Catecolaminas y frmacos simpaticomimticos

Gran parte de las acciones de las catecolaminas y de los simpaticomimticos se clasifican

en algunas generalidades:
Una accin inhibidora perifrica en otros tipos de msculos de fibra lisa como los que
estn en la pared de los intestinos, en el rbol bronquial y en vasos sanguneos que llevan
sangre a msculos de fibra estriada.
Una accin excitadora del corazn que acelera la frecuencia de su latido e intensifica la
fuerza de su contraccin
Acciones en el sistema nervioso central (SNC), como la estimulacin respiratoria,
intensificacin del estado de vigilia y de la actividad psicomotora y disminucin del apetito.
7. Acciones presinpticas que inhiben o facilitan la liberacin de neurotransmisores; la
accin inhibidora es la que posee mayor importancia fisiolgica.

CLASIFICACIN DE FRMACOS
SIMPATICOMIMTICOS
Las catecolaminas y los simpaticomimticos se clasifican en simpaticomimticos de
acciones directa, indirecta o mixta La primera categora (accin directa) incluye productos
que actan de manera directa en uno o ms de los receptores adrenrgicos; pueden tener
extraordinaria selectividad por un subtipo especfico de receptor (como la fenilefrina por
los receptores 1 y la terbutalina por los receptores 2), no poseer selectividad o tenerla
en forma mnima y actuar en diferentes tipos de ellos como la epinefrina y norepinefrina.
Los frmacos de accin indirecta incrementan la disponibilidad de la norepinefrina (NE,
norepinephrine) o la epinefrina, para estimular receptores adrenrgicos, situacin que se
consigue en varias formas:
Al liberar o desplazar la NE de las varicosidades de nervios
simpticos
Al bloquear el transporte de NE y su paso a las neuronas
simpticas (como la cocana)
Al bloquear las enzimas metabolizantes monoaminooxidasa
(MAO, monoamine oxidase) (como en el caso de
la pargilina) o de la catecol-O-metil transferasa (COMT,
catechol-O-methyltransferase) (como en el entacapone)

Se conocen como frmacos simpaticomimticos de accin

mixta a los que liberan en forma indirecta NE y que de
manera directa activan receptores (como efedrina, que utiliza
accin directa).

Una caracterstica de los simpaticomimticos de accin directa es que sus respuestas no

disminuyen con la administracin previa de reserpina o guanetidina, que agotan la reserva
de NE de las neuronas simpticas. Una vez que se agot el transmisor, en realidad
pueden intensificarse las acciones de los frmacos mencionados de accin directa,
porque la ausencia del neurotransmisor induce cambios compensadores por medio de los
cuales aumenta el nmero de receptores o se intensifican las vas de seales. A diferencia
de ello, las respuestas de los simpaticomimticos de accin indirecta (como la anfetamina
o la tiramina) son anuladas por la administracin previa de reserpina o guanetidina. El
signo caracterstico de los frmacos de accin mixta es que sus efectos disminuyen pero
no desaparecen con la administracin previa de los dos medicamentos mencionados.
Las acciones de la NE son ms intensas con los receptores
1, 1, que con los receptores 2, razn por la cual
muchos frmacos no catecolamnicos que liberan NE tienen efectos predominantemente
cardiacos y mediados por el receptor
. Sin embargo, algunos compuestos no catecolamnicos
que poseen los dos tipos de efectos en los receptores
adrenrgicos tienen notable actividad 2 y se utilizan en clnica
por ese motivo. Por esa razn, la efedrina, a pesar de
que depende de la liberacin de NE en la expresin de algunos
de sus efectos, corrige el broncoespasmo por su accin
en los receptores 2 en msculo de fibra lisa de bronquios,
efecto que no se observa con NE. An ms, algunos no catecolamnicos
(como la fenilefrina) actan de manera predominante
y directa en clulas efectoras preestablecidas.

