Tcnicas de administracin
Un aspecto tan importante como la va de administracin es el mtodo
empleado para la administracin del frmaco.
En los recin nacidos de muy bajo peso (RNMBP) existe limitacin para la
administracin de lquidos, lo que afecta a la administracin de frmacos
por va i.v. Cuando se realiza una inyeccin rpida, la medicacin se
introduce directamente en la vena en bolo o como una infusin rpida, lo
que puede conducir a toxicidad con determinados frmacos, como es el
caso del colapso cardiovascular secundario a la administracin de

fenitona, o el sndrome del nio rojo con la infusin rpida de la

vancomicina. Con las inyeccines antegrada y retrgrada, se requieren
llaves extras de tres pasos y lneas de infusin suplementarias, con lo que
aumenta el riesgo de contaminacin. Lo mejor es su administracin con
una bomba de infusin, pero se precisa conocer el volumen mayor de
lquido en el cual el frmaco se puede preparar y

el tiempo que se

requiere para pasar la dosis completa, pues ello afecta a la velocidad

de administracin del frmaco y modifica las concentraciones pico, lo que
puede conducir a cambios inapropiados de la dosificacin, si medimos las
concentraciones sricas a horas inadecuadas.
La medicacin se debe introducir en un punto lo ms cercano posible al
paciente, y deben ser evitadas conexiones con tubos en Y o en T, ya que
pueden atrapar al frmaco y ello tiene importancia cuando se administran
pequeos volmenes de lquidos.

El cambio de las lneas de infusin

para prevenir la contaminacin bacteriana puede suponer la prdida de

cantidades significativas de frmacos (hasta un 38 %). Los tubos de
cloruro de polivinilo (PVC) pueden absorber ciertos frmacos como la
insulina, el diazepam, siendo preferibles los de polietileno. Los tubos con
pequeo dimetro interior (0.016-014 cm) permiten que se mezclen
adecuadamente los frmacos con los lquidos al ser mayor la velocidad
del flujo a su travs.
Algunos filtros usados en las lneas de infusin para atrapar bacterias
contaminantes

burbujas,

tambin

pueden

cloxacilina, digoxina, anfotericina e insulina.

atrapar

gentamicina,

Se pueden producir

obstrucciones de los filtros con la administracin de soluciones de

glucosa no tamponadas.
Para administrar pequeas dosis de algunos frmacos, se precisa su
dilucin a partir de un vial para uso en adultos, pudindose producir
errores

en

los

clculos

(desplazamientos

del

punto

decimal...),

administracin de dosis menores por no tener en cuenta los espacios

muertos, inadecuada mezcla con otros componentes que se estn

infundiendo
Debemos tener en cuenta tambin los aditivos y preservantes utilizados,
pues algunos de ellos que se consideran inocuos en los adultos, han
mostrado efectos txicos en los RNMBP, como ha ocurrido con el alcohol
benclico (bactericida) al que se le atribuye un incremento de la incidencia
del hemorragia intraventricular, acidosis metablica y mortalidad, o con el
propilenglicol (solvente en preparaciones i.v. de multivitaminas, digoxina,
fenobarbital,

fenitoina,

hiperosmolaridad

en

diazepam,
los

hidralacina)

prematuros

que

ocasiona

causa

inestabilidad

cardiorrespiratoria y convulsiones. Preparaciones como la albmina

humana y sales de calcio y fosfato pueden contener altas concentraciones
de aluminio, que causa toxicidad neurolgica y esqueltica.
Muchos RNMBP reciben fototerapia y la luz usada puede afectar a
diversos componentes sensibles a la luz, como las multivitaminas,
preparaciones de aminocidos, tolazolina, etc, por lo que deben ser
protegidos los sistemas de infusin, envolvindolos con material opaco
como el papel de aluminio.
Para evitar estos problemas se deben estandarizar y documentar en la
historia los tiempos de administracin, el volumen y contenido de la
solucin usada, la va de administracin...
III.

