Nicotina Estimulacion Vagal

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REA CLNICA
Psicofarmacologa de la nicotina
y conducta adictiva
Psycopharmacology of nicotine and addiction
MOLERO CHAMIZO, A. Y MUOZ NEGRO, J.E.
Departamento de Psicologa Experimental y Fisiologa del Comportamiento. Universidad de Granada. Granada. Espaa.
RESUMEN: Objetivo: El principal objetivo de este

trabajo es describir los aspectos fundamentales de
la psicofarmacologa de la nicotina para poder
comprender las peculiares propiedades adictivas
de esta sustancia.
Material y mtodos: Se revisa la psicofarmacologa de la nicotina. En primer lugar, se analizan los
mecanismos esenciales de actuacin de la nicotina
en el cerebro que parecen explicar los procesos de
dependencia, tolerancia y abstinencia asociados al
tabaquismo. Se describen tambin los mecanismos
de accin y los efectos de varias de las terapias sustitutivas de la nicotina del tabaco. Finalmente, se
comentan algunos recientes hallazgos acerca de la
relacin entre nicotina y ciertos trastornos psiquitricos y neurodegenerativos, que pueden ayudar a
entender la compleja e imbricada accin de esta
sustancia en nuestro cerebro.
Resultados: El tabaco es una droga adictiva,
como lo es la cocana, la herona, las anfetaminas y
algunos derivados, o el alcohol. La nicotina presente en esta droga es la responsable de tal conducta
adictiva al inducir numerosos cambios bioqumicos
y estructurales en el sistema nervioso central. La
insidiosa e intensa dependencia a la nicotina que
provoca el consumo de tabaco tiene serias repercusiones mdicas, debidas no slo a los efectos inde-
Correspondencia:
ANDRS MOLERO CHAMIZO
Departamento de Psicologa Experimental
y Fisiologa del Comportamiento
Facultad de Psicologa
Universidad de Granada
Campus de Cartuja, s/n
18071 Granada. Espaa
E-mail: molero@ugr.es
23
seables de la propia nicotina, sino tambin a los de

los numerosos compuestos txicos que contiene el
tabaco.
Conclusiones: Las caractersticas farmacolgicas
de la nicotina, muy diferentes a las de otras drogas,
explican el distintivo perfil adictivo de esta sustancia.
PALABRAS CLAVE: Adiccin. Dependencia. Depresin. Esquizofrenia. Neurotransmisin dopaminrgica. Nicotina. Receptores nicotnicos. Sistema del
refuerzo. Trastornos neurodegenerativos.
ABSTRACT: Objective: The main aim of this work
is to describe the fundamental aspects of the psychopharmacology of nicotine, in order to understand the addictive properties peculiar to this substance.
Material and methods: The psychopharmacology
of nicotine and addiction it is reviewed. Firstly, this
review will show the essential mechanisms of the
action of nicotine on the brain, which seem to explain the processes of dependence, tolerance and
abstinence associated to smoking. For this reason,
and also because this addiction causes serious health problems, this report will also describe the action mechanisms and the effects of some of the therapeutic substitutes for nicotine in tobacco. Finally,
there is a breakdown of some recent finds regarding the relation between nicotine and certain psychiatric and neurodegenerative disorders, which
can help the understanding of the complex action
of this substance on the brain.
Results: Tobacco is an addictive drug, like cocaine, heroine, amphetamines and various derivatives,
or alcohol. The nicotine present in this drug is responsible for this addictive behaviour as it induces
Trastornos Adictivos 2005;7(3):137-52
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Molero Chamizo A, et al. Psicofarmacologa de la nicotina y conducta adictiva
numerous biochemical and structural changes in

the central nervous system. On another level, the
insidious and intense dependence on nicotine
which provokes the consumption of tobacco has serious medical repercussions, not only due to the
unwanted effects of the nicotine itself, but also due
to the numerous toxic compounds contained in tobacco.
Conclusions: The pharmacological characteristics of nicotine very different from those of other drugs explain the distinctive addictive profile of this substance.
KEY WORDS: Addiction. Dependence. Depression.
Schizophrenia. Dopaminergic neurotransmition.
Nicotine. Nicotine receptors. Rewarding system.
Neurodegenerative diseases.
Introduccin
En la combustin del tabaco existen ms de 4.000
componentes. Los ms importantes son el alquitrn, el
monxido de carbono y la nicotina. El alquitrn se
desprende de la combustin del papel y, en menor medida, del propio tabaco. Es el responsable de la mayor
parte de los cnceres inducidos por el consumo de tabaco1,2, aunque tambin lo es la propia nicotina3. Por
otro lado, el monxido de carbono se une en la sangre
con la hemoglobina y forma el complejo denominado
carboxihemoglobina, el cual desplaza al oxgeno de
los hemates (transportadores de oxgeno) e impide un
adecuado abastecimiento de oxgeno a las clulas del
organismo. Tambin incide en el feto, y es un factor
determinante en el bajo peso al nacer del nio de madre fumadora y en algunas de sus malformaciones.
Adems, es el principal responsable de los infartos de
miocardio, muerte sbita, arteriosclerosis y enfermedades respiratorias crnicas relacionados con el tabaquismo.
La nicotina es un alcaloide presente en la planta del
tabaco (Nicotiniana tabacum). La dosis txica en humanos est entre 10 y 20 mg, y una dosis es letal en el
rango entre 0,5 y 1 mg por kg de peso. Por lo tanto, la
dosis presente en un cigarrillo resultara letal para una
persona si se extrajera y se inyectara en sangre; no
obstante, en la combustin del propio tabaco desaparece la mayor parte de la nicotina. Esta sustancia puede provocar, a travs del sistema circulatorio, taquicardia, vasoconstriccin perifrica, activacin y/o
depresin del sistema nervioso central (SNC), menor
capacidad funcional cardaca y otras alteraciones car138
diovasculares, aumento de la presin arterial, incremento de plaquetas en sangre, apopleja, etc.4 De no

ser por poseer una gran capacidad adictiva, tales efectos agudos tras una dosis de nicotina no supondran un
grave problema de salud. Sin embargo, el patrn de
conducta adictiva que induce esta sustancia la convierte en una droga que provoca graves alteraciones en el
normal funcionamiento de muchos de los sistemas
biolgicos del organismo. Y, adems, al parecer, otras
sustancias socialmente afines a la nicotina del tabaco,
como el caf o el alcohol, incrementan la propia capacidad adictiva de la nicotina5-9. La demostrada capacidad reforzadora de esta sustancia10-14 presenta un patrn diferencial de gnero15, y la motivacin para
obtener nicotina es mayor en mujeres que en varones16,17, e igualmente mayor en roedores hembras que
en machos18,19. Adems, el tratamiento del tabaquismo
mediante la administracin controlada de nicotina
tambin parece ser menos efectivo en mujeres20, a lo
cual habra que aadir la evidencia de que, en general,
las mujeres son ms vulnerables a muchos de los efectos inducidos por el tabaco2,21-23.
Tanto en humanos como en animales de laboratorio,
la investigacin acerca de la psicofarmacologa de la
nicotina ha mostrado un gran mosaico de efectos en el
SNC inducido por la administracin aguda o crnica
de esta sustancia. De entre ellos cabe destacar sus posibles acciones ansiolticas, antidepresivas y neuroprotectoras24. Tambin parece ejercer cierto efecto anorxico, al reducir la ingestin de alimentos dulces y de
altas caloras. Estas y otras respuestas motivacionales
se han atribuido a la accin de la nicotina sobre el nervio vago en el mecanismo de sealizacin hacia el hipotlamo25.
Para entender los mecanismos farmacolgicos de la
nicotina que hacen de sta una droga adictiva, se comentan previamente los conceptos de dependencia, tolerancia y abstinencia, y se describe con brevedad la
farmacocintica y farmacodinmica de esta sustancia.
Finalmente, se repasan algunos de los tratamientos
farmacolgicos utilizados en la retirada del tabaco, as
como los resultados de recientes investigaciones que
relacionan los receptores nicotnicos con ciertas alteraciones psiquitricas y neurolgicas.
Dependencia, tolerancia y abstinencia