Por esa razn, es imposible anticipar con precisin el tipo

de efecto que tendrn los no catecolamnicos con base en su
capacidad sola de desencadenar la liberacin de NE.
Propiedades qumicas y relaciones entre estructura y actividad
de las aminas simpaticomimticas. Se puede considerar a la feniletilamina

(cuadro 12-1) como el compuesto original de las

aminas simpaticomimticas, y consiste en un anillo bencnico y
una cadena lateral de etilamina. La estructura en cuestin permite
que se efecten sustituciones en el anillo aromtico, en los tomos
de carbono y y en el grupo amino terminal, para generar as
diversos compuestos con actividad simpaticomimtica. La norepinefrina,
la epinefrina, la dopamina, el isoproterenol y otros compuestos
ms tienen grupos hidroxilo sustitutivo en las posiciones 3
y 4 del anillo bencnico. Dado que el o-dihidroxibenceno tambin
se le conoce como catecol, las aminas simpaticomimticas con tales
sustituciones hidroxlicas en el anillo aromtico se denominan
catecolaminas.

Sustitucin en el grupo amino. Los efectos de la sustitucion amino

son mas notables en las acciones de las catecolaminas en los

receptores y . En terminos generales, cuanto mas
pequena es la sustitucion en el grupo amino, tanto mayor sera la selectividad
por la actividad , aunque la N-metilacion incrementa la
potencia de las aminas primarias. Por esa razon, la actividad es
maxima en la epinefrina y casi nula en el caso del isoproterenol.

Sustitucin en el ncleo aromtico. Las actividades y maximas

dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posiciones 3 y

4. Cuando faltan uno o ambos grupos, sin ninguna otra sustitucion
aromatica, disminuye la potencia global. La fenilefrina, por todo lo
expuesto, es menos potente que la epinefrina a nivel de los receptores
tanto como , y carece casi por completo de la actividad 2.
Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al
receptor 2 selectividad por los compuestos con grandes sustitutivos
amino. De este modo, el metaproterenol, la terbutalina y otros
compuestos similares relajan la musculatura bronquial en los asmaticos,
pero generan una estimulacion cardiaca menos directa
que los no selectivos. La respuesta a sustancias no catecolaminicas

depende, en parte, de su capacidad para liberar norepinefrina

desde sus sitios de almacenamiento. Los compuestos de esa categoria
producen, por tanto, efectos mediados de manera principal
por receptores y , puesto que la norepinefrina es un agonista 2
debil.
La sustitucion de grupos polares sobre la estructura de la feniletilamina
vuelve menos lipofilos a los compuestos resultantes,
razon por la cual los compuestos no sustituidos o sustituidos por
alquilo cruzan la barrera hematoencefalica con mayor facilidad
y tienen actividad dirigida mas hacia el sistema nervioso central
(SNC). Por Por esa razon, la efedrina, la anfetamina y la metanfetamina poseen extraordinaria actividad
en el SNC. Ademas, como
se senalo, la ausencia de grupos hidroxilo polares da por resultado
perdida de la actividad simpaticomimetica directa. La accion de las catecolaminas es breve y son
ineficaces cuando
se administran por via oral, porque se inactivan con rapidez en
la mucosa intestinal y en el higado antes de alcanzar la circulacion
general (cap. 8). Los compuestos sin uno o ambos sustitutivos hidroxilo
no son influidos por la catecol-o-metiltransferasa (COMT),
y de este modo, se intensifica su eficacia y duracion de accion.
Sustitucin en el tomo de carbono . Esta sustitucion bloquea la

oxidacion que realizan las monoaminooxidasas (MAO, monoamine

oxidase) y prolonga mucho la duracion de accion de los compuestos
no catecolaminicos porque su degradacion depende, en
gran medida, de la accion de la MAO. La duracion del efecto de
los farmacos como efedrina o anfetamina, por tal razon, se mide en
horas mas que en minutos.
Sustitucin en el tomo de carbono . La sustitucion de un grupo

hidroxilo en el atomo de carbono por lo comun disminuye las

acciones del farmaco en el sistema nervioso central, en gran medida
porque en tales compuestos disminuye su liposolubilidad. Sin
embargo, la sustitucion incrementa mucho la actividad agonista
a nivel de los receptores tanto como . La efedrina es menos
potente que la metanfetamina como estimulante central, pero tiene
mayor potencia para dilatar los bronquiolos, intensificar la presion
arterial y acelerar la frecuencia cardiaca.

CATECOLAMINAS ENDGENAS
Epinefrina
La epinefrina (adrenalina) es un estimulante potente de los
receptores adrenergicos y por igual, y por ello son complejos
sus efectos en organos efectores o blanco. Destacan en particular las acciones
que tiene tal sustancia en el corazon y en musculos de fibra
lisa de vasos y de otros organos.

