ACTUALIZACIN

Leucemias agudas
A. Snchez Salinas, J. Monserrat Coll, P. Rosique Cortina y J.M. Moraleda Jimnez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina.
Universidad de Murcia. Murcia. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Leucemia mieloblstica

Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico que infiltran la mdula sea (MO), la sangre perifrica y otros rganos.
El diagnstico requiere la presencia de ms de un 20% de blastos en la MO o alteraciones citogenticas-moleculares definitorias. La LA linfoblstica es la neoplasia infantil ms frecuente, y la LA
mieloblstica (LAM) predomina en adultos. Los estudios genticos y moleculares aportan valiosa
informacin pronstica e identifican subtipos leucmicos. Otros factores pronsticos son: edad,
leucocitos al diagnstico y respuesta al tratamiento medida con determinacin de enfermedad mnima residual (EMR). El tratamiento se basa en poliquimioterapia con una fase inicial de induccin
que persigue alcanzar la remisin completa (menos de 5% de blastos en MO). El tratamiento tras la
remisin es variable segn el tipo de LA y tiene como objetivo eliminar la EMR. El trasplante de progenitores hematopoyticos est indicado en recadas o pacientes que presentan factores pronsticos adversos al diagnstico.

- Leucemia linfoblstica
- Citogentica
- Quimioterapia
- Trasplante

Keywords:

Abstract

- Myeloblastic acute leukemia

Acute leukemias

- Lymphoblastic acute
leukemia
- Cytogenetic
- Chemotherapy
- Hematopoietic stem cell
transplantation

Acute leukemias (AL) are malignant clonal proliferation of immature hematopoietic blastic cells,
infiltrating bone marrow, peripheral blood and other organs. The diagnosis requires the presence of
> 20% blasts in bone marrow or specific molecular-cytogenetic abnormalities. Acute Lymphoblastic
leukemia is the most common childhood neoplasm. Acute myeloblastic leukemia is more frequent
in adults. Genetic and molecular studies provide valuable prognostic information and identify
leukemic subtypes. Other prognostic factors include: age, white blood cells at diagnosis and
response to treatment as measured by minimal residual disease (MRD). The treatment is based on
polychemotherapy with an initial induction phase to achieve a complete remission (< 5% blasts in
bone marrow). Post-remission therapy varies according to the type of AL and its aim is to eliminate
MRD. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in resistant or relapsed patients or
patients with adverse prognostic factors at diagnosis.

Concepto
Las leucemias agudas (LA) son un grupo heterogneo de
enfermedades caracterizado por la proliferacin clonal maligna de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico,
cuya acumulacin progresiva conduce a la insuficiencia de
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la mdula sea (MO) y a la infiltracin de diversos rganos.

Las LA son expresin de un profundo trastorno en el equilibrado proceso de la proliferacin/diferenciacin celular
que ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyticos en un determinado estadio madurativo. Estas enfermedades pueden surgir de novo, o en la evolucin final de otras

LEUCEMIAS AGUDAS

hemopatas, como los SMD o las neoplasias mieloproliferativas (LA secundarias)1.

Las LA suponen el 10% de todos los cnceres, con una
incidencia aproximada de 2-3 casos/100.000 habitantes/ao.
Es la neoplasia infantil ms frecuente (30%), aunque la mayora se diagnostica en la edad adulta2.
Segn la estirpe de la lnea celular proliferante, se consideran dos grandes tipos de LA, las linfoides o linfoblsticas
(LAL), y las mieloides o mieloblsticas (LAM). En los nios
prevalece la LAL (75% de los casos) con un pico de mxima
incidencia entre los tres y los cinco aos2. Por el contrario,
las LAM predominan en el adulto (80% de los casos), especialmente a partir de la quinta dcada de la vida, y en la etapa
prenatal.

Etiologa
La etiologa de las leucemias es poco conocida, y en la mayora de los casos no se identifica ningn factor hereditario ni
ambiental. Sin embargo, los estudios moleculares estn desvelando una serie de alteraciones genticas y epigenticas
que cooperan entre s para producir la transformacin neoplsica, confirmando lo que sugeran los hallazgos epidemiolgicos y clnicos previos1-5.
En la etiologa de las leucemias intervienen tres factores
principales que enumeramos a continuacin.

Factores genticos predisponentes

Sndromes congnitos con alteraciones genticas que
predisponen a la leucemia
Como el sndrome de Down (LAL), el de Noonan y el de
Li-Fraumeni (mutacin del gen TP53), y los sndromes
de fragilidad cromosmica con fallo medular, como el sndrome de Fanconi, Schwachman-Diamond, disqueratosis
congnita, ataxia-telangiectasia o enfermedad de Kostmann.
Funcin inmune aberrante
Existe un incremento en la incidencia de LA en pacientes con
inmunodeficiencias congnitas (sndrome de Wiskott-Aldrich,
inmunodeficiencia asociada al cromosoma X) y adquiridas,
como en el sida o tras los tratamientos inmunosupresores prolongados1.

Factores ambientales adquiridos que

probablemente interaccionen con los previos
Agentes infecciosos
Los virus intervienen en la etiologa de algunas LA humanas
como el HTLV-1 asociado al linfoma/leucemia T.
Frmacos
Los agentes quimioterpicos como los inhibidores de la topoisomerasa II (epipodofilotoxinas), que causan LAM con
anomalas del gen MLL (11q23). Los agentes alquilantes (bu-

sulfn, melfaln, clorambucilo) provocan LAM con anomalas de los cromosomas 5 y 7.

Agentes qumicos-fsicos
Como el benceno y sus derivados, las radiaciones ionizantes
o la exposicin a radiacin nuclear.
Hemopatas clonales
Previas, adquiridas, que en el curso de su evolucin pueden
transformarse en leucemia aguda.

Patogenia
La leucemia aguda es una enfermedad clonal que tiene su
origen en las clulas madre leucmicas. Los recientes avances
en el conocimiento de los mecanismos patognicos moleculares indican que las LA son enfermedades de los genes y que las
mutaciones genticas responsables de la transformacin leucmica y su progresin se producen en las clulas madre hematopoyticas multipotenciales. La heterogeneidad de la enfermedad
es la resultante de una capacidad variable de estas clulas
madre primitivas para diferenciarse y adquirir marcadores
especficos del linaje fenotpicos6,7.
La transformacin leucmica, al igual que en otras neoplasias, se produce de una forma escalonada, con la adicin
progresiva de mutaciones en diferentes grupos de genes
que alteran rutas de sealizacin y bioqumicas celulares que
cooperan entre s y determinan el fenotipo leucmico. En el
momento del diagnstico ya existen diferentes subclones de
clulas madre leucmicas genticamente distintas6-10.
Las anomalas genticas de las LA se pueden clasificar en
tres categoras funcionales1,9-11.

Mutaciones de clase 1
Tambin llamadas activadoras, ocasionan un aumento de la
proliferacin celular, e implican a genes que codifican proteincinasas que resultan constitutivamente activadas. Se producen
como consecuencia de traslocaciones balanceadas de grandes
trozos de cromosomas, como sucede en la LAL con la traslocacin t(9;22), en la que se produce un gen de fusin
BCR/ABL que codifica una proteincinasa que est permanentemente activada1. En otras ocasiones, se producen mutaciones slo detectables por tcnicas moleculares en otras proteincinasas que afectan al funcionamiento de las rutas metablicas
intracelulares como las mutaciones del gen FLT3 (Fms-like
Tyrosine kinase), particularmente frecuentes en las LAM-M2,
o de los genes JAK2, C-Kit o NRAS.