La dependencia fsica es un estado en el que se manifiestan diversas alteraciones fisiolgicas al retirar o
suspender la administracin continuada de una droga.
Los sntomas que emergen tras esta retirada, y que ge-
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neralmente son opuestos a los efectos agudos de la

droga, constituyen el denominado sndrome de abstinencia. La adquisicin de dependencia fsica suele implicar adems un proceso conocido como tolerancia;
esto es, con el paso del tiempo se desarrolla una menor sensibilidad a las acciones de la sustancia de la
que se es dependiente. Dado que el organismo se hace
menos sensible a los efectos de una droga que se administra crnicamente, la persona con tolerancia tiende a ingerir cada vez ms cantidad para alcanzar los
efectos deseables anteriores. Con la retirada de la sustancia, los mecanismos que reducen la sensibilidad a
sta siguen actuando sin poderse contrarrestar, as son
responsables de la mayor parte de los sntomas de la
retirada26. En otras palabras, si se desarrolla tolerancia
a una droga, su retirada induce un sndrome de abstinencia.
El trmino dependencia psquica, en cambio, suele
hacer referencia al estado de placer, o a la evitacin de
sensaciones desagradables, que proporciona una sustancia. Comnmente, el consumo de una droga al
principio viene determinado por su efecto placentero
(es decir, por refuerzo positivo), si bien los efectos indeseables de su retirada pueden contribuir (mediante
refuerzo negativo) al mantenimiento de la conducta
adictiva. La cocana, por ejemplo, no presenta apenas
tolerancia, y sus sntomas de abstinencia no son significativamente intensos; sin embargo, es una de las drogas ms adictivas debido a sus efectos reforzadores
positivos.
En resumen, el concepto de dependencia se refiere
a los estados derivados del consumo repetido de una
droga, mientras que el de adiccin hace referencia al
patrn de consumo de una sustancia. Las dependencias psquica y fsica hacen que una persona sea adicta
y consuma compulsivamente una droga. Como se ver
ms adelante, la nicotina es adictiva puesto que produce dependencia fsica (o lo que es lo mismo, su retirada provoca un sndrome de abstinencia) y psquica (a
travs de sus efectos reforzadores). Al fin y al cabo, la
caracterstica esencial de una droga adictiva es su capacidad para establecer un patrn de consumo compulsivo debido a sus efectos placenteros o reforzadores. En este sentido, las drogas con mayor potencial
adictivo son las que presentan una actuacin inmediata en el sistema de refuerzo del cerebro. Este mecanismo, que est mediado por la accin de la dopamina
(DA), se encarga de movilizar conductas inmediatas, o
de los efectos inmediatos de nuestra conducta27. Un
ejemplo sencillo lo constituye la actividad sexual, la
cual, en condiciones normales, produce de modo inmediato placer, y el sistema refuerza esa conducta.
25
Las drogas no inmediatas pueden ser reforzadoras,

pero es necesario un proceso extra de memoria para
asociar el momento del efecto reforzador con la conducta de consumicin de la droga (lo cual ocurrira
con un pastilla cuyo compuesto psicoactivo alcanzase
el cerebro, por ejemplo, a la media hora).
La comida, el agua o las relaciones sexuales activan
en situaciones motivacionales el sistema cerebral de
refuerzo, y promueven la liberacin del neurotransmisor DA en una estructura conocida como ncleo accumbens. Las neuronas dopaminrgicas que fabrican
este neurotransmisor y lo liberan en el ncleo accumbens se localizan en una estructura mesenceflica denominada rea tegmental ventral (ATV). Esta conexin dopaminrgica que permite el refuerzo de una
conducta se conoce como va de refuerzo (o va mesolmbica, puesto que el mecanismo conecta el mesencfalo y el sistema lmbico). En realidad, ste es un
mecanismo de refuerzo positivo que produce placer en
el organismo. No obstante, tambin existe un proceso,
denominado refuerzo negativo, en el que la disminucin o desaparicin de un estmulo aversivo puede reforzar la conducta asociada. Este refuerzo, sin embargo,
no est mediado por la actividad de la va mesolmbica. En cualquier caso, en ambos procesos se incrementa la probabilidad de una conducta, que se asocia
a un estado placentero en el caso de un refuerzo positivo, o que reduce el efecto de un estmulo desagradable en el caso de un refuerzo negativo. El proceso de
refuerzo positivo parece estar ms implicado en el inicio del consumo de una droga adictiva, y el refuerzo
negativo (reduccin de los sntomas de la abstinencia)
puede explicar mejor el mantenimiento de la conducta
adictiva. La retirada de una droga de la que se es dependiente induce numerosos sntomas desagradables,
pero si se vuelve a consumir y desaparecen con ello
los efectos aversivos, se estara reforzando negativamente esa conducta. En algunos pocos casos, la adquisicin de una conducta adictiva puede ocurrir incluso
cuando una droga al principio alivia cierto estado
emocional aversivo (p. ej., como ocurre con los barbitricos), reforzndose negativamente su consumo.
Farmacocintica y farmacodinmica
de la nicotina
La nicotina es una amina terciaria compuesta de un
anillo de piridina y otro de pirrolidina. Es el principal
componente adictivo del tabaco, aunque ste tambin
suele contener otros alcaloides farmacolgicamente
activos como la nornicotina, la anabasina, la miosme-
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na, la nicotirina y la anatabina. Juntos suponen el 812% del total alcaloide del tabaco28.
La nicotina se destila con el encendido y la combustin del cigarrillo, y pasa a ser inhalada junto con
el alquitrn del tabaco. La absorcin de la nicotina se
inicia muy lentamente en las membranas biolgicas de
la boca, en funcin de la ionizacin de su pH29. Cuando el humo del tabaco alcanza las pequeas vas respiratorias y los alvolos pulmonares, la nicotina se absorbe rpidamente, independientemente del pH del
humo. Por lo tanto, las concentraciones de nicotina en
sangre aumentan rpidamente mientras se est fumando, y alcanzan un mximo cuando se acaba el cigarrillo (es decir, pasados unos 10-15 min). Una vez absorbida, la nicotina pasa al flujo sanguneo y empieza a
ionizarse. Se ha descrito que la unin de esta sustancia
a protenas plasmticas es inferior a un 5%30. Despus, la nicotina se distribuye extensamente de la sangre a los tejidos corporales, con un volumen de distribucin que depende del peso corporal. La captacin
de nicotina por parte del cerebro es rpida e intensa,
de acuerdo con el mximo alcanzado en las concentraciones arteriales. De este modo, las concentraciones
en sangre decrecen 20 o 30 min despus de la administracin de la droga, debido a la captacin perifrica
de los tejidos. Por este motivo, la concentracin de nicotina en el cerebro no se corresponde con la concentracin venosa ni en el tiempo ni en la magnitud30.
La vida media de distribucin de la nicotina en el
cerebro es de unos 8 min, y su vida media de eliminacin est en torno a las 2 h, lo que determina el tiempo
de accin de esta sustancia en el SNC28. Finalmente,
la actividad renal permite excretar la nicotina, aunque
sta puede, en funcin del pH de la orina, reabsorberse por las paredes de la vejiga. Cuando el pH de la orina es cido, la nicotina se ioniza y se reabsorbe poco.
En cambio, cuando el pH es alcalino (como ocurre en
determinadas infecciones), puede haber una significativa reabsorcin.
El primer metabolito heptico de la nicotina es la
cotinina y la xido-N-nicotina28,30. Parece que los varones fumadores eliminan ms rpidamente la nicotina que las mujeres fumadoras30. Una mayor rapidez en
la eliminacin puede incrementar la necesidad de consumir nicotina, en un intento de igualar los efectos
que se obtendran con una tasa de eliminacin
menor17. Alrededor del 70% del volumen sanguneo
perfundido en el hgado se libera de nicotina, de modo
que toda actividad que pueda modificar el flujo sanguneo heptico, como por ejemplo la relacionada con
las comidas, las posturas, el ejercicio u otras drogas,
tiene un efecto significativo en el metabolismo de la
140
nicotina. Dado que la vida media de eliminacin de la