Efectos sobre la presin arterial

La epinefrina es uno de los farmacos vasopresores
mas potentes que se conocen. Si se administra en
forma rapida una dosis farmacologica por via intravenosa

desencadenara un efecto caracteristico en la presion arterial

que se incrementara con rapidez hasta un maximo que es proporcional
a la dosis. El incremento de la presion sistolica es
mayor que el de la diastolica, de tal forma que se ensancha la
presion diferencial o del pulso.
Son tres los mecanismos que explican el incremento
de la presion arterial causado por la epinefrina:
1. La estimulacion directa del miocardio que intensifica la
potencia de la contraccion ventricular (accion inotropica
positiva)
2. Aceleracion de la frecuencia cardiaca (accion cronotropica
positiva)
3. Vasoconstriccion en muchos lechos vasculares, en particular
en los vasos de resistencia precapilares de la piel,
las mucosas y los rinones, junto con intensa constriccion
de las venas.
Los efectos son un poco diferentes cuando el frmaco se
administra por venoclisis lenta o por inyeccin subcutnea. La absorcin
de la epinefrina despus de inyeccin subcutnea es lenta
por su accin vasoconstrictora local; los efectos de dosis incluso
de 0.5 a 1.5 mg pueden duplicarse si se administran por venoclisis
a un ritmo de 10 a 30 g/min.

Efectos vasculares. La accin vascular principal de la epinefrina

se ejerce en las arteriolas ms pequeas y en los esfnteres
precapilares, aunque tambin reaccionan a ella las
grandes venas y arterias. Reaccionan de manera diferente
diversos lechos vasculares, por lo cual el resultado es la redistribucin
importante de la corriente sangunea. La epinefrina inyectada disminuye en forma
considerable
el fl ujo sanguneo cutneo, con constriccin de los
vasos precapilares y venillas. La vasoconstriccin cutnea
explica la disminucin notable del fl ujo sanguneo de manos
y pies. La poscongestin de las mucosas despus
de la vasoconstriccin al aplicar epinefrina local probablemente
se deba a los cambios de la reactividad vascular
resultantes de la hipoxia hstica ms que a la actividad
de los agonistas de los receptores del frmaco en vasos de
la mucosa. El efecto de la epinefrina en la circulacion cerebral depende
de la presion arterial general. En las dosis terapeuticas habituales
dicha catecolamina tiene una accion constrictora relativamente
pequena en las arteriolas del cerebro, y el hecho que los vasos recien
mencionados no se contraigan en reaccion a la activacion del
sistema nervioso simpatico por estimulos estresantes conlleva una
ventaja fisiologica. Por tal motivo, mecanismos autorreguladores
tienden a limitar el incremento de la corriente sanguinea cerebral
originada por el aumento de la presion arterial.
Las dosis de epinefrina que tienen poco efecto en la presion
arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia vascular
renal y aminoran la corriente sanguinea por rinones hasta en 40%.

Efectos en el corazn. La epinefrina es un estimulante

cardiaco potente; actua en forma directa en los receptores 1

predominantes en el miocardio y en las celulas del marcapaso

y de los tejidos de conduccion; Las respuestas directas a la epinefrina
incluyen intensificacion de la fuerza contractil, aceleracion
del ritmo de aumento de la tension isometrica, intensificacion
de la velocidad de relajacion, acortamiento del
lapso que media hasta alcanzar la tension maxima, mayor
excitabilidad, aceleracion del latido espontaneo e induccion
del automatismo en regiones especializadas del corazon.
Si se administran grandes dosis de dicha catecolamina,
surgen contracciones ventriculares prematuras que pueden
ser el anticipo de arritmias ventriculares mas graves; tal situacion
rara vez se observa con las dosis habituales en los seres humanos,
pero la liberacion de epinefrina endogena puede desencadenar extrasistoles
ventriculares, taquicardia o incluso fibrilacion cuando
el corazon ha sido sensibilizado a la accion de la catecolamina,
como el caso de algunos anestesicos o por isquemia del miocardio.
No hay certeza del mecanismo que induce estas arritmias.
Se han observado arritmias cardiacas despues de la administracion
intravenosa inadvertida de las dosis subcutaneas habituales
de epinefrina. Aparecen extrasistoles ventriculares prematuras,
despues de las cuales pueden surgir taquicardia multifocal o fibrilacion
ventriculares.