Mutaciones de clase 2
Interfieren en la transcripcin del cido desoxirribonucleico
(ADN), y producen un efecto de bloqueo de la diferenciacin,
ya sea por alteracin directa de los factores transcripcionales
con fusin de sus genes (leucemias core binding factors), o por
traslocaciones que determinan un gen de fusin con transMedicine. 2012;11(21):1268-79

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

tion)1,9,11. Las traslocaciones cromosmicas balanceadas son tpicas de

Mutaciones de clase 1:
Mutaciones de clase 2:
Mutaciones de clase 3:
las LA de novo y en pacientes jveAumentan la proliferacin
Efecto de bloqueo de la
Alteraciones del ciclo celular
y supervivencia celular
diferenciacin
y bloqueo de la apoptosis
nes. En ellas, se produce un intercambio de zonas enteras entre dos
Activacin de algunas
Mutaciones en factores
Inmortalidad
cromosomas distintos sin que se
proteincinasas
de transcripcin
* Mutaciones NPM1
pierda ni gane material cromos* BCR/ABL t(9;22)
* PML/RAR- t(15;17)
* Mutaciones p53
* Mutaciones FLT3
* Leucemias CBF:
mico, o se intercambia material ge* Mutaciones C-kit
- CBF/MYH11 (inv16)
ntico dentro de un mismo cromo* Mutaciones JAK2
- RUNX1/ETO t(8;21)
soma (inversiones). Ocasionan un
* Mutaciones NRAS
* Mutaciones MLL
* Mutaciones CEBPA
dao de los genes implicados en el
AML1
punto de rotura por fragmentacin
HOX
y yuxtaposicin a otros genes, dando lugar a una disregulacin de su
actividad. Esta traslocacin da lugar
Leucemias agudas
a una alteracin gentica por dos
mecanismos: a) se produce la fusin
Fig. 1. Alteraciones genticas en la leucemia aguda. Modelo de la leucemognesis. Para que se desarrolle
una leucemia aguda es necesario que se produzcan mutaciones en genes de clase 1, 2 y 3.
de dos genes para generar uno quimrico que codifica una protena
de fusin anmala, como ocurre
cripcin anmala (la leucemia promieloctica LAM-M3, con
con la t(9;22) y el BCR-ABL, la
la t[15;17]); o bien porque las mutaciones generan interferent(15;17) y el PML-RAR, la t(8;21) y el AML1-ETO y la inv
cias en el proceso de transcripcin como sucede en las leuce16 con el gen CBF-MYH11 y b) un gen traslocado se apone
mias con alteraciones del gen MLL (mixed lineage leukemia) en
a uno activador que determina su sobreexpresin, como ocula 11q23 o por mutaciones del gen CEBPA.
rre como el MYC en la t(8;14) o la inversin del cromosoma
3 (inv 3) que afecta al gen EVI1.
El cromosoma Filadelfia, caracterstico de la leucemia
Mutaciones de clase 3
mieloide crnica, es un cromosoma 22 corto, consecuencia de la t(9;22), en la que se produce un gen quimrico
Afectan a genes que regulan el ciclo celular o la apoptosis,
BCR-ABL, que codifica una protena tirosincinasa anormal
como el de la nucleofosmina 1 (NPM1) que codifica una fos(protena p210). El gen de fusin BCR-ABL tambin est
foprotena nucleolar B23 que participa en la duplicacin del
presente en el 25% de las LAL de adultos, en el 5% de las
centrosoma y en la regulacin del ciclo celular; otros ejemLAL infantiles y en el 3% de las LAM. En los nios, la
plos son el bloqueo de la apoptosis celular en la mutacin
traslocacin genera una protena de menor tamao (p190),
p53, la expresin extpica de BCL-2 o la disrregulacin de
y en los adultos con LAL Filadelfia positiva (de novo) un
BCL-10. .
50% tiene la p210 y otro 50% la p190.
El proceso es muy complejo, y para que finalmente surja
En el caso de la t(15;17) tpica de la LA promieloctica,
la leucemia es necesaria la cooperacin de determinadas muel gen de la cadena alfa del receptor del cido retinoico
taciones de clase 1 con otras de clase 2 y 3 (fig. 1).
(RAR) en la banda q21 del cromosoma 17 se apone con el
Adems existe otra serie de anomalas que afectan a los
gen PML en 15q22, producindose un gen de fusin que
mecanismos de lectura y transcripcin de genes denominacodifica una protena de fusin PML-RAR que es un receptor anormal para su ligando fisiolgico, el cido retinoico,
dos anomalas epigenticas. Las ms frecuentes son la mey recluta a un complejo correpresor nuclear que incluye
tilacin de residuos citosina en el ADN y las alteraciones
deacetilasas de histonas que impide las acciones celulares
enzimticas que derivan en metilacin o acetilacin de histonormales de ambos genes RAR y PML, lo que da como
nas y otras protenas que se asocian al ADN y modifican su
resultado un defecto de transcripcin con bloqueo de la
lectura. Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celudiferenciacin a nivel de promielocito y una inhibicin de
lar estn distorsionados en la LA, e incluyen la prdida prola apoptosis celular. Este conocimiento ha permitido la utigresiva de los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo
lizacin de un agonista del receptor mutado (el cido todoy sobreexpresin de las ciclinas (p21wak1, p27 y p15); esta
transretinoico [ATRA]) que desbloquea su unin al compleprdida progresiva de los inhibidores se produce por metilajo y restaura la funcin normal del receptor RAR; una
cin de sus promotores como un evento epigentico1,4,9.
terapia de diana molecular altamente eficaz.
El otro gran grupo son las alteraciones numricas no baAnomalas cromosmicas y mutaciones
lanceadas, que dan lugar a deleciones de grandes zonas del
puntuales
cromosoma o prdidas o ganancias de un cromosoma entero,
que son tpicas de las leucemias de pacientes con edad avanAlgunas mutaciones se manifiestan como anomalas cromozada, y de las LA secundarias. Las deleciones suelen afectar a
smicas, detectables en el cariotipo o mediante hibridacin in
los cromosomas 5, 7, 11, 20 e Y, y con frecuencia provocan
situ fluorescente (FISH, del ingls fluorescent in situ hybridizauna prdida de genes supresores tumorales. Las ganancias
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LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 1

Clasificacin FAB de las leucemias agudas mieloblsticas

Subtipo

Frecuencia (%)

M0. LAM

M1. LAM sin maduracin

15

M2. LAM con maduracin

30

Morfologa
Blastos indiferenciados indiferenciada
Muy pocos con granulacin
Blastos con grnulos
Ocasionales bastones de Auer

M3. Leucemia
promieloctica

10

M4. Leucemia mielomonoctica aguda

25

M5. Leucemia monoctica

10

Promielocitos hipergranulares con

abundantes bastones de Auer
Variante microgranular
Blastos con diferenciacin
granuloctica y monoctica. Variante
con eosinofilia M4eo
M5a con > 80% de monoblastos.
M5b monoblastos, promonocitos y
monocitos
Aumento lisozima

