Tema 3 : Biodisponibilidad y

Bioequivalencia
INDICE
Vas de administracin
Absorcin
mecanismos

Biodisponibilidad (BD)
procesos que la condicionan
absoluta y relativa
cantidad y velocidad
parmetros relacionados
mtodos de estimacin
factores que la condicionan
BD de pptidos y protenas

Vas de administracin y lugar de absorcin

Va

Lugar absorcin

Intravenosa

Ninguno

Parenteral (SC/IM)

Endotelio capilar

Oral

Epitelio GI

Sublingual
Bucal

Epitelio bucal

Nasal

Epitelio nasal

Pulmonar

Epitelio alveolar

Ocular

Epitelio conjuntival

Rectal
Vaginal

Epitelio rectal
Epitelio vaginal

Percutnea

Dermis
2

Vas de administracin y lugares de absorcin

OTRAS
Nasal
Rectal
Vaginal
Bucal
Ocular

Parenterales

Mecanismos de absorcin
1. Filtracin
2. Difusin pasiva
3. Transporte activo
- Fagocitosis, picnocitosis
- Mediado por receptores

Difusin pasiva

Mecanismo mayoritario para frmacos

convencionales
A favor de gradiente
J = D R S (C)
D= coeficiente de difusin
R= coeficiente de reparto in vivo
S= superficie til de absorcin
8

Transporte mediado

Especificidad de estructura y localizacin

Saturabilidad
Antagonismo
9

Endocitosis

10

P-glicoprotena
Protena de membrana dependiente del ATP que acta
como un e-transportador de frmacos provocando la
expulsin de solutos fuera de la clula
En los enterocitos devuelve al lumen intestinal una
fraccin del frmaco que ha atravesado la membrana
impidiendo su acceso al lado basal y con ello el paso a la
circulacin Reduccin en la biodisponibilidad

11

P-glicoprotena

12

Biodisponibilidad: concepto
Velocidad y magnitud a la cual un
principio activo, absorbido a partir
de la forma de dosificacin que lo
contiene, alcanza inalterado la
circulacin sistmica.

AphA
13

Administracin oral

Ventajas:

Conveniencia, comodidad
Gran superficie de absorcin (>100 m2)
Elevado tiempo de permanencia (variable)

Inconvenientes
Conexin con el hgado (EPP)
Barreras fsicas, qumicas y enzimticas
Bacterias intestinales
14

ADMINISTRACIN ORAL

15

Efecto de primer paso

metabolismo previo al acceso a la circulacin sistmica

Circulacin
sistmica

intestinal

heptico
16

Va oral
Prdida de frmaco presistmica
No absorbido
Destroyed
Not
in gut
absorbed

Absorbido
Destroyed

Biodisponible

Dose
gut wall

Dosis

f1

f2

f3

to
liver systemic
circulation

f4

Fraccin biodisponible (F)= [1 (f1+f2)] x [1- (f3)] x [1- (f4)]

17

Biodisponibilidad (parmetros)
1.- Extensin o magnitud ( ABC)
2.- Velocidad ( Cmax ,Tmax, Ka)

Concentracin

ABCA= ABCBABCC
B

Tiempo
18

Repercusiones clnicas del proceso

de absorcin
*Diferencias en las curvas Cp-t
*Diferentes valores de ABC
ABCno iv = ABCiv

BD= 100% (F=1)

ABCno iv < ABCiv

BD< 100% (F<1)

ABCno iv > ABCiv

Circulacin enteroheptica

*Tiempos de latencia

19

Estudios de biodisponibilidad (BD)

Absoluta
Tipo

Relativa
Magnitud

BD

Componente

Momento de
muestreo

Velocidad
Dosis nica
Dosis mltiple

Plasma
Fluido
muestreado

Orina

20

Biodisponibilidad absoluta
(referencia : va intravenosa)

ABC

0 ,extravasal

0 ,iv

ABC

21

Biodisponibilidad absoluta
BD =90%

BD= 40%
iv

iv

oral

oral

(ABC0)oral
BD = ---------------- x 100
(ABC0)iv
22

Biodisponibilidad relativa
Referencia: formulacin no iv
EJ: ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

ABC
ABC

0 , problema

0 , referencia
23

Determinacin del rea bajo la curva

ABC
Concentracin

1.- Geomtricamente: Regla de los trapecios

rea

C1 + C 2

( t2-t1)

ABC= reas trapecios

Tiempo

Muestreo: Numerosas Cs
24

Biodisponibilidad en velocidad
PARMETROS

Cmax= Concentracin mxima que se alcanza en

sangre

Tmax =

tiempo al que se alcanza la Cmax

Ka=

Constante de velocidad de desaparicin del

frmaco del lugar de absorcin

dQr/dt = Ka Qr
(Qr= cantidad remanente en el lugar de absorcin)
25

Biodisponibilidad en velocidad
Cmax, tmax
70
Cmax

Concentration (ng/ml)

