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REVISIN
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Este trabajo ha sido posible gracias a una ayuda de la Unin Europea: Quality
of Life Programme (Fifth Framework Programme, contrato n.o QLG1-CT2000-00047, EUROGLYCAN).
Correspondencia: Dra. M.A. Vilaseca.
Servei de Bioqumica. Hospital Sant Joan de Du.
Passeig Sant Joan de Du, 2. 08950. Esplugues. Barcelona. Espaa.
Correo electrnico: vilaseca@hsjdbcn.org
Recibido el 2-2-2004; aceptado para su publicacin el 20-2-2004.
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Los glucoconjugados tienen papeles muy crticos en el metabolismo humano6, por ejemplo, en el reconocimiento y adhesin celulares, migracin celular, resistencia a las proteasas, mecanismos de defensa y antigenicidad. Es por ello
que en los individuos con CDG, la hipoglucosilacin de las
protenas da lugar generalmente a enfermedades multisistmicas y graves.
Med Clin (Barc) 2004;122(18):707-16
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Ia
Man-1
P
Citoplasma
CTP CDP
Farnesil
PP
Ib
Man-6P
Fruc-6P
Gluc-6P
UDP
GDP GDP
UDP
Ie
Dolicol
If
RE
IIb
ALG 1
ALG 2
ALG 7
ALG 3
ALG 9
Id
Ij
ALG 12
ALG 6
Ig
ALG 8
Ic
ALG 10
OTasa
Ih
Ii
UDP
P
Glucosa
Manosa
N-acetilglucosamina
UMP
GDP
GDP
Fig. 1. Esquema simplificado de la va de la N-glucosilacin. Inicialmente, se sintetiza el Dol-PP-NAcGlc2Man5 en la cara citoplasmtica de la membrana del retculo endoplasmtico (RE) y se difunde con ayuda de una flipasa al lumen del RE. El Gluc3Man9GlcNAc2 se completa mediante la unin con monosacridos donados por dolicol-P-manosa o dolicol-P-glucosa y se une a su vez al residuo de asparragina de la protena naciente mediante el complejo oligosacaridiltransferasa.
Se sealan las deficiencias enzimticas que causan los defectos congnitos de la glucosilacin tipos Ia-Ij y IIb.
La base para el descubrimiento de los CDG fue la observacin realizada por Jaeken et al7 de una asociacin inusual
de anomalas de las protenas sricas en 2 gemelas univitelinas con retraso mental, concentracin srica de globulina
ligadora de tiroxina disminuida y actividad srica de arilsulfatasa A elevada. La tcnica de isoelectroenfoque (IEF) de la
transferrina8 permiti demostrar que dichas pacientes mostraban un perfil con un corrimiento hacia el ctodo, indicativo de un defecto del cido silico, azcar terminal de las
glucoprotenas que est cargado negativamente. Esta obser-
TABLA 1
Defectos congnitos de la N-glucosilacin: clasificacin
Defecto
Grupo I
Grupo II
Grupo x
Localizacin
Gen
Citoplasma
Citoplasma
RE
RE
RE
RE
RE
RE
RE
RE
PMM2
MPI
ALG6
ALG3
DPM1
SL15
ALG12
ALG8
ALG2
DPAGT1
Golgi
RE
Golgi
Golgi
MGAT2
XGALT1
(?)
-4GalT1
Sinnimo
CDG I
CDG Ia
CDG Ib
CDG Ic
CDG Id
CDG Ie
CDG If
CDG Ig
CDG Ih
CDG Ii
CDG Ij
CDG II
CDG IIa
CDG IIb
CDG IIc
CDG IId
CDG x
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IIb
Retculo endoplasmtico
Golgi
IIa
Glucosa
Manosa
N-acetilglucosamina
IId
Galactosa
Fig. 2. Procesamiento de los oligosacridos N-ligados en el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi. En el ltimo paso de la figura se presenta esquemticamente la estructura definitiva del oligosacrido en la glucoprotena, que finaliza con 2 grupos de cido silico que le confieren carga negativa. Se representan
tambin los defectos IIa, IIb y IId
rido unido al dolicolfosfato (CDG Ie), una deficiencia de glucosidasa (CDG IIb), un defecto de transporte (CDG IIc) y un
defecto de una protena tipo chaperona (CDG If)2.