M6. Eritroleucemia

M7. Leucemia
megacarioblstica

Eritroblastos displsicos > 50%

Adems, mieloblastos > 30%
Megacarioblastos reconocibles
mediante anticuerpos antiplaqueta
(CD41/CD61) y reaccin de
peroxidasa plaquetaria

y citoqumicos, sigue siendo de utilidad por su sencillez y su

valor pronstico (tabla 1). En la FAB se identifican 8 subtipos, desde la M0 a la M7, segn el grado de diferenciacin y
maduracin de las clulas leucmicas hacia la lnea granuloctica, monoctica, eritroide o megacarioctica10.
La incorporacin de nuevas tcnicas como el inmunofenotipo por citometra de flujo multiparamtrica, la citogentica y la biologa molecular (tabla 2)1,3 han permitido definir
nuevos subgrupos de LAM y detectar con ms sensibilidad la
enfermedad mnima residual (EMR), y son la base de la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), actualmente admitida (tablas 3 y 4)11. En la nueva clasificacin
se incluyen como entidades independientes, dado su diferente
pronstico, las leucemias con displasia multilineal, las leucemias relacionadas con el tratamiento y las leucemias con alteraciones citogenticas recurrentes. Igualmente se definen dos
entidades nuevas, la leucemia aguda basoflica y la panmielosis aguda con mielofibrosis, que se incluyen en el grupo de las
LAM no especificadas. Tambin se han definido nuevos criterios para las leucemias de fenotipo mixto (tabla 5)9,11.

Mielofibrosis asociada

afectan a los cromosomas 8, 12, 19 y 21, suelen conllevar

sobreexpresin de genes, y traducen episodios genticos secundarios que aparecen en el curso de la evolucin de la enfermedad1,9,11.
Muchas anomalas genticas son indetectables con las
tcnicas citogenticas, por lo que son necesarios anlisis moleculares del ADN o ARN mediante reaccin en cadena de
polimerasa (PCR) o secuenciacin. Consisten en la prdida,
sustitucin o repeticin de una o varias bases en la secuencia
normal del ADN, que producen una falta de sntesis o la sntesis de una protena defectuosa que deja de hacer sus funciones o no se regula adecuadamente. La mayora de los genes
afectados en estas mutaciones intervienen en los procesos de
regulacin de la proliferacin y de la muerte celular.

Clasificacin de las leucemias agudas

linfoblsticas
La importancia del inmunofenotipo de las clulas leucmicas
en la LAL2 es incluso mayor que en la LAM, y es el fundamento de la clasificacin preconizada por el grupo EGIL
(European Group for the Inmunological Characterization of Leukemias) que se resume en la tabla 6. La reciente clasificacin
de la OMS aade al inmunofenotipo las caractersticas morfolgicas y moleculares. Como puede verse en la tabla 7, en
la clasificacin de la OMS, la leucemia linfoblstica y el linfoma linfoblstico se consideran la misma entidad, pero con
diferente expresin clnica: el linfoma se presenta con adenopatas y masa mediastnica, mientras la leucemia precisa de
una infiltracin igual o superior al 25% en la MO11.

Manifestaciones clnicas. Complicaciones

Clasificacin de las leucemias agudas

mieloblsticas
La clasificacin de las LAM propuesta por el grupo francoamericano-britnico (FAB), basada en criterios morfolgicos

Los diferentes tipos de LA tienen muchos signos clnicos en

comn, derivados de dos hechos fisiopatolgicos fundamentales: la insuficiencia medular y la infiltracin de rganos
(tabla 8)1,3,5,9.

TABLA 2

Tcnicas para el estudio de las leucemias agudas

Tcnica
Procedimientos

Morfologa

Citogentica

Inmunofenotipo

Biologa molecular

*Tincin May-Grnwald Giemsa

*Cariotipo

* Expresin diferencial de Ag

*PCR/RT-PCR
*Secuenciacin

*Tinciones citoqumicas*

*FISH (anomalas especificas)

*Dobles y triples marcajes

Sensibilidad EMR**

1 10

1 10

1 10

1 106

Clasificacin

FAB

*Clasificacin citogentica
en grupos pronsticos

*Clasificacin inmunolgica de LAL

*Subgrupos pronsticos en LA
con CN.

3-4

4-5

*Refuerzo para LAM

*Clasificacin de la OMS 2008

Ag: antgeno; CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mnima residual; FAB: grupo cooperativo franco-americano-britnico; FISH: hibridacin fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia
linfoide aguda; LAM: leucemia mieloide agua; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; RT-PCR: ensayo de transcripcin reversa unido a PCR.
*Mieloperoxidasa, negro Sudn, cloroacetato esterasa, esterasas inespecficas (inhibicin por FNa), PAS y tincin de Perls.
**Para detectar una clula leucmica entre 10n clulas normales.
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1271

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 3

TABLA 5

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las leucemias

agudas mieloides y neoplasias relacionadas con precursores mieloides

Diagnstico de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM)*

Lnea mieloide

I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes

MPO (por citometra de flujo, histoqumica o citoqumica) o

LAM con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

diferenciacin monoctica (al menos 2 de los siguientes): ENE, CD11c, CD14, CD64 y
lisozima)

LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Leucemia aguda promieloctica con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (M3c y M3v) (CD13+,
CD33+ y DR-)*
LAM con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa
LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

CD3 citoplasmtico (citometra de flujo con anticuerpo para la cadena psilon CD3;
inmunohistoqumica utilizando anticuerpo policlonal anti-CD3 que puede detectar
la cadena zeta, no especfica de las clulas T) o
CD3 superficie (raro en LA con fenotipo mixto)

LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

Lnea linfoide B

LAM (megacarioblstica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado y LAM con CEBPA mutado
II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasiab
III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos

Lnea linfoide T

IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS)

LAM mnimamente diferenciada (M0: MPO- y restos de antgenos mieloides pueden
ser positivos)*
LAM sin maduracin (M1)*

Expresin fuerte de CD19 con al menos 1 de los siguientes con expresin fuerte de:
CD79a, CD22 citoplasmtico, CD10 o
Expresin dbil de CD19 con al menos 2 de los siguientes con expresin fuerte de:
CD79a, CD22 citoplasmtico, CD10
ENE: esterasas no especficas; MPO: mieloperoxidasa.
*Requisitos para asignar afectacin de una determinada lnea celular. El diagnstico de
LAFM puede establecerse tanto si una misma clula coexpresa antgenos de dos o ms
lneas (LAFM bifenotpica) o bien existen blastos que expresan antgenos mieloides y
linfoides en clulas separadas (LAFM bilineal) o bien combinacin de ambos tipos de
clulas.

LAM con maduracin (M2)*

LA mielomonoctica (M4: CD11b+, CD13+, CD14+, CD15+, CD32+, CD33+, DR+, MPO+,
CD36d+, CD117+)*
LA monoblstica y monoctica (M5a y M5b: CD11b, CD11c, CD13+, CD14+, CD33+,
CD65+, DR+, CD36)*

TABLA 6

Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas

LA eritroide (M6: Glicoforina A+, CD105, espectrina+, antgenos ABH+, DR+ y

anhidrasa carbnica)*

De linaje B

LA megacarioblstica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)*

1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+.