nicotina ronda las 2 h, sus concentraciones en sangre
pueden acumularse, incluso en fumadores con una frecuencia moderada.
Respecto al consumo de tabaco en las mujeres embarazadas, se sabe que la nicotina cruza la placenta libremente y llega al lquido amnitico y a la sangre del
neonato por el cordn umbilical. El lquido amnitico
proporciona una reserva para suministrar nicotina continua al feto, incluso cuando las concentraciones maternas son bajas. Esta droga tambin alcanza los pechos maternos y sus fluidos, aunque, al parecer, en
mnimas concentraciones. La prolongada exposicin
del feto a la nicotina puede contribuir a un menor crecimiento en el tero y al resultante bajo peso al nacer17.
La nicotina presenta unas caractersticas farmacodinmicas muy peculiares. Dada la relacin dosis-respuesta de esta sustancia, los fumadores habituales necesitan fumar al menos 15 cigarrillos al da, o
consumir de 20 a 40 mg de nicotina diarios, para lograr los efectos reforzadores deseados30. Debido a la
inmediata absorcin pulmonar de la nicotina y a su rpida distribucin al cerebro y a otros tejidos, el perfil
en sangre venosa de esta sustancia en los fumadores
se caracteriza por una serie de intensos picos que
coinciden con cada cigarrillo.
La tolerancia farmacodinmica que presenta la nicotina puede ser tanto aguda (en este caso denominada taquifilaxis), que se desarrolla en unos pocos minutos y acaba a las pocas horas, como crnica, que
aparece a los pocos das y puede permanecer durante
meses26. Es importante sealar que los trminos agudo
y crnico hacen referencia a la duracin de la sensibilidad reducida a una droga despus de su administracin.
La tolerancia crnica est relacionada con cambios
en los receptores donde acta directa o indirectamente
una droga. La administracin crnica de sustancias
agonistas de receptores del SNC suele reducir la sensibilidad de estos receptores (lo que se conoce como
regulacin a la baja). Por el contrario, los antagonistas
aumentan esta sensibilidad (esto es, producen regulacin al alza). Una vez alterada la sensibilidad de los
receptores a una droga, o lo que es lo mismo, una vez
se ha desarrollado una tolerancia crnica a sta, su retirada, o incluso una brusca disminucin, puede provocar diversos sntomas de abstinencia en el organismo. Estos sntomas son una consecuencia de los
cambios adaptativos en el SNC inducidos por la droga, y que permanecen intactos temporalmente despus
de la retirada de la sustancia que los provocaba. Las
consecuencias agudas, sin embargo, resultan de una
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simple prdida de las acciones farmacolgicas primarias de una droga que son evidentes despus de la primera dosis, cuando sus efectos desaparecen.
Los efectos crnicos y agudos de la nicotina sobre
la sensibilidad de los receptores donde acta son esencialmente diferentes a los de la mayora de las drogas
adictivas. Una dosis farmacolgicamente activa de nicotina estimula los receptores nicotnicos de acetilcolina (nAch). Pero a este efecto estimulante le sigue un
perodo de insensibilidad del receptor, el cual no se
puede volver a estimular durante un breve perodo.
Dado que la nicotina no se degradada enzimticamente en el espacio sinptico, como lo es la propia acetilcolina (Ach), los receptores pueden volverse a estimular tras su desensibilizacin, repitindose el proceso
hasta que la nicotina se elimina aproximadamente al
cabo de las 2 h. Esta tolerancia aguda, es decir, esta
insensibilidad del receptor nAch una vez se ha estimulado por la nicotina, es una caracterstica peculiar de
esta droga. Algunos efectos de la nicotina, como el incremento en la frecuencia cardaca, el vrtigo o los
mareos, son atribuibles a la tolerancia aguda30. Esta
accin bifsica de la nicotina (estimulacin del receptor y posterior desensibilizacin) es la responsable de
que, tras su administracin crnica, no slo no se
reduzca el nmero de receptores nicotnicos para la
acetilcolina (nAch), sino que incluso pueda incrementarse. Este hecho explica los peculiares efectos psicolgicos inducidos por la nicotina, y por su retirada, ya
que, a diferencia de la cocana o la anfetamina, acta
ms como un antagonista que como un agonista para
su sitio de unin. Por lo tanto, la tolerancia crnica a
esta sustancia est restringida a los cambios que induce en el nmero de receptores nicotnicos, pero tambin, e indirectamente, no nicotnicos31-36. Los fumadores regulares no suelen superar un pico mximo de
nicotina en sangre, dentro del cual se mantienen sin
alcanzar una barrera txica aversiva. As, los fumadores adictos en este estatus mximo no necesitan ms
dosis para lograr un determinado efecto reforzador, y
se estabilizan en unas concentraciones medias en sangre que no son aversivas.
Mecanismos de accin y efectos

