Myopathie de Duchenne - Un nouvel espoir

La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en

rapport avec un dficit de la dystrophine qui permet aux muscles de rsister
l'effort : sans elle, les fibres musculaires dgnrent.
La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette
cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalit de cette maladie.
Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraine un arrt
respiratoire ce qui peut tre une autre cause de mortalit due cette maladie.
Elle doit son nom Guillaume Duchenne, qui en fit la description en 1858.
Les maladies en rapport avec les anomalies de la dystrophine s'appellent des
dystrophinopathies.
Autres noms de la maladie
Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker
Myopathie de Duchenne et Becker
Dystrophinopathie
tiologie
La maladie est due une mutation du gne DMD situ au niveau du locus
21.2 du chromosome X codant une protine appele dystrophine.
Les remaniements gntiques responsables des anomalies de
fonctionnement du gne sont des dltions (responsables de 65 % des
myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de Becker) et des
duplications (responsables de 6 % des myopathies de Duchenne). Le reste
des remaniements gntiques comprennent des micro dltions, des
substitutions impliquant un unique nuclotide, des insertions et des mutations
lors de l'pissage (splicing mutations).
Ces mutations du gne entranent soit un dficit complet de la production de

dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altration de cette dernire

devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker).
Cependant, prs de 50 % des myopathies de type Duchenne conservent de
rares fibres musculaires synthtisant la dystrophine.
Mode de transmission
Le mode de transmission est dit rcessif et li au gne DMD du chromosome
X. Cela signifie que la maladie se dclare chez les individus n'ayant pas
d'allle fonctionnel pour ce gne. Les hommes n'ayant qu'un seul
chromosome X, ils ne possdent qu'un seul allle : tous les hommes porteurs
d'une mutation dltre de ce gne sont donc atteints. Les femmes ont deux
chromosomes X : les femmes portant une mutation ne sont pas atteintes car
elles possdent un deuxime allle non mut.

Incidence
L'incidence est estime de 1 sur 4 000 1 sur 3 500 naissances de garons.
Seuls les garons sont atteints (sauf quelques exceptions rares) et les
femmes sont transmettrices. Elles peuvent tre exceptionnellement atteintes

(ncessite d'tre homozygote sur le gne).

Diagnostic
Le diagnostic est souvent ralis aprs l'ge de 2 ou 3 ans, cest--dire aprs
l'apparition des premiers signes cliniques. On peut raliser:
une biopsie musculaire;
une prise de sang;
un lectrocardiogramme.
Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers: le
jeune enfant a du mal se remettre debout et doit se propulser l'aide de ses
bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est d
une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutaux comme le
grand fessier.

volution
Elle se fait vers une aggravation progressive: la quasi-totalit des garons
atteints sont en fauteuil roulant l'ge de 12 ans. L'esprance de vie, du fait
de l'aggravation des troubles respiratoires, est en moyenne d' peu prs 25
ans en 2002. Elle a doubl en 20 ans grce la prvention (prise en charge

multidisciplinaire: orthopdique, respiratoire, nutritionnelle, cardiaque etc.) et

l'information: elle est passe de 20 ans peine plus de 40 ans. Le dcs est
le plus souvent de cause respiratoire.
L'atteinte cardiaque est possible avec fibrose du muscle cardiaque et est
dtecte l'chocardiographie dans environ la moiti des cas volus. Le
pronostic dpend essentiellement de l'altration de la fonction systolique.
Traitement
Le traitement par corticodes amliore, moyen terme (deux ans) la forme
musculaire. Il rduit le risque de survenue d'une atteinte cardiaque ainsi que la
mortalit globale.
La mise systmatique sous prindopril, un inhibiteur de l'enzyme de
conversion, ds l'enfance, avant toute atteinte cardiaque, diminue la mortalit
globale.
Voies de recherche
1. Le premier mdicament efficace contre la myopathie du Duchenne a reu
l'autorisation de mise sur le march de l'Agence du mdicament. Il permet de
ralentir la progression de la maladie qui provoque une dgnrescence
musculaire.
Le nouveau mdicament est efficace pour 13% des myopathies de Duchenne,
celles qui sont lies l'absence d'une protine, la dystrophine, implique dans
le soutien des fibres musculaires. Ces personnes portent dans leurs gnes
une mutation "STOP" qui empche la production de cette protine.
Le nouveau traitement propose de contrer cette mutation grce une
technique innovante de "chirurgie du gne". Avec l'administration de
l'Ataluren, cette mutation "STOP" est ignore lors de la production des
protines, ce qui permet la synthse de dystrophine fonctionnelle.
Les rsultats des essais mens par PTC Therapeutics, le laboratoire
amricain qui a dvelopp l'ataluren, indiquent un ralentissement de
l'volution de la maladie ainsi que l'amlioration de la marche pour certains

malades. Le mdicament sera commercialis sous le nom de Translarna en

Europe.
Ces rsultats sont prometteurs puisque ce type de traitement pourrait aussi
tre utilis pour d'autres maladies gntiques causes par des mutations
"STOP", comme la mucoviscidose. Ces mutations concerneraient environ
10% de la population touche par une maladie gntique.