LA basoflica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)*

2. LAL comn (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+.

Panmielosis aguda con mielofibrosis

3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,
CD38+/-

V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el sndrome de Down
Mielopoyesis anormal transitoria
Leucemia mieloide asociada con sndrome de Down
VII. Neoplasia de clula dendrtica plasmocitoide blstica (CD123+, DR+, CD4+)*
LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide.
*Entre parntesis su contrapartida en la clasificacin FAB y con el inmunofenotipo
caracterstico.
a
Otras traslocaciones afectando al gen MLL se deben comunicar: por ejemplo, LAM con
t(6;11) (q27;q23), MLLT4-MLL; LAM con t(11;19) (q23;p13.3), MLL-MLLT1; LMA con t(11;19)
(q23;p13.1), MLL-ELL; LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL.
b
Las alteraciones citogenticas suficientes para diagnosticar LAM con cambios
relacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o ms
alteraciones cromosmicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q); i(17q) o
t(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13).
c
Los agentes citotxicos principalmente implicados en neoplasias hematolgicas
relacionadas con el tratamiento son: agentes alquilantes, radiaciones ionizantes y los
inhibidores de la topoisomerasa II.

4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit,
cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmticas, CD38-.
De linaje T
1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+.
2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+.
3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+
(indiferente la presencia de otros marcadore, CD71-.
4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+.

TABLA 7

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las neoplasias

de precursores linfoides
I. Leucemia/linfoma linfoblstico B
Leucemia/linfoma linfoblstico B inclasificable

TABLA 4

Leucemia/linfoma linfoblstico B con anormalidades genticas recurrentes

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemias

agudas de linaje ambiguo

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL

Leucemia aguda indiferenciada

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1

(ETV6-RUNX1)

Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1*

Leucemia/linfoma linfoblstico B con hiperdiploida

Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenado

Leucemia/linfoma linfoblstico B con hipodoploida (LAL hipodiploide)

Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS)

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoideT/mieloide, (NOS)

Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

Entidad provisional: Leucemia/linfoma linfoblstica de clulas natural killer (NK)

II. Leucemia/linfoma linfoblstico T

*Las leucemias agudas BCR-ABL1 pueden presentar un fenotipo mixto linfoide/mieloide,

pero de cualquier forma deben tratarse como leucemias agudas linfoblsticas BCR/ABL1
positivas.

En la mayora de los casos, los sntomas iniciales se presentan de forma aguda en personas previamente sanas, y se
asocian a un grave deterioro del estado general (leucemias
1272

Medicine. 2012;11(21):1268-79

agudas de novo). En un 25% de las leucemias mieloblsticas

puede darse una fase preleucmica de larga duracin, especialmente en los pacientes de mayor edad, o en los que desarrollan la leucemia despus de un tratamiento citotxico
previo (leucemias agudas secundarias).

LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 8

Caractersticas clnicas de la leucemia aguda

Insuficiencia medular
Anemia: debilidad, cansancio, palidez
Granulocitopenia: tendencia a infecciones
Trombocitopenia: ditesis hemorrgica
Infiltracin de rganos
Linfadenopatas especialmente en LAL
Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > LAM)
Hipertrofia gingival, lceras orales y anorrectales (LAL, M4-M5)
Infiltracin neuromenngea (LAL, M4-M5)
Dolor seo, inflamacin testicular, masa mediastnica por infiltracin
Otras manifestaciones

Fig. 2. Celulitis facial grave en la leucemia aguda.

Coagulacin intravascular diseminada (M3, M4, M5)

Trastornos metablicos
Sndrome de leucostasis

Insuficiencia de la mdula sea

La acumulacin progresiva de clulas leucmicas en la mdula sea y la produccin por las mismas de factores inhibidores de la hematopoyesis provocan una disminucin de los
precursores normales de las series eritroide, granuloctica y
megacarioctica. Todo ello se traduce en el descenso de las
cifras perifricas de hemates, leucocitos neutrfilos y plaquetas con la aparicin de sndrome anmico, susceptibilidad
a infecciones y ditesis hemorrgica1,3. La anemia es normoctica, normocrmica y arregenerativa, y se asocia a palidez,
astenia, intenso cansancio, disnea de pequeos esfuerzos,
mareos, etc.
La susceptibilidad para contraer infecciones est directamente relacionada con la disminucin de los granulocitos
circulantes, siendo especialmente frecuentes y graves cuando
la cifra es inferior a 0,5 109/litro. En la infeccin intervienen adems otros factores como los defectos en la funcin
fagoctica, las alteraciones del sistema inmunolgico y la destruccin de las barreras cutaneomucosas a consecuencia de la
quimioterapia o el uso de catteres. Entre las localizaciones
ms comunes de las infecciones en el momento del diagnstico se encuentran la piel, la faringe, las vas urinarias y los
tejidos perirrectales. Durante e inmediatamente despus del
tratamiento, a medida que la neutropenia se intensifica, pueden observarse infecciones graves (neumonas, ileotiflitis,
bacteriemias). Con frecuencia, las bacteriemias sin foco aparente tienen su origen en la flora endgena del paciente, especialmente los grmenes gramnegativos del tubo digestivo
(E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) o los grampositivos de la piel
(Staphylococcus epidermidis, S. aureus), cuyo paso a la sangre se
ve facilitado por las lceras en las mucosas y los catteres
intravenosos centrales. Adems de las infecciones bacterianas, que constituyen la mayora, hay que considerar las infecciones por hongos (Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii)
y virus (herpes simple y zoster), particularmente cuando la
neutropenia es prolongada y se han estado utilizando antibiticos de amplio espectro (fig. 2).
Las hemorragias en el paciente con leucemia aguda son
debidas fundamentalmente a la trombocitopenia, siendo ha-

Fig. 3. Equimosis en un paciente con leucemia aguda mieloblstica y coagulacin intravascular diseminada.

bitual la existencia de hematomas espontneos, prpura petequial, gingivorragias o epistaxis, y ms raramente las hemorragias digestivas o del sistema nervioso central. La existencia
de coagulacin intravascular diseminada (CID) contribuye al
desarrollo de hemorragias graves en las LA y se asocia sistemticamente a la leucemia promieloctica M3, pudiendo
provocar hemorragias cerebrales fulminantes (particularmente el subtipo M3 microgranular); tambin se asocia con
frecuencia a las variantes M4 y M5 (fig. 3).

Infiltracin de rganos
La infiltracin medular masiva por las clulas leucmicas
puede ocasionar dolor seo, especialmente en los nios, en
los que, unido al sndrome febril, puede simular una fiebre
reumtica. La presencia de adenopatas es ms frecuente en
la LAL (60%) que en la LAM (20%), siendo caracterstica su
presentacin en forma de masa mediastnica en las LAL de
clulas T (fig. 4). Hay hepatomegalia y esplenomegalia moderadas en la mayora de los enfermos con LAL (80%) y en
una minora de quienes padecen LAM (30%). La hipertrofia
gingival e infiltracin de la piel, con lceras drmicas y anorrectales, son tpicas de las LAM con componente monoctico (fig. 5).
Medicine. 2012;11(21):1268-79

1273

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

truccin de los blastos in vitro y su consumo de oxgeno y

glucosa pueden dar lugar a falsas hipoglucemias, hipoxemias
e hiperpotasemias1,3.