farmacolgicos de la nicotina
La acetilcolina (Ach) es el ligando endgeno de los
receptores nicotnicos. Este neurotransmisor se sintetiza por la accin de una enzima, la acetilcolintransferasa (ACT), que une la acetil-coenzima A (CoA) con el
sustrato colina y da lugar a la formacin de Ach por
27
un lado y CoA por otro. Otra enzima, la acetilcolinesterasa (AchE), degrada en el espacio sinptico a la
Ach y da lugar a la formacin de acetato y colina.
Esta ltima se recapta posteriormente al interior celular. La Ach se une a 2 tipos de receptores, cada uno de
los cuales posee adems diversas subunidades. La nicotina se une a uno de estos tipos (son los llamados
receptores nicotnicos) y la muscarina, droga extrada
tambin de una planta, se une al otro tipo de receptor
colinrgico (por lo que se conoce como receptor muscarnico). Los receptores nicotnicos para la Ach
(nAch) son ionotrpicos, es decir, estn asociados a
un canal inico, y se concentran en las fibras musculares y en el SNC37-41. Los receptores muscarnicos para
la Ach estn concentrados, adems de en el SNC42, en
los ganglios del sistema nervioso autnomo y en los
rganos receptores de la rama parasimptica43. La toxina botulnica impide la liberacin de Ach (lo que
induce parlisis muscular), mientras que el veneno de
la araa viuda negra provoca su liberacin desde las
neuronas colinrgicas. Por otro lado, la atropina y la
escopolamina son unos potentes antagonistas que bloquean los receptores muscarnicos. En cambio, el curare bloquea los receptores nicotnicos, y su principal
efecto es la parlisis corporal.
La nicotina parece actuar sobre distintas subunidades del receptor nAch15,44-46. En la va mesolmbica del
refuerzo estimula las neuronas dopaminrgicas del
ATV liberando, como efecto inmediato, dopamina en
el ncleo accumbens. De esta manera, los agonistas
nicotnicos en el ATV tienen efectos reforzadores. Numerosas investigaciones han demostrado esta funcin
nicotnica en la va del refuerzo14,45. Un antagonista
nicotnico en el ATV, pero no en el ncleo accumbens,
hace que una inyeccin intravenosa de nicotina pierda
la capacidad de estimular la liberacin de DA en el
ncleo accumbens27,47. Por tanto, el efecto reforzador
de la nicotina se inicia en el ATV, concretamente en
los receptores nicotnicos de las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico.
Con la retirada del tabaco se produce una disminucin drstica de la concentracin de dopamina en el
ncleo accumbens. Esta reduccin provoca cada uno
de los sntomas que constituyen el sndrome de abstinencia al tabaco, como por ejemplo, ansiedad, inquietud, insomnio y dificultades para la concentracin. A
su vez, el tabaco, y tambin el alcohol, puede interferir
con la recuperacin de la abstinencia a la cocana o a
los opiceos (como la herona) al interactuar principalmente con las concentraciones de dopamina en la va
del refuerzo. Numerosos estudios en modelos animales
parecen confirmar esta interaccin dopaminrgica48-51.
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Como se ha mencionado, a diferencia de la cocana

o la anfetamina, la nicotina no incrementa directamente la actividad dopaminrgica en el ncleo accumbens,
sino que lo hace a travs de la estimulacin de receptores nicotnicos situados en las neuronas dopaminrgicas del ATV. Estos receptores nicotnicos se bloquean durante un intervalo de tiempo una vez han
sido estimulados por la nicotina, y no pueden volver a
ser estimulados ni por la nicotina ni por la propia Ach
durante ese perodo. Por este motivo, los efectos de
la nicotina sobre la actividad dopaminrgica en el ncleo accumbens son ms sutiles, o limitados, que los
de otros estimulantes mayores como la cocana o la
anfetamina. La estimulacin dopaminrgica que provocan estos potentes estimulantes es continua hasta
que se eliminan por enzimas. Sin embargo, cuando se
est fumando, tras la primera estimulacin dopaminrgica mediada por los receptores nAch se produce una
interrupcin de este efecto. Por lo tanto, el tabaco excepcionalmente produce un inicial aumento en la liberacin de DA de manera indirecta (que lleva asociado
un estado placentero), un corto receso (tolerancia aguda) y una nueva subida cuando los receptores nAch
vuelven a ser sensibles. De este modo, el sistema dopaminrgico mesolmbico se estimula de manera fsica por la accin de la nicotina.
El vido deseo o ansia de fumar y la agitacin psicomotora que caracterizan el sndrome de abstinencia
a la nicotina, sobrevienen cuando desciende la concentracin de nicotina en sangre12. La terapia de sustitucin de nicotina mediante parches transdermales
permite la administracin continua de nicotina, pero a
la dosis mnima soportable. De este modo, los receptores nicotnicos y dopaminrgicos pueden readaptarse gradualmente tras la retirada del tabaco, as se minimizan los sntomas de la abstinencia20,52. Cuando la
interrupcin en la administracin de nicotina es brusca, la regulacin compensatoria de los receptores ante
la actividad crnica de esta sustancia se deja notar
ms intensamente. En consecuencia, el objetivo de
este tratamiento consiste en conseguir una completa
retirada y prevenir el sndrome de abstinencia mediante una reduccin progresiva de la dosis para que puedan readaptarse los receptores implicados. No obstante, la eficacia teraputica de este tratamiento aislado
es, en el mejor de los casos, bastante moderada53, debido a que la estimulacin continuada de los receptores nicotnicos acaba por inactivar una porcin significativa de stos28.
La importancia de conocer las subunidades del receptor nicotnico implicadas en el refuerzo del consumo de tabaco reside en su potencial objetivo terapu142
tico. Dado que existen numerosas regiones del cerebro con una gran densidad de receptores nicotnicos32,37-39,41,54,55, es importante conocer la distribucin
de las subunidades directamente implicadas en los
efectos adictivos de la nicotina. En la tabla 1 se muestran resumidas las principales reas del cerebro que
contienen alguna subunidad del receptor nAch. La activacin nicotnica de la subunidad -7 del receptor
nAch en las neuronas dopaminrgicas de las regiones
A10 y A9 del ATV induce un notable incremento en la
liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. Esta
subunidad parece ser responsable de los efectos reforzadores y adictivos de la nicotina del tabaco32,41, aunque otras subunidades, como la -3, -4, -5, -6 y
-2, tambin parecen mediar las acciones de la nicotina en otras regiones del cerebro15,37,46,56-59. En la actualidad se est investigando la posible aplicacin clnica
de diversos antagonistas selectivos del receptor nAch
-7 que atenan el efecto reforzador de la nicotina y
de otras drogas adictivas60-63.
En modelos animales se ha observado una reduccin en la actividad motora y un menor flujo dopaminrgico en el ncleo accumbens y en el estriado subsecuentes a la retirada de exposiciones repetidas de
nicotina34,48,64. Adems, se ha comprobado que el efecto motor inducido por la retirada de esta sustancia tiene como correlato molecular una menor densidad de
receptores dopaminrgicos D2 en el ncleo accum-
Tabla 1. Principales regiones del cerebro que contienen

algunas de las subunidades del receptor nicotnico
para la acetilcolina (nAch)
Regin
Amgdala
rea tegmetal ventral
Cerebelo
Colculos inferiores
Corteza cerebral
Estriado
Formacin reticular
troncoenceflica
Giro dentado
Habnula medial
Hipocampo
Hipotlamo
Locus coeruleus
Mdula espinal
Ncleo del rafe
Ncleo interpeduncular
Sustancia negra
Tlamo
Densidad de receptores nAch