Distribucin de los frmacos

El movimiento de los frmacos desde la circulacin sistmica hacia los
distintos compartimentos corporales, tejidos y clulas es denominado
distribucin.
Depende de diversos factores: unin a protenas, tamao de los
compartimentos, factores hemodinmicos (gasto cardiaco y flujo regional)
y permeabilidad de las membranas. Y se rige por la formula:

Volumen de distribucion (Vd) = Volumen Sanguneo + Volumen Tisular

x (fraccin del frmaco no unido en la sangre/fraccin no unido en los
tejidos)
a) Unin a protenas
Se incrementa desde el nacimiento la afinidad de la albmina por los
frmacos acdicos, as como el contenido de las protenas totales,
alcanzando los valores normales del adulto a los 10-12 meses de edad.
El nivel de albmina en la sangre es directamente proporcional a la EG .
Las diferencias entre el grado de unin de los frmacos a las protenas
que existen entre los RNs y los adultos, pueden explicarse por su
desplazamiento de los sitios de unin con la albmina por la bilirrubina y
otras sustancias endgenas, por las diferentes propiedades de unin de
la albmina en sangre del cordn y en la de adultos.
La afinidad de la bilirrubina por la albmina se incrementa con la edad) y
alcanza los valores del adulto a los 5 meses de edad. En el
desplazamiento de la bilirrubina en su unin con la albmina, pueden
intervenir frmacos que son administrados a bajas dosis (hormonas,
digoxina, diurticos de asa) y que por ello no entraan riesgo, o frmacos
como

las

sulfonamidas,

moxalactam,

diversos

analgsicos

antiinflamatorios que tienen un gran efecto desplazador, as como los

contrastes para estudios colangiogrficos.
Los cidos grasos libres (AGL) estn reversiblemente unidos a la
albmina. Hay una reduccin significativa de la unin de la albmina a la
fenilbutazona y fenitona cuando los niveles de los AGL estn muy altos,
como ocurre en la sepsis por grmenes gram negativos.
b) Tamao de los compartimentos corporales de lquidos.
Las alteraciones en los tamaos de los compartimentos corporales de
lquidos afecta al volumen de distribucin de los frmacos. Existe una
relacin inversa entre el agua corporal y la cantidad de tejido graso,

producindose cambios entre los diversos compartimentos que son

dependientes de la edad. Se reduce con la edad el porcentaje de agua
corporal, desde el 90 % en el RN pretrmino de < 30 semanas al 60 % en
el adolescente, a expensas del compartimento extracelular (que pasa del
65 al 20 %).
Los medicamentos para alcanzar concentraciones comparables en los
tejidos que en el plasma, precisan administrarse a ms altas dosis por
kilogramo de peso, en los neonatos y nios pequeos que en el adulto,
por su mayor distribucin en el espacio extracelular .
IV.

Metabolismo de los frmacos

El rgano que intervine principalmente en la metabolizacin es el hgado,
pero tambin los riones, intestino, pulmones y la piel son capaces de
realizar biotransformaciones. Generalmente con la metabolizacin de las
drogas se producen compuestos inactivos o con menor actividad, pero en
algunos casos se transforman en metabolitos activos, por ejemplo la
teofilina se convierte en cafena.
La tasa de frmaco removido se denomina aclaramiento. El aclaramiento
plasmtico (Cl) es el volumen de plasma del cual un frmaco es
completamente eliminado por unidad de tiempo. El Cl de un determinado
rgano depende del flujo sanguneo y de la tasa de extraccin en dicho
rgano (E = concentracin arterial- concentracin venosa/concentracin
arterial), lo cual depender adems del flujo, de la cantidad del frmaco
que circula libre y de la captacin, biotransformacin y excrecin celular.
Hay frmacos (cido acetil saliclico, isoproterenol, lidocaina, propanolol)
que son metabolizados en una gran proporcin cuando pasan por el
hgado (> 80 %), y se clasifican como limitados por el flujo. Hay otros en
los que el aclaramiento heptico es bajo (< 20 %) y se clasifican como de
capacidad limitada y que pueden ser sensibles a su capacidad de unin a
protenas (clindamicina), o insensibles ( cloramfenicol).