Datos de laboratorio
Hemograma

Fig. 4. Masa mediastnica de la LAL-T. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

Existe una anemia normoctica normocrmica, arregenerativa. El nmero de leucocitos es variable, alto, normal o
bajo, dependiendo del grado de infiltracin blstica de la
sangre perifrica. Habitualmente la mayor parte de los leucocitos son formas blsticas inmaduras, sin precursores
intermedios (hiatus leucmico). Menos de un 10% de los
pacientes se presentan sin blastos en la sangre perifrica
(formas aleucmicas). La neutropenia es constante y profunda. Es tpica la trombocitopenia intensa, sobre todo en
la LAM. Tambin pueden encontrarse anomalas morfolgicas en las plaquetas.

Estudio de coagulacin

Fig. 5. Hipertrofia gingival infiltrativa en la leucemia aguda mieloblstica monoctica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

Como consecuencia de la fragilidad de algunas clulas leucmicas, sobre todo en la leucemia aguda promieloctica M3 y
en las monoblsticas, se produce lisis intravascular y liberacin de material procoagulante, que puede desencadenar un
cuadro de CID (fig. 3), con consumo de factores de la coagulacin (fibringeno, factor V, factor VIII), aumento de los
productos de degradacin del fibringeno (PDF) y dmero D
y agravamiento de la trombocitopenia.

Alteraciones bioqumicas
La infiltracin del sistema nervioso central ocurre con
frecuencia en las LAL y tambin los subtipos M4 y M5 de
LAM. Las clulas neoplsicas invaden el espacio subaracnoideo originando un sndrome menngeo con cefaleas, nuseas,
vmitos y papiledema, o ms raramente el parnquima cerebral, dando lugar a sndromes deficitarios neurolgicos y alteracin mental. Las clulas leucmicas pueden infiltrar
otros tejidos como el pulmn, ojo, nasofaringe, hueso o riones, a veces en forma de tumoraciones que se denominan
sarcomas mieloides o sarcomas granulocticos que pueden
preceder a la infiltracin medular. En las LAL no es rara la
infiltracin testicular.
Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habitualmente por encima de 100 109/litro (leucemias hiperleucocticas), puede producirse el denominado sndrome de
leucostasis, originado por la invasin y obstruccin de los
vasos de la microcirculacin por microagregados de clulas
leucmicas, sobre todo a nivel del sistema nervioso central y
del pulmn. La clnica es polimorfa, pudiendo instaurarse en
forma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, papiledema y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar.
El sndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmediato con leucoafresis e hidroxiurea. En estos pacientes, la des1274

Medicine. 2012;11(21):1268-79

La destruccin de las clulas leucmicas in vivo determina un

incremento en la produccin de cido rico, consecuencia
del catabolismo de los cidos nucleicos, as como de aniones
orgnicos y otros productos metablicos; de ah que sea frecuente encontrar hiperuricemia, hipocalcemia e hipomagnesemia que pueden ser graves tras la quimioterapia y producir
un sndrome de lisis tumoral. En las LA con componente
monoctico est elevada la lisozima srica, cuya excrecin por
el rin provoca dao tubular renal que cursa con hipopotasemia1,3.

Mdula sea
Es una exploracin fundamental para el diagnstico y seguimiento de las LA. La MO suele ser hipercelular y, en
general, muestra una infiltracin masiva por elementos
blsticos monomorfos, con una marcada disminucin de los
precursores hematopoyticos normales (fig. 6). En las LAM
los blastos pueden presentar granulacin citoplasmtica
que a veces se dispone en forma de astillas (bastones de
Auer), que son muy abundantes en la LAM promieloctica

LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 9

Estudios diagnsticos y pronsticos en la valoracin inicial de las

leucemias agudas
Anlisis diagnsticos
Hemograma y frotis de sangre perifrica
Aspirado de mdula sea (citologa, citoqumica, inmunofenotipaje)
Biopsia seaa
Citogentica
RT-PCR/FISH de genes de fusinb
Otras exploraciones adicionales
Historia clnica y datos demogrficosc
Estado general (escala ECOG/OMS)
Estudio de comorbilidadesd
Bioqumica, estudio de coagulacin y anlisis de orinae

Fig. 6. Infiltracin medular por blastos en la leucemia aguda mieloblstica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

Proteinograma y cuantificacin de inmunoglobulinas en suero

Test de embarazof
Criopreservacin de esperma y ovocitosg
Tipaje HLA en paciente candidato a trasplante alognico
Serologa del VIH, hepatitis B, C
Radiografa de trax, electrocardiograma
Ecocardiograma, TC (trax, abdomen, SNC) o RM columna vertebral (si indicado)h
Puncin lumbari

Fig. 7. Leucemia aguda mieloblstica M3 promielocitos patolgicos con bastones de Auer. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

(fig. 7). En casos aislados, la mdula puede ser hipocelular,

aunque la mayora de las clulas presentes sern leucmicas.
Tambin puede ocurrir que el aspirado medular sea muy
dificultoso por la existencia de mielofibrosis asociada (M-7)
o por empaquetamiento, y en estos casos debe realizarse
una biopsia sea. La morfologa medular es muy variable,
dependiendo del subtipo de LA, y ya hemos comentado que
se precisan tcnicas de citoqumica, inmunofenotipo y citogentica para la tipificacin adecuada de la enfermedad (tabla 2).

HLA: antgenos leucocitarios humanos; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; RM:

resonancia magntica; SNC: sistema nervioso central; TC: tomografa computadorizada; VIH:
virus de la inmunodeficiencia humana.
a
Imprescindible si puncin seca. bLa reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real
(RT-PCR) o la hibridacin in situ fluorescente (FISH), Debe realizarse siempre que la
morfologa de los cromosomas sea de mala calidad o no mitosis. Tambin es recomendable
cuando la morfologa y/o el fenotipo sugieren una alteracin citogentica y en cambio, la
citogentica convencional no la detecta (por ejemplo, fenotipo inmunolgico de LAM-M3
(CD34-, CD33+, HLA DR-) y citogentica normal). cRealizar anamnesis y exploracin fsica:
valorar presencia de adenomegalias y/o visceromegalias, infiltracin de otros tejidos: piel,
encas, SNC, registrar si hay antecedente de mielodisplasia u otras enfermedades
hematolgicas, exposicin a txicos, factores de riesgo profesional, tumor y terapia para
tumor previo, antecedentes de tabaquismo, grupo tnico, historia familiar. dRecomendable
realizar estudio de escala de comorbilidades. eBioqumica: glucosa, sodio, potasio, calcio,
fsforo, urea, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH,
protenas totales y albmina, inmunoglobulinas, colesterol. Estudio de coagulacin: tiempo
de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, otros test si sospecha de
coagulopata de consumo. Anlisis de orina: pH, glucosa, hemates, leucocitos, protenas,
nitritos. fEn mujeres en edad frtil. gCriopreservacin segn los deseos del/la paciente. hSi el
paciente presenta sntomas. iRealizar en pacientes con clnica o con factores de riesgo de
infiltracin del SNC (LAL, LAM-M4 o M5, hiperleucocitosis > 100.000/mcl10.