+
++++
++
+
++
++
++
++
+++
+
+
++
+
+
++++
++++
++
Densidad de receptores nAch: +, baja; ++, moderada; +++, alta; ++++,

mxima.
28
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bens34. Este receptor dopaminrgico parece estar implicado igualmente en el abuso de otras drogas como
la cocana, los opiceos o el alcohol51. Una posible alteracin en la conformacin del receptor D2 podra
hacer ms susceptible a una persona al abuso de estas
drogas en un intento de restablecer la actividad dopaminrgica mesolmbica.
La nicotina tambin produce serios cambios en la
actividad neuronal de otras regiones del cerebro. Se ha
demostrado, por ejemplo, que la cronicidad de altas
concentraciones de nicotina provoca cambios en la expresin gentica de varios factores neurotrficos en la
regin hipocampal CA165. Estas alteraciones neurobiolgicas parecen relacionarse con algunos efectos
de la nicotina y de su retirada. Por otro lado, se ha hallado que la nicotina induce cierta supresin de las ondas cerebrales PGO durante el sueo REM66, y existe
una correlacin entre dicha supresin y el incremento
en la descarga de las neuronas serotoninrgicas del
ncleo rafe dorsal durante la fase de sueo REM que
evoca la nicotina66. Y un efecto ms de la nicotina, hallado recientemente, consiste en el incremento de la
actividad de las neuronas vagales del msculo cardaco mediante la activacin de canales de calcio dependientes del voltaje4. Estos canales tambin median el
aumento de la liberacin cortical y talmica del cido
gamma aminobutrico (GABA) inducido por la nicotina en modelos animales67.
Adems de la actividad que induce en el ncleo accumbens, la nicotina tambin ejerce efectos especficos a largo plazo en otros sistemas dopaminrgicos46.
En el estriado, por ejemplo, promueve la entrada de
calcio al interior celular y activa varios de los subtipos
del receptor nAch41. Esta movilizacin del calcio afecta a la capacidad de respuesta celular32, y podra ser un
efecto a largo plazo de la nicotina en las vas dopaminrgicas que median la respuesta psicomotora del fumador. Si bien una dosis aguda de nicotina incrementa
la actividad dopaminrgica en el estriado, su condicin crnica no est del todo clara. Aunque numerosos
datos apuntan a este efecto, an no se ha demostrado que
la nicotina ejerza una evidente actividad antiparkinsoniana al incrementar las concentraciones de dopamina
en las terminales nerviosas del caudado y putamen,
y/o su razn de descarga. Algunas investigaciones sugieren que la posible mejora dopaminrgica antiparkinsoniana asociada a la nicotina est mediada por el
mecanismo de desensibilizacin de los receptores
nAch que induce esta sustancia68. An ms, los propios receptores nicotnicos se han relacionado de un
modo u otro con la expresin de la enfermedad de
Parkinson (EP)69,70.
29
Por otro lado, la activacin cortical que ejerce la nicotina se ha investigado en relacin con su posible
efecto facilitador del procesamiento de la informacin. As, por ejemplo, se ha observado un incremento
en el flujo sanguneo de la arteria cerebral media
cuando una persona est fumando71. Con tcnicas de
neuroimagen puede verse igualmente este aumento en
el aporte sanguneo cuando una persona est realizando tareas de memoria o de procesamiento de la informacin. Adems, se ha demostrado que la nicotina
promueve la liberacin de acetilcolina en las vas colinrgicas ascendentes que se dirigen hacia la corteza72,73. Esta actividad colinrgica produce una desincronizacin cortical esencialmente igual a la hallada
cuando las personas estn procesando eficientemente
informacin74-77. Los posibles efectos beneficiosos de
la nicotina en el almacenamiento de informacin78 se
han atribuido a la produccin y mantenimiento del estado de arousal cortical inducido por esta sustancia,
especialmente mediante la activacin de la va colinrgica que va desde el ncleo basal de Meynert al neocrtex73,79,80.
El efecto excitador de la nicotina deriva, principalmente, de su capacidad de apertura de los canales de
sodio en las neuronas cuyas membranas poseen receptores nAch30. La -bungarotoxina es un potente antagonista del receptor nAch en la unin neuromuscular,
pero en la transmisin colinrgica y nicotnica cerebral es menos efectiva81. La sustancia P tambin parece interactuar con los receptores nicotnicos y se ha
relacionado con los efectos antinociceptivos atribuidos
a la nicotina y a otros agonistas de los receptores
nAch82-85.
Adems de sus efectos dopaminrgicos y colinrgicos, la nicotina interfiere con un gran nmero de funciones fisiolgicas al actuar sobre diversos sistemas de
mensajeros en el hipotlamo y en otras regiones del
SNC. Las concentraciones hormonales de insulina,
hormona del crecimiento y cortisol se ven seriamente
alteradas por la accin de la nicotina del tabaco86.
Otras hormonas sensibles a las acciones de esta droga
son la somatostatina, la vasopresina, la prolactina, la
adrenocorticotropina, diversas encefalinas (principalmente la metencefalina) y la colecistoquinina25,30.
Adems, aunque en dosis agudas la nicotina parece
estimular la conducta sexual, el tratamiento crnico en
animales inhibe la actividad gondica al bloquear desde
las clulas dopaminrgicas hipotalmicas la liberacin
hipofisaria de hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH)87-89. Y ciertas alteraciones reproductoras
halladas en fumadores, como la reduccin en la motilidad del esperma o su incrementado porcentaje de
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mutaciones patolgicas90-92, parece que se deben a la

accin neuroendocrina de la nicotina sobre varios sistemas de neurotransmisin hipotalmica93.
Tratamientos farmacolgicos en la retirada

del tabaco
Adems de los parches transdermales52, chicles52,94
y dems sustitutos de la propia nicotina inhalada (que
producen menos efectos adversos fisiolgicos que la
combustin del tabaco)20,52,53,95, existen otros procedimientos farmacolgicos para frenar la autoadministracin de nicotina en fumadores y para aliviar los sntomas de la retirada.
La mecamilamina es un antagonista competitivo de
los receptores nAch cuya finalidad teraputica en el
tabaquismo se est estudiando. En numerosas investigaciones ha mostrado ser efectiva al antagonizar algunos efectos neuroqumicos y comportamentales inducidos por la nicotina. Por ejemplo, el incremento
dopaminrgico mesolmbico y nigroestriado y los
efectos reforzantes inducidos por la inhalacin de nicotina se antagonizan por la accin de la mecamilamina62. No obstante, se sabe en la actualidad que este antagonista arrastra diversos efectos adversos que lo
hacen poco recomendable en la prctica clnica. Otros
antagonistas de los receptores nicotnicos se estn
igualmente investigando en la actualidad. La mayor
parte de ellos reduce con mayor o menor eficacia la
conducta de autoadministracin de nicotina, aunque
algunos, como la -bungarotoxina, el decametonium,
el hexametonium o la clorisondamina, no parecen actuar principalmente sobre el SNC. En cambio, la dihidro--eritroidina (DHE) reduce en modelos animales
la cantidad de nicotina autoadministrada cuando se inyecta en el ATV, pero no en el ncleo accumbens27.
Adems, la DHE tambin parece reducir la actividad
locomotora inducida por la nicotina. En modelos animales se ha demostrado igualmente que la ibogana61
y la 18-metoxicoronaridine (18-MC)60,61 reducen la
autoadministracin de nicotina. Al parecer, tanto uno
como otro antagonista minimizan la eficacia reforzadora de las drogas de abuso mediante la reduccin de
las concentraciones extracelulares de dopamina en el
ncleo accumbens. No obstante, la 18-MC presenta
menos efectos secundarios y, en apariencia, resulta un
medicamento ms seguro61. Otro antagonista nicotnico que atena el efecto reforzador de la nicotina y de
otras drogas adictivas, es la metilcaconitina (MLA).
La posible accin teraputica de este antagonista parece derivar de su accin especfica sobre la subunidad
144
-7 del receptor nAch63. Sobre esta misma subunidad