Efectos en el msculo liso. Los efectos de la epinefrina

en los musculos de fibra lisa de organos y sistemas diferentes
dependen del tipo de receptor adrenergico en tales estructuras
anatomicas (cuadro 8-1). Los efectos que ejerce en el
musculo de fibra lisa de vasos, mencionados antes, asumen
enorme importancia fisiologica, en tanto que los que ejercen
en el mismo tipo de musculo de vias gastrointestinales son
relativamente menores y, en terminos generales, los musculos
en tales vias muestran relajacion con la epinefrina. Dicho
efecto proviene de la activacion de los receptores y . Disminuyen
el tono intestinal y la frecuencia y la amplitud de las
contracciones espontaneas. El estomago suele relajarse y se
contraen los esfinteres pilorico e ileocecal, pero tales efectos
dependen del tono preexistente del musculo; si era alto, la
epinefrina causara relajacion, y si era bajo, contraccion.
Efectos en el sistema nervioso central. Debido a la imposibilidad
de penetrar el sistema nervioso central por ser un
compuesto mas bien polar, la epinefrina, en las dosis terapeuticas
habituales, no es un estimulante potente del SNC. Puede
originar inquietud, ansiedad, cefalea y temblor en muchas
personas, pero tales efectos en parte pueden ser consecuencia
de los que tiene esta sustancia en el aparato cardiovascular,
musculos de fibra estriadaes decir, pueden ser consecuencia de manifestaciones somaticas
de ansiedad
FARMACOCINETICA
Absorcin, destino y eliminacin. La epinefrina no es eficaz
despues de ingerida porque en la mucosa de las vias gastrointestinales
y el higado es conjugada y oxidada en forma

rapida. La absorcion desde los tejidos subcutaneos se hace

con relativa lentitud por la vasoconstriccion local, y el ritmo
puede disminuir todavia mas por la hipotension sistemica,
como ocurriria en un individuo en choque. La absorcion es
mas rapida despues de inyeccion intramuscular. En situaciones
de emergencia se necesita a veces administrar la epinefrina
por via intravenosa. Cuando se nebulizan e inhalan
soluciones relativamente concentradas, las acciones de la
epinefrina se circunscriben en gran medida a las vias respiratorias;
sin embargo, pueden surgir reacciones generales como
las arritmias, en particular si se administran grandes dosis.
La epinefrina es inactivada con rapidez en el organismo. En
esta funcion asume importancia particular el higado, en el cual
abundan las enzimas encargadas de destruir la epinefrina circulante
(COMT y MAO)
La epinefrina se distribuye en diversas presentaciones, que
se elaboran para diferentes indicaciones clinicas y vias de administracion,
incluida la autoadministracion en caso de reacciones anafilacticas
(EpiPen). Conviene destacar algunos aspectos practicos.
En primer lugar, la epinefrina es inestable en solucion alcalina y si
se expone al aire o a la luz adquiere color rosa por oxidacion hasta
la forma de adrenocromo y despues se vuelve parda, a causa de la
formacion de polimeros.
DOSIS
La epinefrina inyectable se distribuye en
soluciones de 1 mg/ml (dilucion al 1:1 000); 0.1 mg/ml (1:10 000),
y 0.5 mg/ml (1:2 000). La dosis habitual para el adulto por via subcutanea
varia de 0.3 a 0.5 mg.
La via intravenosa se utiliza con mucha cautela si es imperativo
un efecto inmediato y confiable. Si se aplica la solucion por
la vena debe estar diluida de manera adecuada y ser inyectada con
gran lentitud. La dosis rara vez llega a 0.25 mg, excepto en caso de
paro cardiaco, en que se necesitan a veces dosis mayores.

Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La

epinefrina puede originar reacciones molestas, como inquietud,
cefalea pulsatil, temblores y palpitaciones, mismas que
ceden en forma rapida con el reposo, un entorno quieto, el
decubito y la tranquilizacion verbal. Entre las reacciones mas
graves estan la hemorragia cerebral y las arritmias cardiacas.
El empleo de dosis grandes o la inyeccion intravenosa rapida
accidental de la epinefrina puede ocasionar hemorragia cerebral por el incremento intenso y
repentino de la presion arterial.
Aplicaciones teraputicas. Las aplicaciones clinicas de
la epinefrina se basan en sus acciones en vasos sanguineos,
corazon y musculo de bronquios. Un empleo muy
importante es el de lograr el alivio rapido en situaciones de
emergencia, en casos de reacciones de hipersensibilidad que
incluyan anafilaxia a farmacos y otros alergenos. La epinefrina
tambien se utiliza para prolongar la accion de anestesicos
locales, tal vez porque disminuye el flujo sanguineo local