Los casos identificados como CDG, pero an no tipificados,
se consideran CDG x hasta su completa caracterizacin (tabla 1).
Defectos de la N-glucosilacin: presentacin clnica
Los defectos de la N-glucosilacin conocidos hasta ahora son
enfermedades multisistmicas, la mayora de ellas con afeccin neurolgica grave, excepto en los tipos CDG Ib y CDG Ih,
TABLA 2
Signos y sntomas principales en los defectos congnitos de la N-glucosilacin
N.o de
pacientes
CDG Ia
> 300
CDG Ib
~ 20
CDG Ic
~ 20
CDG Id CDG Ie
1
5
CDG If
4
CDG Ig
1
Retraso
+ +++
+/++
+++
+++
+++
+++
psicomotor
Convulsiones
++
+/
+++ +++
+++
(?)
Hipotona
+++
+/
++/+++
+++
(?)
++
axial
Estrabismo
+++
++
Hipoplasia
+++
+/
cerebelosa
Dismorfia
+++
+/
+/
+
(?)
(?)
(acumulaciones
grasas,
mamilas
invertidas)
Hepatopata
+
+++
+
(?)
Coagulopata
++/+++ + +++
+++
+
(?)
Enteropata
+/
+++
+
con prdida
proteica
Otros
MultiMicro- Micro- Ictiosis, Microcefalia,
orgnica
cefalia cefalia enanismo insuficiencia
respiratoria
CDG Ih
1
CDG Ii
1
CDG Ij
1
CDG IIa
5
CDG IIb
1
CDG IIc
3
CDG IId
1
+++
+++
+++
+++
+++
+
(?)
+++
+++
+++
++
+++
++
+++
(?)
(?)
Exotropa
++
Muscular
(?)
+++
++
+++
+++
++
(?)
+++
+
+++
+++
++
Coloboma,
catarata,
nistagmo
Micrognatia,
microcefalia
Malformacin
DandyWalker
++
+++
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que muestran un fenotipo heptico e intestinal. Las principales manifestaciones clnicas de los CDG se hallan resumidas
en la tabla 2. Los defectos de la N-glucosilacin descritos
hasta el momento parecen mostrar una herencia autosmica
recesiva. Hay que destacar que para varios de los defectos
slo se conoce a muy pocos pacientes, por lo que resulta prematuro generalizar los fenotipos clnicos hallados.
CDG I, defectos de sntesis de glucanos:
1. CDG Ia (deficiencia de fosfomanomutasa). Los CDG Ia estn causados por una deficiencia de fosfomanomutasa 2
(PMM-2; EC 5.4.2.8), enzima citoslica que transforma la
manosa-6-fosfato en manosa-1-fosfato (fig. 1). El gen PMM2
se localiza en el cromosoma 16p1312,13.
Los CDG Ia son los defectos de la N-glucosilacin ms frecuentemente diagnosticados, con ms de 500 pacientes
descritos en todo el mundo14. Normalmente, se diagnostica
a los pacientes en el perodo neonatal o en la primera infancia, basndose en unas caractersticas clnicas tpicas (mamilas invertidas y lipodistrofia), unidas a estrabismo, hipotona axial, falta de medro, alteraciones de la coagulacin y
transaminasas elevadas de modo recurrente14,15. Un rasgo
muy comn es la hipoplasia cerebelosa, que puede ser patente ya en el nacimiento o poco despus. Hay una mortalidad infantil temprana, en aproximadamente el 25% de los
casos, debida a infecciones graves o a fallos orgnicos16,17.
A mayor edad, las alteraciones neurolgicas se hacen ms
evidentes, con grados variables de retraso mental, disfuncin cerebelosa y retinitis pigmentosa. Algunos nios presentan convulsiones o accidentes cerebrovasculares. Normalmente, estos pacientes presentan osteopenia. En los
adultos, la enfermedad se caracteriza principalmente por
ataxia y retraso mental no progresivos y neuropata perifrica, y la inmensa mayora de los pacientes necesitan una silla de ruedas. Las pacientes adultas presentan en general
hipogonadismo hipergonadotrpico18,19. Gracias a la aplicacin de criterios cada vez ms amplios para la deteccin de
CDG, el nmero de pacientes con presentaciones menos tpicas ha ido aumentando, incluido nios con desarrollo psicomotor casi normal20,21.