parece actuar tambin la lobelina, un compuesto que,
adems, inhibe la recaptacin de dopamina y cuya potencial aplicacin en el tratamiento del abuso de distintos psicoestimulantes se est investigando96. Por
otro lado, aunque la propia Ach potencia las acciones
de la nicotina al actuar sobre los receptores muscarnicos42, los antagonistas de estos receptores, como por
ejemplo la atropina o la escopolamina, no reducen la
autoadministracin de nicotina.
Adems de los antagonistas de los receptores nAch,
otros compuestos han demostrado ser eficaces en la
reduccin de la autoadministracin de nicotina. El
pretratamiento con nornicotina, un agonista nicotnico
alcaloide del tabaco y principal metabolito de la nicotina, tiene un efecto supresor sobre la posterior autoadministracin de nicotina en animales que dobla en
tiempo al de la propia nicotina97. Algunos agonistas
dopaminrgicos tambin reducen la autoadministracin de nicotina en animales y el consumo de tabaco
en humanos. En particular, la bromocriptina98,99 y, sobre todo, el bupropion10,98,100-102 reducen eficazmente la
adiccin al tabaco en humanos.
Los antidepresivos tricclicos, y algunos otros frmacos psicotropos que incrementan la actividad dopaminrgica, pueden emplearse como recurso coadyuvante en el tratamiento de la abstinencia a la nicotina
del tabaco. La clonidina, la imipramina y la cloxepina
han demostrado ser tiles en el tratamiento de algunos
de los sntomas caractersticos de la retirada del tabaco26. La eficacia de estos frmacos se incrementa notablemente cuando se combinan con algunas de las
tcnicas psicolgicas empleadas en el tratamiento del
tabaquismo.
Como puede verse, la investigacin farmacolgica
dirigida al tratamiento de la retirada del tabaco es intensa y ofrece diversas alternativas teraputicas. Adems de las citadas, otras farmacoterapias no sustitutivas de la nicotina del tabaco se estn probando hoy
da con diversa eficacia. Agentes como la reboxetina,
el rimonabant, la GTS-21, el selegeline, o el varenicline constituyen algunas de estas potenciales terapias
farmacolgicas an en estudio98.
Nicotina y alteraciones psiquitricas

Varios trastornos psiquitricos correlacionan negativamente con el xito en los intentos de retirada del consumo de tabaco. No se conoce mucho acerca de las relaciones causales entre estas 2 condiciones; la mayor
parte de los informes recoge tan slo datos epidemiol-
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Tabla 2. Principales trastornos psiquitricos

y neurodegenerativos relacionados con la actividad
de los receptores nicotnicos cerebrales (nAch)
Psiquitricos
Depresin mayor
Esquizofrenia
Sndrome de Tourette
Trastorno manaco-depresivo
Trastorno de hiperactividad con dficit de atencin
Trastorno obsesivo-compulsivo
Neurodegenerativos
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Alzheimer
gicos y correlacionales103. La esquizofrenia y la depresin son 2 de los desrdenes psiquitricos que parecen
guardar mayor relacin con los efectos farmacolgicos
de la nicotina. En la tabla 2 se resumen las principales
alteraciones psiquitricas y neurodegenerativas relacionadas con la nicotina y/o los receptores nicotnicos.
La alta comorbilidad entre esquizofrenia y adiccin
ha llevado a numerosos investigadores a buscar posibles determinantes genticos comunes a la etiologa
de este trastorno y al abuso y dependencia de drogas
psicoactivas como la nicotina. Datos recientes sugieren que existe una relacin entre la expresin gentica
alterada de algunas subunidades del receptor nAch y
la patognesis de varios trastornos psicticos104,105.
Adems, existe una alta probabilidad de que estos factores genticos tambin impliquen a los sistemas cerebrales dopaminrgico y opiceo. La mayor parte de
los sntomas de la esquizofrenia, tanto positivos como
negativos, estn asociados a una actividad dopaminrgica alterada. El tratamiento farmacolgico empleado
en tales casos consiste en la administracin de un antagonista de la dopamina. Algunos de estos frmacos,
denominados neurolpticos, como por ejemplo el haloperidol, interactan con el componente estimulante
de la nicotina106-108, y alteran sus efectos reforzadores
y psicomotores. Y, por otro lado, se ha demostrado
que algunos efectos farmacolgicos de la nicotina mejoran ciertas disfunciones psicofisiolgicas y cognitivas presentes en pacientes esquizofrnicos105,109. Los
receptores nicotnicos y dopaminrgicos no slo estn
asociados con los sntomas de la esquizofrenia, sino
que el trastorno obsesivo-compulsivo y el de hiperactividad con dficit de atencin tambin parecen guardar relacin con alguna subunidad de estos receptores110,111. Y an ms, el tratamiento con nicotina aguda
mejora algunos de los sntomas atencionales presentes
en el sndrome de Tourette112.
31
Respecto a las alteraciones del estado de nimo, es

un hecho constatado que son ms frecuentes entre mujeres, personas de edad o fumadores. La nicotina del
tabaco, adems de sus propiedades reforzadoras, parece aliviar los efectos adversos del estrs113,114, lo que
probablemente aumente su potencial adictivo en pacientes depresivos. No obstante, la nicotina per se presenta un aadido efecto depresognico al elicitar cambios en la formacin y liberacin del neurotransmisor
serotonina (5-HT), que suele manifestarse principalmente durante la abstinencia115,116. Por lo tanto, el tabaco inhalado tiene propiedades agudas y crnicas en
la elevacin del humor, pero su retirada produce sntomas depresivos, disforia e irritabilidad. Los mecanismos biolgicos de la depresin comparten algunas
vas y neurotransmisores que tambin intervienen con
la inhalacin de tabaco. As, la nicotina no slo incrementa la actividad dopaminrgica al activar los receptores nAch, sino que adems incide sobre neurotransmisores como la noradrenalina (NA), 5-HT, Ach,
GABA o glutamato, en varias regiones del cerebro114.
Por otro lado, adems, la nicotina inhibe la accin de
la enzima MAO, que degrada intracelularmente a las
catecolaminas, lo que promueve an ms la disponibilidad de estos neurotransmisores114. Tal inhibicin parece ser irreversible, y dado que la MAO tiene una
vida media de unos 40 das, este efecto sobre las catecolaminas atribuido al tabaco resultara relativamente
duradero. Este ltimo mecanismo de accin es, en
esencia, el mismo que caracteriza a los antidepresivos
IMAO. Por lo tanto, los antidepresivos y la nicotina
modifican sustratos neuroqumicos superpuestos, lo
cual explica el uso de algunos antidepresivos como
coadyuvantes al tratamiento de la abstinencia al tabaco. La prdida de la inhibicin de la enzima MAO durante la abstinencia y los posibles cambios en el humor asociados dificultan la retirada en fumadores. De
este modo, el tratamiento con antidepresivos reduce
los dficit en la neurotransmisin monoaminrgica
tras la retirada, e induce una mejora en los sntomas
inducidos por la abstinencia. Los frmacos ms empleados en este contexto, o que se estn estudiando,
son: algunos antidepresivos tricclicos como la nortriptilina y la doxepina; algunos inhibidores reversibles de la MAO-A como la moclobemida, e inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como
por ejemplo la fluoxetina, o de dopamina-noradrenalina, como el bupropion114.
La relacin entre tabaco y depresin hace pensar
que tambin existe una vulnerabilidad gentica para
ambas condiciones: la adiccin a la nicotina y los
episodios de depresin mayor. Probablemente esta
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predisposicin biolgica sea responsable tanto del