Diagnstico. Diagnstico diferencial

Segn la OMS, el diagnstico de LA se establece cuando
existe al menos un 20% de clulas leucmicas en la MO o en
la sangre perifrica, o una infiltracin blstica de tejidos extramedulares. Se admite el diagnstico con un menor porcentaje de blastos, slo si existen alteraciones citogenticas
especficas (tabla 3). Las recomendaciones para el estudio
diagnstico y la evaluacin pronstica de las LA se resumen
en la tabla 9. Las caractersticas diferenciales entre las LAM
y las LAL pueden verse en la tabla 10.

Puncin lumbar
Debe realizarse siempre que clnicamente se sospeche infiltracin del sistema nervioso central y en la evaluacin inicial
de todas las leucemias, ya que, a veces, dicha infiltracin es
asintomtica. Previamente, se realiza un fondo de ojo y se
corrige la cifra de plaquetas y la coagulopata. En caso de
infiltracin, el examen citolgico e inmunofenotpico del lquido cefalorraqudeo detectar la existencia de clulas leucmicas, y la bioqumica demostrar hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia.

El diagnstico diferencial de las LA debe realizarse con

las siguientes entidades:

Reacciones leucemoides
Algunas enfermedades infecciosas e inflamatorias cursan con
una intensa leucocitosis con desviacin a la izquierda y aparicin de formas inmaduras en sangre perifrica similares a
los blastos. En contraste con las leucemias, en estas situacioMedicine. 2012;11(21):1268-79

1275

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 10

TABLA 11

Caractersticas diferenciales entre la leucemia aguda linfoblstica y

mieloblstica

Factores pronsticos adversos en las leucemias agudas

LAL

LAL

LAM

Morfologa
Bastones de Auer

Citoqumica

Edad

< 1 o > 10 aos en nios

Estado general

Malo

Malo

Tipo evolutivo

Crisis blstica de LMC

Secundaria a SMD, NMP

o terapia

SNC, testculo

SNC, piel
> 20.000

Mieloperoxidasa

Esterasa no especfica

+ (M4-M5)

Afectacin extramedular

+ (M6)

Biologa clon leucmico

PAS

+ (LAL comn)

Fosfatasa cida

+ (LAL-T)

LAM

Relacionados al paciente
> 60 aos

Leucocitosis

> 20.000

Inmunologa

Subtipo FAB

L2 y 3

M0, M5, M6-7

(TdT)*

+ (excepto L-3)

Inmunofenotipo

Pro B en nios, B madura

CD19

+ (LAL-B)

CD7+, CD34+, aumento

MDR1, fenotipo mixto

CD3

+ (LAL-T)

Citogentica

t(9;22), t(8;14), t(4;11),

t(11;14), t(1:19),
hipodiploidia, cariotipo
complejo

Cariotipo complejo,
cariotipo monosmico, alt
11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)

Alteraciones moleculares

MLL mutado

FLT3, MLL mutado

CD33

LA fenotipo mixto

*Transferasa terminal deoxinucleotidlica, puede ser positiva en el 5-10% de las leucemias

linfoblsticas.

Respuesta al tratamiento

nes se ven formas intermedias (promielocitos, mielocitos,

metamielocitos), no existe por tanto el hiatus leucmico, ni
la anemia y trombopenia propias de las LA. En caso de duda,
el aspirado medular dar el diagnstico diferencial.

Lenta o insuficiente/EMR+

Lenta o insuficiente/EMR+

EMR: enfermedad mnima residual; LAL: leucemia aguda linfoblastica; LAM: leucemia aguda
mieloblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; NMP: neoplasia mieloproliferativa; SMD:
sndrome mielodisplsico; SNC: sistema nervioso central.

Las metstasis medulares de tumores slidos pueden simular

una leucemia aguda, si bien es tpica la agrupacin celular en
sincitios. Las tcnicas citoqumicas y el inmunofenotipo servirn para aclarar el diagnstico en estas circunstancias.

gidos a dianas moleculares especficas en algunos subtipos leucmicos, como el cido transretinoico en la LA promieloctica
o el uso de inhibidores de la tirosincinasa en pacientes con LA
Filadelfia positivas. Actualmente se considera que la LA es una
enfermedad curable12-14.
Los factores pronsticos con impacto desfavorable se
pueden dividir en tres categoras (tabla 11)14-18.

Aplasia medular

Relacionados con el paciente

Puede tener un cuadro clnico similar, pero la biopsia sea

mostrar una mdula vaca y sin blastos.

Edad, estado general, presencia de comorbilidades, enfermedades hematolgicas u oncolgicas previas (leucemias secundarias), etc. La edad es uno de los factores de mayor impacto
pronstico negativo; a mayor edad, peor pronstico. Los
pacientes ancianos suelen presentar una peor situacin basal,
un mayor nmero y gravedad de comorbilidades y una mayor proporcin de leucemias secundarias y una menor posibilidad de recibir tratamientos intensivos.

Infiltracin de la mdula por otras neoplasias

Sndromes mielodisplsicos
La distincin entre estas entidades y la LAM es, en ocasiones,
extremadamente difcil, e incluso para algunos resulta arbitraria, ya que en ambas pueden existir tanto alteraciones displsicas como clulas leucmicas. En los SMD el porcentaje de
blastos es menor del 20%, y presentan alteraciones citogenticas tpicas (monosoma o delecin en los cromosomas 5 y 7).

Factores pronsticos
La identificacin de factores pronsticos es un elemento clave
en la planificacin teraputica en las LA, ya que nos permite
estimar tanto el riesgo de recada de la enfermedad como la
supervivencia global12. Las LA son enfermedades mortales sin
tratamiento; sin embargo, su pronstico ha mejorado sustancialmente con los avances en el tratamiento de soporte hematolgico, el trasplante de MO y el empleo de nuevos agentes
antileucmicos, particularmente determinados frmacos diri1276

Medicine. 2012;11(21):1268-79

Caractersticas biolgicas del clon leucmico

Como la hiperleucocitosis, el subtipo inmunolgico y, sobre
todo, la presencia de ciertos marcadores citogenticos y moleculares de pronstico adverso. Determinadas alteraciones
citogenticas y moleculares constituyen el factor pronstico
de mayor impacto predictivo de la respuesta al tratamiento
y de la supervivencia14,15,18.

Respuesta al tratamiento
La rapidez y profundidad de la respuesta al tratamiento tiene
un impacto pronstico muy significativo, y modula el prons-

LEUCEMIAS AGUDAS

tico de los factores anteriores, ya que muchos subtipos de LA

considerados previamente desfavorables lo eran como consecuencia de una terapia insuficiente o inadecuada (por ejemplo
la LAL-T infantil, la LAL B madura o la LAM M3)16,18.
La posibilidad de monitorizar la presencia de clulas leucmicas en estadio preclnico durante las distintas fases del
tratamiento mediante el uso de tcnicas como la citometra
de flujo y de biologa molecular, el denominado seguimiento
de la EMR, permite adecuar la intensidad del tratamiento o
la necesidad de actuaciones teraputicas adicionales9,11,19.