2. CDG Ib (deficiencia de fosfomanosa isomerasa). La fosfomanosa isomerasa (PMI; EC 5.3.1.8), cuya deficiencia
causa los CDG Ib, cataliza la produccin endgena de manosa-6-fosfato a partir de fructosa-6-fosfato (fig. 1). Aun cuando la PMI cataliza el paso anterior a la PMM, la presentacin clnica de esta enfermedad es muy diferente de la de la
deficiencia de PMM. Se han descrito unos 20 pacientes con
deficiencia de PMI. La presentacin clsica es una enteropata con prdida proteica, fibrosis heptica congnita y coagulopata sin manifestaciones neurolgicas22-26. Otros pacientes presentan vmitos persistentes23 y/o hipoglucemia
con hiperinsulinismo26. El diagnstico precoz es esencial, ya
que la CDG Ib es el primer defecto de la glucosilacin para
el que se ha descrito un tratamiento eficaz con manosa oral
(vase tratamiento). La manosa exgena, tras la accin
de una hexocinasa, se transforma en manosa-6-fosfato. Por
tanto, se sortea el defecto enzimtico y se normaliza la concentracin de manosa-6-fosfato y, con ello, la glucosilacin
de las protenas.
3. CDG Ic (deficiencia de -1,3-glucosiltransferasa). La enzima -1,3-glucosiltransferasa cataliza la unin de la primera
glucosa al oligosacrido ligado al dolicol (dolicol-PPGlcNAc2Man9) en el RE. Se han descrito unos 30 pacientes
con CDG Ic, que muestran principalmente una afeccin
neurolgica (retraso psicomotor, hipotona muscular y epilepsia) que es, en general, ms leve que la de los CDG
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Ia27,28, aunque algn paciente falleci a causa de una coagulopata grave y trastornos hormonales, unidos a convulsiones
resistentes al tratamiento. No se presentan ciertos signos de
la CDG Ia, como hipoplasia de cerebelo, polineuropata, lipodistrofia y mamilas invertidas29,30. Este tipo de CDG est probablemente infradiagnosticado, debido a la ausencia de los
signos morfolgicos tpicos y de la hipoplasia cerebelosa.
4. CDG Id (deficiencia de -1,3-manosiltransferasa). Los
CDG Id estn causados por la deficiencia de -1,3-manosiltransferasa que transfiere una manosa del dolicol-P-manosa
al dolicol-PP-GlcNAc2Man5.
El primer paciente descrito en 1995 se catalog inicialmente como CDG tipo IV31,32 y presentaba microcefalia, dismorfia, tetraparesia espstica, epilepsia grave, ausencia casi
total de desarrollo psicomotor y atrofia del nervio ptico. La
hipoplasia del cerebelo era similar a la de los CDG Ia. Posteriormente se ha diagnosticado a 2 pacientes ms.
5. CDG Ie (deficiencia de dolicol-P-manosa sintasa 1). Los
CDG Ie estn causados por la deficiencia de dolicol-P-manosa sintasa (EC 2.4.1.83) y, concretamente, de la subunidad cataltica DPM-1 de la enzima. Se han descrito 4
pacientes con CDG Ie gravemente discapacitados (procedentes de 3 familias), con escaso desarrollo psicomotor, microcefalia, ausencia de contacto visual, ceguera cortical y
epilepsia grave. En nuestro pas se ha diagnosticado a una
nia afectada de CDG Ie, con caractersticas clnicas menos
graves que los 4 casos anteriormente descritos35.
6. CDG If (deficiencia de Lec35). Los CDG If estn causados por mutaciones en el gen SL15 (Lec35), que est implicado en la utilizacin del dolicol-P36. La funcin exacta de la
protena alterada se desconoce, pero parece que desempea un papel crucial en la translocacin de manosa y glucosa hacia la luz del RE.
Se han descrito 4 pacientes con encefalopata grave, con ictiosis en 2 de ellos, enanismo y retinitis pigmentosa.