mayor riesgo de depresin en fumadores como de la
diaria rutina de fumar en sujetos depresivos. Tambin, posiblemente, pueda explicar la notable correlacin negativa hallada entre sntomas depresivos y
xito en la retirada del tabaco. La mayor parte de los
fumadores informa de una sensacin de bienestar, de
calma, y de mejora en la atencin y en la concentracin despus de fumar. La localizacin y funcin de
los receptores nicotnicos son las responsables de estos efectos. La activacin de las distintas subunidades del receptor nAch en el tlamo, la corteza cerebral, el estriado y el cerebelo parece mediar los
mecanismos atencionales, de memoria y de integracin sensorial asociados al tabaquismo117,118. En cambio, se piensa que las subunidades nAch de las capas
piramidales III y IV de la corteza frontal, y las del
tlamo, el ATV, el hipocampo y la amgdala pueden
modular los cambios en la experiencia emocional de
los fumadores [114]. La influencia de la nicotina sobre la integracin emocional y cognitiva depende de
la distribucin neuroanatmica de los receptores
nAch y de la modulacin de diversos neurotransmisores por parte de tales receptores.
Nicotina y enfermedad de Parkinson

Numerosas investigaciones parecen indicar que la
nicotina tiene efectos paliativos sobre los dficit neurolgicos de los pacientes con Parkinson, e incluso
que puede prevenir la patognesis de esta enfermedad28. En la mayora de los estudios epidemiolgicos
se ha encontrado una relacin inversa entre fumar cigarrillos y EP119,120. En algunos casos se ha atribuido
esta relacin al propio estado premrbido de la enfermedad que dificultara la adiccin al tabaco al verse
afectado el mecanismo dopaminrgico del refuerzo.
No obstante, la accin de la nicotina sobre el sistema
dopaminrgico implicado en la fisiopatologa de este
trastorno tiene, en apariencia, un efecto protector contra la enfermedad121-124.
La principal alteracin neuroanatmica de la EP es
la degeneracin de los cuerpos celulares de la va dopaminrgica nigroestriada. Estos cuerpos celulares poseen numerosos receptores nicotnicos. La prdida de
neuronas dopaminrgicas en esta va que caracteriza a
la EP lleva asociada una deplecin de los sitios de
unin presinpticos para la nicotina (y la Ach) en la
sustancia negra y en las terminales nerviosas que inervan el estriado125-127. Adems de stas, existen otras
proyecciones dopaminrgicas desde la sustancia negra
146
a la formacin hipocampal que tambin presentan sitios de unin para la nicotina. El nmero de estos receptores aparece significativamente reducido en los
estudios post mortem de pacientes con EP y enfermedad de Alzheimer (EA)128. El ncleo pednculo-pontino troncoenceflico proporciona la va colinrgica de
activacin de los receptores nicotnicos en la sustancia
negra. La alteracin en la actividad de esta va parece
estar implicada en la manifestacin de los temblores
parkinsonianos y otras disfunciones motoras asociadas
a esta enfermedad128. La nicotina y la Ach endgena
actan sobre los cuerpos celulares y terminales nerviosas de la sustancia negra y promueven una modesta
liberacin de dopamina en el estriado. En modelos
animales, adems de mejorar la actividad motora y la
biodisponibilidad de dopamina en el estriado, la nicotina aumenta el efecto de los agonistas dopaminrgicos sobre el metabolismo de esta regin129.
La reducida incidencia de la EP entre fumadores ha
alentado intensamente la bsqueda de los mecanismos
cerebrales responsables de esta conexin. El descubrimiento de un producto sinttico, la metilfeniltetrahidropiridina (MPTP), que origina una degeneracin nigroestriada tpica de la EP130, ha aportado algunos
indicios acerca de esta relacin. Los efectos neurodegenerativos de la MPTP se deben a la formacin de su
metabolito metilfenilpiridina (MPP), dado que este
proceso genera radicales libres que parecen daar selectivamente los cuerpos celulares dopaminrgicos131.
Toda vez que la MAO-B media esta biotransformacin, algunos antidepresivos inhibidores de esta enzima (como el deprenil o el pargiline) parecen proteger
a las neuronas dopaminrgicas del dao potencial inducido mediante MPTP. Los fumadores presentan
menores concentraciones de MAO-B que los no fumadores120, de modo que una menor capacidad de transformacin neurotxica de alguna potencial molcula
endgena del tipo MPTP podra explicar esta correlacin negativa entre fumar y EP. En este sentido, la nicotina parece tener una accin protectora contra la reduccin dopaminrgica estriatal inducida por MPTP
en modelos animales132,133. Algunos antioxidantes naturales, como el -tocoferol, el -caroteno, el cido
ascrbico o la N-acetilcistena, tambin disminuyen
los efectos de la toxicidad inducida por MPTP, mientras que la anfetamina y algunos derivados los potencian. Otro antioxidante endgeno, el glutatin, presenta unas concentraciones menores en la sustancia negra
del cerebro de parkinsonianos. Por tanto, el efecto de
la nicotina en la EP se puede explicar por mor de su
posible funcin antioxidante sobre el potencial dao
celular oxidativo de esta enfermedad122. No obstante,
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los riesgos para la salud que supone el consumo de tabaco sobrepasan obviamente a sus posibles efectos beneficiosos. Realmente, hoy da se considera a la nicotina ms de inters farmacolgico que teraputico en
las enfermedades neurodegenerativas. Los peculiares
cambios presinpticos que la nicotina produce en la liberacin de DA, comparados con los potentes efectos
de los agonistas directos dopaminrgicos, restan un
enorme valor teraputico a esta sustancia en el tratamiento de la EP.
Nicotina y enfermedad de Alzheimer