Norepinefrina
La norepinefrina (levarterenol, l-norepinefrina, l--(3,4-dihidroxifenil)-aminoetanol, NE) es un mediador quimico
de gran importancia liberado por nervios simpaticos posganglionares
de mamiferos. Difiere de la epinefrina solo
porque no tiene el sustitutivo metilo en el grupo amino. La NE constituye del 10 al 20% del
contenido catecolaminico de la medula suprarrenal del ser humano.
Propiedades farmacolgicas. Las acciones farmacologicas
de la norepinefrina y la epinefrina han sido comparadas
de manera extensa in vivo e in vitro (cuadro 12-2). Ambos
farmacos son agonistas directos en las celulas efectoras y
sus acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular
a los receptores y 2. Son equipotentes, en sentido
general, para estimular los receptores 1. La NE es un agonista
potente y es escasa su accion en los receptores 2;
sin embargo, es un poco menos potente que la epinefrina en
los receptores de casi todos los organos.
Absorcin, destino y eliminacin. La norepinefrina, a semejanza

de la epinefrina, no es eficaz despues de ingerida y es poca su

absorcion en los puntos de inyeccion subcutanea. En el organismo
es inactivada con rapidez por las mismas enzimas que metilan y
desaminan oxidativamente la epinefrina
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos

de la NE son similares a los de la epinefrina, aunque de manera

tipica se observa un incremento mayor de la presion arterial con la
norepinefrina. Dosis excesivas pueden ocasionar hipertension grave
y, por esa razon, conviene medir en forma cuidadosa y seriada la
presion arterial durante la administracion sistemica del farmaco.
Aplicaciones y utilidad teraputica. La norepinefrina se utiliza

como vasoconstrictor para aumentar o conservar la presion arterial

en algunas situaciones de cuidados intensivos.

Dopamina
La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina, DA) (cuadro 121) es el precursor metabolico inmediato de la norepinefrina
y la epinefrina; es un neurotransmisor central en particular
importante para la regulacion del movimiento y posee importantes propiedades farmacologicas
intrinsecas. En la periferia es sintetizada en celulas epiteliales
del tubulo proximal y se cree que ejerce efectos diureticos y
natriureticos locales. Sirve de sustrato para MAO y COMT
y por ello es ineficaz cuando se administra por via oral.

Propiedades farmacolgicas
Efectos cardiovasculares
Los efectos fisiolgicos de la dopamina son dosis dependiente a concentraciones bajas (0.5 - 3
g/kg/min). La dopamina estimula los receptores renales D-1 produciendo una vasodilatacin renal
con aumento del flujo renal glomerular, excrecin de sodio y diuresis. El aumento de la infusin a 310 g/kg/min. produce estimulacin de los receptores b-1 produciendo un aumento del gasto
cardiaco con menos aumento en FC, presin arterial y resistencias vasculares sistmicas. El
aumento de la infusin a ms de 10 g/kg/min. produce una estimulacin predominanrte de los

receptores a-1 con aumento de las resistencias vasculares sistmicas, aumento de la presin
sangunea y vaso constriccin renal. Como consecuencia, la dopamina ejerce
efectos farmacolgicamente apropiados en el tratamiento
de estados de bajo gasto cardiaco que acompaan a la disminucin
de la funcin renal, como el caso de la insuficiencia
cardiaca congestiva profunda.

Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones.

Durante
el goteo intravenoso de dopamina pueden surgir nausea,
vomito, taquicardia, dolor anginoso, arritmias, cefalea, hipertension
y vasoconstriccion periferica. La extravasacion de
grandes cantidades de DA durante la venoclisis puede producir
necrosis isquemica y esfacelo. En ocasiones excepcionales,
despues de la venoclisis prolongada de esta catecolamina
ha surgido gangrena de dedos de manos o de pies.
Aplicaciones teraputicas. La DA se utiliza en el tratamiento
de la insuficiencia congestiva cardiaca grave, sobre
todo en sujetos con oliguria o con resistencia vascular periferica
baja o normal. Tambien puede mejorar los parametros
fisiologicos en el tratamiento del choque cardiogeno y del
septico. Si bien la DA puede mejorar a muy breve plazo las
funciones cardiaca y renal en individuos en muy grave estado
con alguna cardiopatia cronica o en insuficiencia renal,
hay pocos datos que confirmen un beneficio a largo plazo
en los resultados clnicos