a) Captacin de los frmacos : El primer paso en la metabolizacin es la

captacin por la clula que lo biotransforma. La ligandina o protena Y, es
una protena bsica que se une a la bilirrubina y aniones orgnicos como
algunos frmacos, y esta presente en el hepatocito y en clulas del
intestino delgado, tbulo renal proximal. La concentracin de la ligandina
es baja en el feto y RN, pero se aproxima a los valores adultos a los 5-10
das de vida postnatal, siendo esto lo que probablemente explique que el
aclaramiento heptico en los neonatos este limitado en este periodo
inicial.
b) Biotransformacin.
principalmente a

En

el

hepatocito

la

biotransformacin

afecta

dos procesos enzimticos; la fase I o no sinttica,

incluye las reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis e hidroxilacin

para introducir o revelar un grupo funcional dentro del sustrato que servir
para la reaccin de fase II o sinttica que la conjuga con agentes
endgenos como acetato, glicina, glutatin, glucornido o sulfato, para
incrementar la polaridad de los productos intermedios metablicos y as
estimula su excrecin renal.
La mayora de los enzmas que metabolizan los frmacos estn
localizados en el retculo endoplsmico liso de las clulas. La ontogenia de
los enzimas difiere entre las especies animales, especialmente para los de
las vas de oxidacin y glucoronoconjugacin, lo que dificulta el extrapolar
los datos de experimentacin animal.
Varias de las enzmas de las fases I y II, que son cuantitativamente
importantes para el metabolismo de los frmacos en los seres humanos,
se expresan de manera polimrfica y, por consiguiente estn sometidas a
enorme variacin de su actividad durante el desarrollo, lo que influye en
evaluacin de la farmacoterapia.
Los citocromos P-450 hepticos son los responsables de la mayora de
las reacciones de la fase I catalizadas en el hgado humano y representan

una superfamilia
metabolismo

de

de protenas que contienen hem y catalizan el

muchas

de

las

sustancias

endgenas

lipfilas

(esteroides, vitaminas liposolubles, cidos grasos, prostaglandinas,

leucotrienos y tromboxanos) y compuestos exgenos. En el hombre se
han descrito hasta la fecha 32 genes y se han dividido funcionalmente en
dos

clases:

1)

Enzmas

esteroidgenas

(glndulas

suprarrenales,

gnadas, placenta) y 2) Citocromos que intervienen en el metabolismo de

los frmacos, plaguicidas y contaminantes del ambiente. Los citocromos
P450 que han sido identificados como importantes para el metabolismo
de los frmacos pertenecen a las familias gnicas CYP1, CYP2 y CYP3.
Su actividad esta disminuida en el feto en un 30-50 % respecto a su
actividad en el adulto, producindose una rpida maduracin postnatal del
sistema monooxigenasa del citocromo P-450, lo que afecta a la tasa de
eliminacin de fenitona, fenobarbital..., de forma que la vida media del
fenobarbital es mayor de 200 horas entre los 0-5 das de vida, de 100
horas entre los 5-15 das de vida y de 50 horas a partir del mes.
Las reacciones de conjugacin de la fase II, sintetizan compuestos ms
solubles en agua, al combinarlos con una molcula endgena que facilite
su excrecin. Glicina, acetato, glutatin, sulfato y glucornido son las
molculas endgenas que se unen a los frmacos, y estos deben poseer
grupos funcionales especficos para ello (carboxilo, hidroxilo, amino o
sulfidrilo), o adquirirlos en la fase I. La va mas frecuentemente utilizada
es la de la glucoronoconjugacin, y al nacer esta limitada su capacidad
durante los primeros das de vida, pero ello se compensa con un mejor
desarrollo de la va de la sulfatacin. El fenobarbital puede inducir la
maduracin de la va de la glucoronoconjugacin. La conjugacin con
glicina madura antes en el hgado fetal, y ciertas reacciones de metilacin
que

no

son

clnicamente

significativas

en

adultos,

parecen

ser

funcionales en el feto y RN, lo que permite la metilacin de la teofilina a

cafena a las 12-20 semanas de edad gestacional (EG).
c) Eliminacin de los frmacos. La eliminacin se expresa como la vida
media de un frmaco (t1/2 ), lo que describe el tiempo que se requiere