7. CDG Ig (deficiencia de manosiltransferasa VIII). Se han
descrito 2 pacientes con dismorfia facial, hipotona, grave
retraso psicomotor, microcefalia progresiva y frecuentes infecciones respiratorias37.
8. CDG Ih (deficiencia de glucosiltransferasa II). Se ha descrito un nico paciente con edema y ascitis debido a hipoalbuminemia grave, enteropata con prdida proteica y hepatomegalia moderada. No mostraba dismorfia ni retraso del
desarrollo psicomotor38.
9. CDG Ii (deficiencia de manosiltransferasa). Es un defecto
en la sntesis de oligosacridos ligados a lpidos localizado
en la cara citoslica del RE. En este defecto est comprometida la transferencia de manosas al oligosacrido ligado
al dolicol. Se ha descrito un solo paciente, que presentaba
un trastorno multisistmico con retraso mental, epilepsia,
coloboma del iris, hipomielinizacin, hepatomegalia y alteraciones de la coagulacin39.
10. CDG Ij (deficiencia de N-acetilglucosamina-1-fosfatotransferasa). Esta enzima cataliza el primer paso de la sntesis del glucano unido al dolicol: la unin del la N-acetilglucosamina al dolicolpirofosfato. Se ha descrito un solo
paciente que mostraba hipotona grave, epilepsia rebelde al
tratamiento, retraso mental, microcefalia y exotropa40.
CDG II, defectos de procesamiento de los oligosacridos ligados a protenas:
1. CDG IIa (deficiencia de N-acetilglucosaminiltransferasa II).
La deficiencia de N-acetilglucosaminiltransferasa II (GnT II; EC
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Normal
(no excluye CDG)
Perfil tipo 1
Otros perfiles
Secundario:
Galactosemia
Fructosemia
Abuso de alcohol
Alteraciones secundarias:
Inmadurez
Hepatopata
EDTA*
Primario
Polimorfismos
(neuroaminidasa)
CDG-x
Anlisis enzimtico
(PMM, PMI)
Anlisis de la estructura
del glucano
Deficiente
Normal
Anlisis mutacional
Anlisis de oligosacridos
ligados a dolicol-fosfato
Anlisis enzimtico
y/o mutacional
Anlisis enzimtico
y/o mutacional
Fig. 3. Propuesta de algoritmo para el diagnstico de los defectos congnitos de la glucosilacin (CDG). Se debera considerar el diagnstico de CDG ante cualquier trastorno multisistmico inexplicable. PMM: fosfomanomutasa; PMI: fosfomanosa isomerasa. *El uso de plasma con cido etilendiaminotetraactico puede causar artefactos debido a la quelacin con el hierro.
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TABLA 3
Defectos de la O-manosilacin del -distroglucano
Funcin de la protena
Presentacin clnica
Sndrome de Walker-Warburg
Enfermedad
POMT1
Gen
O-manosiltransferasa putativa
POMGnT1
Sntesis de O-manosilglucano
Fukutina
Glucosiltransferasa putativa
MDC1C y LGMD2I
FKRP
LARGE
Glucosiltransferasa
putativa
Glucosiltransferasa putativa
Debilidad muscular
Trastorno de la migracin neuronal
Anomalas oculares
Debilidad muscular
Retraso mental
Epilepsia
Trastorno de la migracin neuronal
Anomalas oculares
Debilidad muscular
Retraso mental
Epilepsia
Trastorno de la migracin neuronal
Debilidad muscular
Cardiomiopata
Debilidad muscular
Trastorno de la migracin neuronal
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente IHQ
PM
Ausente
MDC1C: distrofia muscular congnita tipo IC; LGMD2I: distrofia muscular de cinturas tipo 2I; IHQ: inmunohistoqumica; PM: descenso del peso molecular (inmunotransferencia).
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Protena
B4GALT7
X
EXT1/EXT2
G
AG
NaG
n
Galactosiltransferasa 7
Glucuroniltransferasa/
N-acetil-Dhexosaminiltransferasa
Fig. 4. O-xilosilglucano. Las flechas indican los
defectos congnitos de la sntesis de O-xilosilglucanos conocidos. X: xilosa; G: galactosa; AG:
cido glucurnico; N: N-acetilglucosamina.