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES

ADRENRGICOS
Los farmacos de esta categoria se han utilizado en muchas
situaciones clinicas, pero en la actualidad desempenan una
funcion importante solo en el tratamiento de la broncoconstriccion
en asmaticos (obstruccion reversible de vias respiratorias)
o en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica
(COPD, chronic obstructive pulmonary disease).
Los agonistas de los receptores se pueden utilizar
para estimular la velocidad y la potencia de la contraccion
cardiaca. El efecto cronotropico es util en el tratamiento de
suma urgencia de arritmias, la bradicardia o el bloqueo
cardiaco.

Isoproterenol
El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropil norepinefrina,
isoprenalina, isopropil norepinefrina, d,l--(3,4-dihidroxifenil)-isopropilaminoetanol). Es un potente agonista del receptor no selectivo, con muy poca
afinidad por los receptores . En consecuencia, ejerce potentes
efectos en todos los receptores y practicamente no los tiene en los receptores
Acciones farmacolgicas.
En goteo intravenoso, disminuye la resistencia
vascular periferica, sobre todo en musculo de fibra estriada,

pero tambien en los lechos vasculares renales y mesentericos.

Disminuye la presion diastolica, en tanto que no
cambia la sistolica o incluso la aumenta, aunque de modo
tipico disminuye la presion arterial media. El gasto cardiaco
aumenta por los efectos inotropicos y cronotropicos positivos
del isoproterenol, en una situacion en que disminuye la
resistencia vascular periferica. El efecto del farmaco en el
corazon puede ocasionar palpitaciones, taquicardia sinusal
y arritmias mas graves; dosis altas del isoproterenol pueden
originar necrosis del miocardio en animales.
El isoproterenol relaja casi todas las variedades de
musculo de fibra cuando su tono es grande, pero tal accion
es mas intensa en el musculo de fibra lisa de bronquios y
vias gastrointestinales. Evita o corrige la broncoconstriccion.
Es posible que su efecto en el asma se deba en parte
a que tambien inhibe la liberacion de histamina (inducida
por antigenos) y otros mediadores de la inflamacion, accion
compartida por los estimulantes selectivos de receptores 2.
Absorcin, destino y eliminacin. El isoproterenol se absorbe con

facilidad si se aplica por via parenteral o en aerosol. Es metabolizado

sobre todo en el higado y otros tejidos, por accion de COMT. Es
un sustrato relativamente ineficaz de MAO y no es captado por las
neuronas simpaticas en la misma magnitud en que ellas captan la
epinefrina y la norepinefrina. Por esa razon, la accion del isoproterenol
puede durar mas que la de la epinefrina, pero aun asi, es breve.
Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones, taquicardia,

cefalea, rubor; tambien a veces aparece isquemia del corazon y arritmias, sobre todo en personas con
una coronariopata primaria.
Usos teraputicos. El isoproterenol se puede utilizar en situaciones

de emergencia para estimular la frecuencia cardiaca en individuos

con bradicardia o bloqueo cardiaco, En trastornos como el asma y el choque, el isoproterenol
ha sido sustituido en gran medida por otros simpaticomimticos

Agonistas de los receptores

adrenrgicos con selectividad por 2
Algunos de los principales efectos adversos de los agonistas de
los receptores en el tratamiento del asma o de la enfermedad
pulmonar obstructiva cronica son causados por estimulacion
de los receptores 1 en el corazon. Sobre tal base, se han obtenido
farmacos con afinidad preferente por los receptores 2,
en comparacion con los 1. A pesar de ello, tal selectividad es
relativa y no absoluta, y desaparece cuando dichos farmacos
alcanzan concentraciones altas.
Otra estrategia que ha mejorado la utilidad de varios
agonistas con selectividad por 2 en el tratamiento del asma y de la COPD, ha sido la
modificacion estructural que origina
disminucion del metabolismo y una mayor biodisponibilidad
despues de la administracion oral del farmaco (en
comparacion con las catecolaminas).