Tratamiento de la leucemia aguda mieloide

La quimioterapia de induccin estndar es la combinacin
de antraciclinas (idarrubicina 10-12 mg/m2/intravenosa o
daunorrubicina 90 mg/m2/intravenosa) durante 3 das, junto
a citarabina en infusin continua (200 mg/m2) durante 7 das
(esquema 3 + 7). Con esta induccin se alcanza una tasa de
RC del 65-80% en pacientes menores de 60 aos y del 50%
en mayores de 60 aos17,21,22.
El tratamiento postremisin depende del grupo de riesgo
pronstico (tabla 11)1,12,21,22.

Tratamiento
La quimioterapia intensiva sigue siendo la base fundamental
del tratamiento de las LA. Dado que una sola clula stem
leucmica es capaz de reproducir el clon leucmico, la estrategia teraputica se basa en intentar eliminar todas las clulas
neoplsicas. Para ello se requiere un tratamiento antileucmico efectivo y una terapia de soporte que corrija las complicaciones del mismo. El tratamiento quimioterpico tiene dos
objetivos bien definidos: a) alcanzar la remisin completa
(RC) rpidamente y b) eliminar la EMR, y evitar as la recidiva leucmica. El RC define un estado de reduccin de la
masa de clulas leucmicas a niveles no detectables por tcnicas morfolgicas, y el restablecimiento de la hematopoyesis normal, e incluye los siguientes criterios: MO celular con
presencia de todas las series y menos del 5% de blastos y
recuperacin de los recuentos hemoperifricos con ms de
1.000 neutrfilos/l y ms de 100.000 plaquetas/l. Es un
criterio operativo, ya que un paciente en RC puede tener
hasta 109 clulas leucmicas1,3,5.
La quimioterapia inicial necesaria para alcanzar la RC se
denomina tratamiento de induccin a la remisin. La segunda
fase del tratamiento, destinada a erradicar la enfermedad residual, se engloba bajo el trmino de tratamiento postremisin,
y consiste en ciclos repetidos de quimioterapia, incluyendo o
no trasplante de progenitores hematopoyticos que van disminuyendo progresivamente la masa leucmica, hasta eliminarla por completo. Esta segunda fase incluye el tratamiento
de consolidacin, administrado tras la induccin y con frmacos de intensidad similar, el tratamiento de intensificacin en el
que se emplean combinaciones de frmacos a dosis ms elevadas y el tratamiento de mantenimiento con 1-2 frmacos en
dosis bajas durante 2-3 aos, que slo se emplea en la LAL y
en la LAM promieloctica. La terapia local dirigida a los
santuarios, como el sistema nervioso central o las gnadas,
donde el tratamiento sistmico no difunde bien, se aplica
fundamentalmente en las LAL.
El tratamiento de soporte es otro apartado clave para el xito de la teraputica de las leucemias, y requiere una infraestructura adecuada y un equipo de profesionales experimentados. Incluye, principalmente, la transfusin de hemoderivados
(concentrados de hemates y plaquetas), la prevencin y tratamiento de las infecciones, as como la correccin de las anomalas metablicas que puedan producirse.
Dada su heterogeneidad, y para conseguir un adecuado
balance riesgo/beneficio, la estrategia teraputica de las LA
se aplica en base los factores de riesgo de cada paciente17,20.

Riesgo pronstico favorable

Incluye las LAM con t(8;21), inv16 y cariotipo normal con
CEBPA o NMP1 mutado y EMR favorable. Se recomienda
administrar 3-4 ciclos de citarabina en altas dosis (3 g/m2/
12 horas los das 1, 3 y 5 de cada ciclo). Otra opcin sera dar
slo 2 ciclos seguidos de un trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos. La supervivencia estimada a los 5
aos oscila entre 40-65%14,17.
Riesgo pronstico adverso
Es la principal indicacin de trasplante alognico en LAM
en primera RC, ya que cuando se tratan slo con quimioterapia la mayora de estos pacientes recaen antes del ao, y
slo consiguen una supervivencia estimada a los 5 aos del
11-15%13.
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos
(alo-TPH) es el mejor tratamiento antileucmico disponible,
ya que adems de la radioterapia y/o quimioterapia mieloablativas incluye el efecto inmune antileucmico que aportan
las clulas del donante sano. Desafortunadamente, tiene una
alta morbimortalidad txica que limita su uso, particularmente en pacientes de ms edad o comorbilidades. Con todo,
el alo-TPH puede aportar supervivencias a 5 aos entre el
40-60% en pacientes jvenes de mal pronstico. El TPH
autlogo tiene menos toxicidad, pero presenta ms recadas
y sus indicaciones son limitadas. En la tabla 12 se exponen las
recomendaciones actuales con respecto al trasplante13,17,21,22.
En los pacientes mayores de 65 aos, los tratamientos
son, en general, menos eficaces y conllevan una elevada morbimortalidad. En estos pacientes adems de los factores pronsticos biolgicos, adquieren particular importancia el estado general y las comorbilidades para disear un tratamiento
individualizado, que puede incluir alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida.
Mencin aparte merece el tratamiento de la LA promieloctica M3, que constituye una entidad particular con una
traslocacin recproca especfica entre los cromosomas 15 y
17, y una coagulopata de consumo con elevada incidencia de
hemorragias graves al diagnstico. El tratamiento, dirigido a
una diana molecular, se realiza con cido transretinoico
(ATRA)1,9. Este frmaco es un derivado de la vitamina A, que
induce la diferenciacin de los promielocitos leucmicos
a granulocitos maduros, y disminuye la incidencia de la
CID mortal. El tratamiento de induccin se realiza con
45 mg/m2/da de ATRA va oral hasta la obtencin de RC,
asociado a idarrubicina 12 mg/m2, 4 dosis. La consolidacin
Medicine. 2012;11(21):1268-79

1277

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 12

Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda

LAL adulto
Alo-TPH familiar idntico

LAL infantil

LAM

En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL)

RC1 LAL Ph+

En RC1, excepto: t(;21), inv(16), NPM1

mutado/FLT3 no duplicado

LAL alto riesgo*

RC1 muy alto riesgo

RC2**

En RC posteriores: LAL estndar

RC2: recada precoz

LPA t(15;17) con enfermedad molecular

persistente

Recada incipiente (EMR+)

RC2: recada tarda

Recada incipiente

Recada/refractaria (protocolos)

RC3

Resistencia inicial (dentro de protocolo

clnico)

Alo-TPH DNE

Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando no

se dispone de ste

Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando no

se dispone de ste

Idem que en Alo-TPH familiar idntico

cuando no se dispone de ste

Alo-TPH no mieloablativo

LAL alto riesgo no candidatos a TPH

convencional (dentro de ensayos clnicos)

LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH

convencional (ensayos clnicos)

LAM desfavorable no candidatos a TPH

convencional

Auto-TPH

No indicacin probada/ensayos clnicos

RC2 si recada extramedular aislada o medular

RC1 sin citogentica desfavorable. LAM
muy tarda (> 36 meses), y no hay hermano HLA-c t(8;21) e inv(16) con ndice leucocitario alto
(ensayos clnicos)***
RC2 y LPA en RC2 molecular
Recada incipiente

Alo-TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos alognico; Auto-TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos autlogo; DNE: donante no emparentado; EMR: enfermedad mnima residual;
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LAM: leucemia aguda mieloblstica; LPA: leucemia promieloctica aguda; Ph: cromosoma Filadelfia; RC1: primera remisin completa; RC2: segunda remisin completa;
RC3: tercera remisin completa.
*En estudios recientes se cuestiona el empleo del TPH en RC1 en LAL de alto riesgo con buen aclaramiento de la EMR post-induccin y post-consolidacin.
**Esperar a RC2 en LPA en remisin molecular, LAM t(8;21), LAM inv(16) o pacientes con gran toxicidad en induccin.
***Dado el alto ndice de recaidas tras RC2 y la ausencia de datos claros de su beneficio, es aconsejable incluir e estos pacientes en ensayos clnicos.
Adaptada de: Sierra J, et al21, Gonzlez-Vicent M, et al22, Ribera JM, et al23 y Badell I24.

y el mantenimiento se basan en el ATRA asociado a antraciclinas, y 6MP y metotrexate, respectivamente. La supervivencia a largo plazo se sita por encima del 80%.