Sndrome variante
de Ehlers-Danlos
Sndrome
de exostosis mltiple
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POMT1
POMGnT1
M
-distroglucano
Sndrome
de Walker-Warburg
Ga
Distrofia muscular congnita de Fukuyama y distrofia muscular de cinturas tipo 2I. Existen otras 2 formas de distrofia
muscular congnita asociada a trastorno de la migracin, en
las que parece hallarse implicada la glucosilacin del -distroglucano. Se conocen los genes implicados en ellas, pero
no la funcin exacta de las protenas codificadas por ellos
(Fukutin y Fukutin-related protein), aun cuando se supone
que son glucosiltransferasas98,99.
Enfermedad del
msculo-ojo-cerebro
Experiencia espaola
Fukutina (?)
Protena relacionada
con la Fukutina (?)
LARGE (?)
714
Durante los ltimos 8 aos se ha podido identificar a 33 pacientes con CDG en Espaa20; 27 de stos han sido diagnosticados de CDG Ia, tanto con estudio enzimtico como gentico. Es interesante destacar que, en la serie espaola, los
fenotipos clnicos fueron bastante ms leves que los de otras
series del norte de Europa. Relacionado con esta observacin, hay que resaltar que, en gran nmero de los casos, las
actividades residuales de la enzima PMM-2 fueron elevadas,
particularmente en los fenotipos ms leves. La explicacin
de estos 2 fenmenos se encuentra en el espectro mutacional de nuestros pacientes, que result ser mucho ms heterogneo que el de las series europeas. Adems, algunas de
las mutaciones ms comunes en el norte de Europa (F119L)
no se detectaron en nuestra serie y la mutacin R141H, que
es la ms prevalente en todas las series (43-50%), slo se
detect en un 26% de los alelos. Por otro lado, se han descrito 2 mutaciones (V44A y D65I) cuyo origen probable podra ser la Pennsula Ibrica, as como 4 mutaciones nuevas
(Y64C, Y76C, R123X y F207S).
Se ha descrito tambin el quinto paciente de la bibliografa
con CDG tipo Ie35.
Por ltimo, hay varios pacientes con alteraciones clnicas indicativas de CDG y con perfil alterado de IEF de sialotransferrina. A pesar de los estudios estructurales, enzimticos y
genticos realizados, todava no se los ha podido clasificar,
por lo que pertenecen a la categora de CDG x. Probablemente, estos pacientes podrn ser diagnosticados definitivamente a corto plazo.
Conclusiones y estudios futuros
Durante los ltimos aos, el espectro de los CDG se ha expandido rpidamente, gracias a los avances realizados en el
diagnstico bioqumico y molecular y al inters de los clnicos por aplicar estas pruebas diagnsticas a un mayor nmero de pacientes con diferentes fenotipos. Este espectro
clnico extremadamente amplio de los CDG requiere una
bsqueda exhaustiva de estos trastornos en nios y adultos
usando el IEF o la inmunotransferencia de las transferrinas
u otras glucoprotenas sricas, as como otras posibles tcnicas an por desarrollar. Seguramente se identificarn muchos trastornos nuevos de la glucosilacin, ya que se estima
que unos 500 genes (cerca del 0,5-1% del genoma humano) participan en la sntesis y/o funcin de los glucanos84. El
desarrollo de modelos animales potenciar el ensayo de
nuevos tratamientos y ayudar a la comprensin de la patogenia de estas enfermedades.
La experiencia espaola en el diagnstico de los CDG ha
confirmado la heterogeneidad clnica, bioqumica y molecular de estas enfermedades y la necesidad de aplicar nuevos
procedimientos de anlisis para su estudio. Asimismo, en
vista de la variabilidad fenotpica de los casos, es interesante investigar una posible deficiencia de la glucosilacin en
cualquier paciente con enfermedad multisistmica no diagnosticada.
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VILASECA MA, ET AL. DEFECTOS CONGNITOS DE LA GLUCOSILACIN: LTIMOS AVANCES Y EXPERIENCIA ESPAOLA
Agradecimiento
Queremos expresar nuestro agradecimiento a los doctores S. Grnewald, G. Matthjis y J. Jaeken por su colaboracin en la elaboracin de esta revisin.
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