60
Cmax

50
40
30
20
10
0
0

2
tmax tmax

10

12

Time (hours)
26

Bioequivalencia
Dos medicamentos son
bioequivalentes si son equivalentes
farmacuticos (mismo p.a., igual dosis
y forma farmacutica) y su
biodisponibilidad, en magnitud y
GENRICOS/BIOSIMILARES
velocidad, es similar en tal grado que
sus efectos, en trminos de eficacia y
seguridad, sern esencialmente los
mismos.
Ambas especialidades son intercambiables!
27

Concentracin plasmtica (g/L)

Bioequivalencia (omeprazol)
Mopral

Ompranyl

800

600

400

200

0
0

(20 mg)*

10

Tiempo (h)

(20 mg)

12

Formulacin

Cmax (g/L)

AUC012 (g.h.L)

Ompranyl

797 (471)

1932 (1611)

Mopral

747 (318)

1765 (1327)

Variable

Cmax (g/L)

AUC012 (g.h.L)

Om/Mo

1,01

1,09

IC 90%

0,84 1,16

0,95 1,20

Cmax (g/L)

AUC012 (g.h.L)

1,20

0,80
*Mopral es la especialidad de referencia
28

Criterio de bioequivalencia
Utilizado para los medicamentos
GENRICOS
Un genrico es bioequivalente al producto de
referencia cuando el intervalo de confianza de
la razn entre las medias de los parmetros
investigados (AUC, Cmax, tmax) est dentro de
unos lmites prefijados, (habitualmente el
20%*
aceptado)
por
consenso
de
las
Autoridades Sanitarias Reguladoras, como
mxima diferencia aceptable
29

Factores que condicionan la

biodisponibilidad
FISICO-QUMICOS

Solubilidad
Coeficiente de reparto
Grado de ionizacin (pKa)
Inestabilidad qumica

DE FORMULACIN
Polimorfismo
Tamao de partcula
Promotores de absorcin
Velocidad de liberacin
Forma farmacutica

FARMACOCINTICOS

Velocidad de absorcin
Magnitud de absorcin
Metabolismo heptico
Metabolismo en el TG

FISIOPATOLGICOS

Transporte de membrana
Motilidad gastrointestinal
Vaciado gstrico
Polimorfismo gentico
Edad, sexo, peso..
Patologas ( IR, IH, etc)

30

Frmacos Biotecnolgicos
PROTEINAS RECOMBINANTES
Se caracterizan por una
biodisponibilidad oral muy baja,
dificultad en la distribucin tisular y
una rpida degradacin plasmtica

31

Biodisponibilidad de pptidos y
protenas
Limitaciones intrnsecas:
Propiedades fsico- qumicas
desfavorables
Inestabilidad

Administracin parenteral
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Propiedades fsico -qumicas

Elevado Pm
Alta hidrofilia

Presencia de cargas

Alta
solubilidad
Clase III

Baja
permeabilidad

33

Administracin parenteral
F~0,6

F=1

34

Vas subcutnea e intramuscular

El mecanismo de paso al torrente

sanguneo de las vas SC o IM es va
capilares sanguneos o linfticos
dependiendo del tamao molecular:
- inferior a 1KD va sangunea.
- superior a 16KD va linftica

Absorcin prolongada

Ej.: Anticuerpos monoclonales

35

Administracin pulmonar

Ventajas

Gran superficie de absorcin (75m2)

Alta vascularizacin
Sin efecto de primer paso heptico
Reducido espesor de la barrera epitelio
alveolar

Inconvenientes
Importancia de la formulacin
Presencia de proteasas, surfactante y
macrofagos
Elevada variabilidad
36

Vas de administracin y lugares de absorcin

Transdrmica
Sublingual
Bucal
Nasal

Parenteral

37

Farmacocintica de insulina inhalada

80

Insulina srica (corregida) mU/I

Fumadores agudos
Fumadores crnicos
60

No fumadores

40

20

Media 2.ES

0
0

100

200

300

Tiempo nominal, min

Hermansen K, 2004

38

Biodisponibilidad comparada de
pptidos y protenas

Va de
administracin
Oral
Nasal
Pulmonar

Protenas

Pptidos

~ 1%
~ 10%

~ 30%
~ 40%
39

Bibliografa
Libro general:
Tratado general de Biofarmacia y Farmacocintica. Vol I: LADME.
Anlisis Farmacocintico. Biodisponibilidad y bioequivalencia. Eds:
J Domnech Berrozpe, JM Lanao, C Peraire Guitart. Editorial
Sntesis. Madrid 2013
Artculos:
Mahmood, MD Green. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
considerations in the development of therapeutic proteins. Clin
Pharmacokinet 2005; 44: 331-47
Lei Diao1, 2 and Bernd Meibohm1 Pharmacokinetics and
PharmacokineticPharmacodynamic Correlations of Therapeutic
Peptides. Clin Pharmacokinet (2013) 52:855868

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