2. Des scientifiques du laboratoire Atlantic Genes Therapies Nantes ont

russi redonner de la force musculaire des chiens atteints de myopathie
de Duchenne,"une premiere mondiale dans le traitement de cette maladie".
Des chercheurs sont parvenus redonner de la force musculaire 18 chiens
atteints de myopathie de Duchenne. Cette tude prometteuse devrait
permettre de lancer des essais sur l'homme ds l'anne 2015.
Cest le gne DMD qui est responsable de cette maladie car il ne dlivre pas
le bon code et ne permet donc pas de synthtiser la dystrophine. Mais une
mthode de thrapie gnique dite du "saut dexon" serait bien en mesure de
rtablir le message du gne dfectueux.
L' quipe est parvenue soigner 18 chiens golden retriever de leur myopathie
en leur administrant un gne mdicament permettant ce saut d'exon. C'est
partir du virus AAV, un agent non pathogne qu'on retrouve chez les humains,

que la thrapie gnique a t administre "On a modifi le gnome du virus

AAV dont l'homme est un rservoir naturel avant de le rinjecter aux chiens."
Suivis pendant trois mois et demi, les animaux n'ont pas dvelopp de
rponse immunitaire contre la dystrophine synthtise par la thrapie gnique.
Plus important, 80% des fibres musculaires de ces chiens se sont mis
exprimer la nouvelle dystrophine. Autre motif de satisfaction : une seule
injection a suffit pour que la protine continue d'tre fabrique durant les trois
mois et demi qu'a dur l'tude.

2. Une quipe de la Facult de mdecine de l'Universit Laval Qubec a

annonc avoir russi la premire transplantation de myoblastes (cellules
musculaires) chez des personnes atteintes de dystrophie musculaire de
Duchenne. La mthode sur laquelle travaillent le Professeur Jacques P.
Tremblay et son quipe depuis 15 ans a t teste pour la premire fois sur
des sujets humains au cours de la dernire anne. Trois jeunes patients gs
de 8, 10 et 16 ans ont reu, par injection, des cellules musculaires normales
provenant de leur pre.

Une partie des cellules greffes a fusionn avec les cellules dficientes des
patients et, par intgration du gne normal, est parvenue synthtiser de la
dystrophine, la protine dont l'absence cause la maladie. L'exprience ralise
chez les trois patients n'avait pas pour but de restaurer leurs capacits
motrices, mais uniquement de vrifier la faisabilit de l'approche thrapeutique
dveloppe. Cette premire phase des travaux ouvre la voie un traitement
potentiel. Les chercheurs entendent maintenant injecter massivement des
cellules musculaires normales dans un muscle complet afin de vrifier si la
technique permet au muscle de retrouver sa force ou, tout du moins, de
prvenir son affaiblissement.
La dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie hrditaire actuellement
incurable qui frappe un garon sur 3500, cause un affaiblissement progressif
et une dgnrescence musculaire. Ses premires manifestations surviennent
vers l'ge de deux cinq ans et, au dbut de l'adolescence, les personnes
atteintes sont confines en chaise roulante. La maladie s'attaque ensuite aux
autres muscles, notamment les muscles respiratoires, ce qui compromet
l'esprance de vie. La plupart des malades meurent avant 25 ans. C'est dire si
les attentes l'endroit de ce traitement sont grandes, tant chez les patients
que chez les chercheurs.
Notes et rfrences
1. Barbujani G, Russo A, Danieli GA, Spiegler AW, Borkowska J, Petrusewicz

IH,Segregation analysis of 1 885 DMD families: significant departure from the

expected proportion of sporadic cases,Hum Genet., vol. 84, no 6, 1990 p.
522-6.
2. Schram G, Fournier A, Leduc H.b et al. All-cause mortality and

cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in Duchenne

muscular dystrophy
3. Emery AE.,Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a

world survey, Neuromuscul Disord., vol. 1, no 1, 1991, p. 19-29 rophic Dogs

Supports Delivery of a Recombinant AAV for Exon Skipping in Duchenne
Patients, Mol Ther, vol. 11, no 22, 2014, p. 1923-35

4. wikipedia.org/wiki/Myopathie_de_Duchenne
5. Gowers WR, Clinical lecture on pseudo-hypertrophic muscular paralysis,

Lancet,no 2, 1879, p. 12, 3739, 7375, 113116

6. Norman A, Harper P, A survey of manifesting carriers of Duchenne and

Becker muscular dystrophy in Wales, Clin Genet., vol. 36, no 1, 1989, p. 31-7