Las placas seniles y neurofilamentos tpicos de la
EA acaban afectando a varios sistemas de neurotransmisin en regiones del cerebro tales como el mesencfalo, el hipocampo, la amgdala y el neocrtex. La
neurotransmisin colinrgica resulta especialmente
daada en esta enfermedad, lo cual se relaciona con
una notable prdida de memoria y con otras alteraciones cognitivas. Adems, el dficit colinrgico aparentemente correlaciona con la gravedad de la demencia
y con la presencia de placas amiloides28. El cerebro de
pacientes con EA presenta una hipoactividad de la enzima acetilcolintransferasa responsable de la sntesis
del neurotransmisor Ach. Pero la principal alteracin
del sistema de la Ach en esta enfermedad consiste en
una marcada prdida de receptores nAch, la cual acaba por afectar no slo a la neurotransmisin colinrgica, sino tambin a la dopaminrgica y a la serotoninrgica73. La unin de nicotina y Ach a los receptores
nAch es significativamente menor en ciertas reas del
cerebro de pacientes con EA, sobre todo en la corteza
frontal, temporal y occipital, as como en el mesencfalo y el hipocampo73. En general, existe un decremento en los receptores nicotnicos aparentemente relacionado con la edad durante el envejecimiento sin
demencia. Sin embargo, la intensa reduccin de los sitios de unin cortical para la nicotina en la EA parece
deberse a la propia enfermedad70,128. La disminucin
en el nmero de receptores nicotnicos corticales asociada a la EA es de similar magnitud a la observada en
la actividad de la ACT134, lo que sugiere que esos receptores en la corteza se concentran en axones colinrgicos entrantes que degeneran con la enfermedad135. El ncleo basal de Meynert es una de las
principales fuentes de invervacin colinrgica cortical,
y tambin presenta una alta densidad de receptores nicotnicos136. De igual modo, la densidad de estos receptores aparece marcadamente reducida en la EA137.
En roedores, la accin de la nicotina sobre los recep33
tores nAch en el ncleo basal de Meynert estimula la

liberacin de Ach en prcticamente toda la corteza cerebral138-141.
Dado que los dficit colinrgicos constituyen la caracterstica neuroqumica ms evidente de la EA, uno
de los objetivos del tratamiento farmacolgico en esta
enfermedad ha consistido en aumentar la actividad de
este sistema. La administracin de colina (sustrato
bioqumico de la Ach) o lecitina (principal fuente de
colina en la dieta) no parece mejorar los sntomas cognitivos caractersticos de la EA. En cambio, la fisiostigmina y otros inhibidores de la acetilcolinesterasa s
parecen mejorar levemente la memoria a largo plazo
de los pacientes con esta enfermedad. La accin de la
nicotina sobre los receptores nAch de las clulas que
an no han degenerado en el cerebro de los pacientes
con EA puede mejorar sensiblemente algunos de los
dficit cognitivos asociados a esta demencia73,128. Sin
embargo, no est del todo claro el hecho de que la exposicin temprana a esta sustancia pueda influir en la
prevalencia o en la evolucin de la enfermedad79,122.
Por otro lado, se ha observado adems que, dependiendo de la dosis, la infusin de nicotina tiende a incrementar los sntomas de ansiedad y depresin de los
pacientes con EA28.
En resumen, la nicotina puede tener ciertos efectos
beneficiosos en el tratamiento de la EA al estimular
los receptores nAch presinpticos y promover as la liberacin de neurotransmisores deficitarios como la
Ach. Esta accin, no obstante, no parece tener influencia alguna aparente sobre los propios procesos degenerativos subyacentes a la enfermedad. As pues, la
posible mejora sintomtica proporcionada por la nicotina en pacientes con EA est sujeta al grado de degeneracin de los terminales colinrgicos donde acta.
Otro inconveniente teraputico se refiere a la corta
vida media de esta sustancia, lo que hace prcticamente inviable el tratamiento por infusin en cualquier
tipo de demencia. Las inyecciones subcutneas repetidas y otras formas de administracin tambin presentan dificultades en el proceso de absorcin. Tales dificultades en el tratamiento prolongado con nicotina, y
otras como el incremento en el nmero de receptores
nAch y los sntomas no deseados que induce, reducen
las posibilidades teraputicas de esta sustancia en las
enfermedades neurodegenerativas.
Conclusiones
Al igual que la cocana, la anfetamina o la herona,
la nicotina presente en el tabaco induce un patrn de
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conducta adictiva. El peculiar mecanismo de accin

cerebral de la nicotina sobre la va del refuerzo y sus
caractersticas de absorcin permiten explicar el intenso estado de dependencia fsica y psquica que induce
esta sustancia, as como la dificultad de su retirada.
Tanto los antidepresivos IMAO como la nicotina
promueven la actividad del neurotransmisor dopamina. No obstante, el tratamiento farmacolgico de la
abstinencia al tabaco incluye excepcionalmente algn
tipo de IMAO para aliviar los sntomas inducidos por
el dficit dopaminrgico. La relacin entre depresin
(y algunos sntomas psicticos) y nicotina, y entre sntomas depresivos y abstinencia al tabaco, parece deberse al efecto compartido sobre los mecanismos de
neurotransmisin dopaminrgica.
Algunas enfermedades neurodegenerativas, como
la EP o la EA, se caracterizan por una hipoactividad
de determinados neurotransmisores monoaminrgicos debida a la prdida de las clulas que los sintetizan. Los fumadores dependientes presentan un incremento en los sistemas dopaminrgico y colinrgico
debido a la accin de la nicotina sobre los receptores cerebrales nAch. Y ciertamente existe una menor
incidencia de EP o de EA en fumadores. No obstante, la nicotina no parece prevenir el proceso degenerativo en stas y en otras enfermedades. Adems, la
posible accin teraputica de la nicotina sobre los
dficit monoaminrgicos depende del grado de degeneracin de las neuronas y de las terminales nerviosas donde interviene. Estas limitaciones y la
complicada farmacocintica y farmacodinmica de
la nicotina dificultan notablemente el empleo de esta
sustancia en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
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RESUMEN: Objetivo: El principal objetivo de este

seables de la propia nicotina, sino tambin a los de

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numerous biochemical and structural changes in

diovasculares, aumento de la presin arterial, incremento de plaquetas en sangre, apopleja, etc.4 De no

Dependencia, tolerancia y abstinencia

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neralmente son opuestos a los efectos agudos de la

Las drogas no inmediatas pueden ser reforzadoras,

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nicotina. Dado que la vida media de eliminacin de la

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Mecanismos de accin y efectos

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Como se ha mencionado, a diferencia de la cocana

Tabla 1. Principales regiones del cerebro que contienen

Densidad de receptores nAch

Densidad de receptores nAch: +, baja; ++, moderada; +++, alta; ++++,

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mutaciones patolgicas90-92, parece que se deben a la

Tratamientos farmacolgicos en la retirada

-7 del receptor nAch63. Sobre esta misma subunidad

Nicotina y alteraciones psiquitricas

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Tabla 2. Principales trastornos psiquitricos

Respecto a las alteraciones del estado de nimo, es

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predisposicin biolgica sea responsable tanto del

Nicotina y enfermedad de Parkinson

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Nicotina y enfermedad de Alzheimer

tores nAch en el ncleo basal de Meynert estimula la

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conducta adictiva. El peculiar mecanismo de accin

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