para que la mitad de su concentracin en sangre desaparezca (t1/2 =

0.693 Vd/ Cl), siendo un parmetro til para planificar la dosificacin de
los frmacos.
V.

Excrecin renal.
La mayora de las los frmacos y/o sus metabolitos son excretados del
organismo por los riones. La excrecin renal depende de la filtracin
glomerular, la reabsorcin tubular y la secrecin tubular.
La cantidad de un frmaco que es filtrado depende del flujo plasmtico
renal y del grado de unin a las protenas. El flujo sanguneo renal se
incrementa con la edad como consecuencia del aumento del gasto
cardiaco y de la reduccin de las resistencias vasculares perifricas. El
rin de un neonato recibe el 5-6 % del gasto cardiaco, mientras que el
del adulto un 15-25 %. El flujo plasmtico renal promedia los 12 ml/min. al
nacer en comparacin con los 140 ml/min. en los adultos.
El ndice de filtracin glomerular est directamente relacionado con la
edad gestacional, por debajo de las 34 semanas de EG. Al nacer es de 24 ml/min en los RNT, incrementndose a 8-20 ml/min en los 2-3 primeros
das de vida postnatal, mientras que en los prematuros de < 34 sem. de
EG se eleva de 1 ml/min al nacer a 2-3 ml/min. El incremento posterior
esta relacionado con la edad postconceptual y no con la postnatal. Se
alcanzan los valores del adulto a los 2.5-5 meses de edad. Se ha
observado una disminucin del t1/2 para la gentamicina en los RNs
menores de 7 das, prolongndose en los menores de 34 sem. de EG.
Usando la capacidad mxima de transporte tubular para el paraaminohipurato (TmPAH) como indicador de la funcin tubular, la secrecin
tubular se duplica durante la primera semana de vida y se multiplica por
10 durante el primer ao, lo que se atribuye a la existencia de un
imbalance glomerulotubular que se refleja por diferencias funcionales en
la capacidad de transporte (secrecin) de las clulas del tbulo proximal.

Estudios de farmacocintica con ampicilina, ticarcilina, penicilina G y

metilcilina, que utilizan la va del PAH para ser activamente secretados,
muestras que tienen un t1/2 que vara inversamente con la edad
gestacional. La furosemida es otro frmaco que es secretado por la va
del PAH en lo tbulos proximales, teniendo prolongado su t1/2 en los
RNs, en comparacin con el adulto. En los RNs pretrmino el t1/2 es de
19.9 horas y en los trmino de 7.7 horas, mientras que en el adulto era
de 30 minutos.

Errores posibles en las tcnicas de administracin de los frmacos

Factores que afectan a la preparacin (dosis):
Diluciones inapropiadas
Similitud en la apariencia de unidades de dosis
Prdidas potenciales de grandes cantidades de frmacos en
espacios

muertos Inapropiada formulacin del frmaco para la

va de administracin
Inadecuado etiquetado de las dosis e los ingredientes Inadecuada
concentracin

del

frmaco

y/o

osmolaridad

Errores

en

la

interpretacin de las ordenes de tratamiento

Factores que influencian la administracin i.v.
Prdidas de frmacos con los cambios de las lneas de infusin
Retraso en la administracin de la dosis total cuando la lnea est
obstruida
Incremento de la concentracin plasmtica tras una rpida infusin
en pacientes con pequeos volmenes en los compartimentos de
distribucin
Uso de grandes dimetros en los tubos de infusin para pacientes
pequeos Tcnica de administracin retrgrada
Obstruccin de filtros con soluciones de glucosa cidas
Utilizacin

de

filtros

inadecuados

(gentamicina,

cloxacilina,

dogoxina, anfotericina, insulina) Grandes distancias entre el sitio de

infusin del frmaco y la insercin de la lnea al paciente Posibles
prdidas de frmacos por adherirse a los tubos de infusin (polivinil
cloruro-PVC-) Infusin de mltiples medicaciones a diferentes
velocidades a travs de una va comn.