TABLA 13

Esquema de tratamiento general de la leucemia aguda linfoblstica

Induccin (4-6 semanas)
Vincristina: 1,5 mg/m2 iv/semanal
Prednisona: 60 mg/m2 oral/da

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica

L-asparraginasa: 30.000 U/m2 im o iv/10 dosis

Profilaxis neuromenngea

El tratamiento de la LAL supone uno de los xitos ms importantes de la quimioterapia moderna, y logra, especialmente en nios, unos porcentajes de remisin completa
superiores al 90%, con un 70% de los pacientes libres
de enfermedad a los cinco aos. Sin embargo, la LAL es una
enfermedad heterognea con diferentes subgrupos que
muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo
que la estrategia teraputica actual se individualiza, como en
la LAM, en base a los factores pronsticos (tabla 11). De este
modo, pueden evitarse efectos txicos innecesarios en los pacientes de riesgo estndar, sin comprometer los resultados y,
en los pacientes de alto riesgo, intensificar el tratamiento
para aumentar las remisiones y evitar recidivas1,3,18,20.
En la tabla 13 se expone el esquema general del tratamiento. La quimioterapia de induccin se basa en la combinacin
vincristina, prednisona y L-asparraginasa (L-Asa) que se da a
lo largo de cuatro semanas. En los grupos de alto riesgo se
asocia daunorrubicina y otros frmacos. Con este esquema,
ms del 90% de los pacientes entran rpidamente en RC, siendo la lentitud en la respuesta o la persistencia de alta EMR uno
de los factores pronsticos adversos ms relevantes18-20.
La profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar
de forma rutinaria en las LAL, y consiste en inyecciones intratecales seriadas de metotrexate, o con una combinacin de
metotrexate, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que comienza ya durante la induccin.
Una vez alcanzada la RC, se contina con terapia de consolidacin e intensificacin durante los 4-6 meses siguientes. En
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Medicine. 2012;11(21):1268-79

Metotrexato: 12 mg/m2 it/ 5-10 dosis

Consolidacin
Combinaciones variables y en bloques alternantes de
Metotrexato, citarabina, vincristina, ciclofosfamida, daunorubicina, VP-16 y VM-26,
tioguanina, mercaptopurina, corticoides
Tratamiento de mantenimiento (2-3 aos)
6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario
Metotrexato: 15 mg/m2 im/semanal
im: intramuscular; it: intratecal; iv: intravenoso.

la LAL existen multitud de protocolos distintos que combinan en diversas formas y dosis, los frmacos tiles (metotrexate, citarabina y ciclofosfamida en altas dosis, vincristina,
L-Asa, epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-26 y corticoides), para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situacin. Acabada esta fase ms intensiva, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexate intramuscular semanal y
mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 aos1,3,20.
En los nios de riesgo estndar se pueden conseguir curaciones del 80% con una induccin y consolidacin no muy
intensivas, con unos 2 aos de mantenimiento suave. Por el
contrario, los protocolos para LAL de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el nmero de frmacos y sus dosis tanto en la induccin como en las fases de consolidacin e intensificacin, y
se siguen de un mantenimiento que peridicamente se intensifica con algn ciclo ms intensivo de quimioterapia combi-

LEUCEMIAS AGUDAS

nada. Con estos protocolos, los resultados en nios de alto

riesgo se acercan a los de bajo riesgo (65-70% curaciones).
El tratamiento de las LAL de lnea B madura (tipo Burkitt)
requiere un manejo similar al del linfoma Burkitt, con ciclos
repetidos que contengan combinaciones de metotrexate, ciclofosfamida y citarabina en dosis altas asociados, as como
terapia intratecal frecuente. Este tipo de LAL y otros que
expresan el antgeno de membrana CD20, se pueden beneficiar de la adicin de rituximab (anticuerpo antiCD20) al tratamiento citosttico20,23,24.
Los resultados de la LAL son siempre peores en adultos
que en nios, incluso con factores pronsticos similares.
Existe una tendencia creciente a tratar a estos adultos jvenes con protocolos intensivos infantiles, consiguiendo entonces resultados equivalentes. Sin embargo, muchos adultos menos jvenes no aguantan la densidad de dosis de estos
protocolos. Adems, en general, en los adultos la LAL es
intrnsecamente de peor pronstico, ya que muchos casos
(25%) son Filadelfia positivos, y son comunes las leucemias
bifenotpicas o con cariotipos adversos. La LAL Filadelfia
positiva exige protocolos especficos en los que se combina
quimioterapia intensiva con la administracin continuada
de inhibidores de la tirosinacinasa (imatinib o dasatinib),
que han mejorado los resultados. An as, el pronstico con
quimioterapia sola es malo, con supervivencias inferiores al
20%, por lo que la LAL Filadelfia positiva, tanto en adultos
como en nios, es una indicacin de trasplante alognico en
primera remisin, con el que la supervivencia aumenta hasta un 40%1,20,23,24.
Otras LAL con citogentica adversa, o con respuesta lenta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la induccin/consolidacin tambin se consideran candidatas a intensificacin con Alo-TPH en primera RC, ya que la
supervivencia sin trasplante es inferior al 25%. El alo-TPH
est restringido a pacientes jvenes y conlleva una mortalidad txica del 20-30%, pero aumenta la recuperacin en la
LAL de alto riesgo en primera RC a un 40-60%. En el caso
de la LAL es recomendable utilizar irradiacin corporal total
en el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta enfermedad, y favorece la erradicacin leucmica en el sistema
nervioso central. En general, el Alo-TPH se utiliza en pacientes seleccionados que tienen muy pocas posibilidades de
curarse con la quimioterapia (pacientes que recaen o son resistentes); las indicaciones actualmente aceptadas han ido
incrementndose con las nuevas modalidades de trasplante y
el refinamiento de los factores pronsticos, se muestran en la
tabla 1220,23,24.
Por otro lado, el arsenal teraputico en la LAL se ha ido
incrementando con mejoras en los frmacos convencionales
como la L-Asa pegilada, y la disponibilidad de nuevos frmacos ms potentes y/o dirigidos a dianas especficas del clon
leucmico, como los anticuerpos monoclonales (rituximab,
alentuzumab, blinatimumab) o los nuevos anlogos de las
purinas (clofarabina, fodoresina y nelarabina)20.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

r Importante rr Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

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