Una de las modificaciones consiste en cambiar los grupos hidroxilo

a las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo o sustituir el grupo
hidroxilo en la posicion 3 por otra fraccion; asi se han obtenido
farmacos como metaproterenol, terbutalina y albuterol, que no son
sustratos de COMT. Una ultima estrategia para intensificar
la activacion preferente de los receptores 2 pulmonares es la
administracion por inhalacion de dosis pequenas del farmaco en
aerosol; en general, esta via de acceso origina la activacion eficaz
de los receptores 2 de los bronquios, pero concentraciones pequenisimas
sistemicas del farmaco.

Agonistas adrenrgicos 2 de accin breve

El metaproterenol
(llamado tambien orciprenalina
en Europa), junto con la terbutalina y el fenoterol,
es parte de la clase estructural de broncodilatadores de tipo
resorcinol que poseen grupos hidroxilo en posiciones 3 y 5
del anillo fenilo (y no las posiciones 3 y 4 como se observa
en los catecoles. En consecuencia, el metaproterenol
es resistente a la metilacion por parte de COMT
y se absorbe una fraccion importante (40%) en forma activa
despues de la administracion oral. Se excreta sobre todo en
la forma de conjugados con acido glucuronico. Se considera
que el metaproterenol es un farmaco con selectividad por 2,
aunque es probable que sea menos selectivo que el albuterol
o la terbutalina y, por lo tanto, con mayor facilidad ocasiona
estimulacion cardiaca.
Los efectos surgen en termino de minutos despues de la inhalacion
y persisten varias horas. Despues de la administracion oral es mas
lento su comienzo de accion, pero sus efectos duran 3 a 4 h. El metaproterenol
se utiliza para el tratamiento a largo plazo de enfermedades
obstructivas de las vias respiratorias, asma y contra el broncoespasmo
agudo

Albuterol.
El albuterol (cuadro 12-1), es un agonista selectivo
de los receptores 2 con propiedades farmacologicas
e indicaciones terapeuticas similares a las de la terbutalina.
Se administra por inhalacion o via oral para el alivio sintomatico
del broncoespasmo.
Despues de inhalado el albuterol, en termino de 15 min origina
broncodilatacion importante y tal efecto persiste 3 a 4 h. Los
efectos del albuterol en el aparato cardiovascular son mucho mas
leves que los del isoproterenol cuando se administran por inhalacion
dosis que originan broncodilatacion similar.

Agonistas adrenrgicos 2 de accin

Prolongada
Salmeterol

El salmeterol es un agonista con selectividad por

2 con accion mas prolongada (mas de 12 h). Su selectividad
es 50 veces mayor (como minimo) por los receptores 2 que

el albuterol. Brinda alivio sintomatico y mejora la funcion

pulmonar y la calidad de vida en individuos con enfermedad
pulmonar obstructiva cronica;
A semejanza del formoterol, es muy lipofilo y
la duracion de su accion es prolongada; en lo que toca al salmeterol,
dicha accion larga refleja la fijacion a un sitio especifico dentro de los
receptores 2 que permite su activacion prolongada. Puede mostrar actividad
antiinflamatoria. El salmeterol es metabolizado por CYP3A4
hasta la forma de -hidroxi-salmeterol, que es eliminado sobre todo
por las heces. El comienzo de la accion del salmeterol inhalado es
relativamente lento, por lo que no es conveniente administrarlo solo
en las crisis de broncoespasmo que surgen durante el tratamiento. El
salmeterol o el formoterol son los farmacos mas indicados contra el
asma nocturna en individuos que siguen mostrando sintomas a pesar
del uso de antiinflamatorios y otras medidas habituales.

En terminos generales, el salmeterol es tolerado de modo

satisfactorio, pero puede acelerar la frecuencia cardiaca y aumentar
la glucemia, producir temblores o disminuir las concentraciones
plasmaticas de potasio por efectos de los receptores 2 extrapulmonares.
Es importante no administrarlo mas de dos veces al
dia (manana y noche) y no conviene usarlo para combatir el asma
aguda, situacion que debe ser tratada con un agonista 2 de accion
breve (como el albuterol) cuando surgen sintomas a pesar de utilizar
el salmeterol dos veces al dia

Formoterol.
El formoterol es un agonista con selectividad 2 y
de accion prolongada. En termino de minutos de inhalar una
dosis terapeutica se produce broncodilatacion importante,
que puede persistir incluso 12 h.
Es un
producto muy lipofilo y muestra gran afinidad por los receptores
2. Su ventaja principal en relacion con otros agonistas
con selectividad 2 es su duracion prolongada de accion, que
puede ser en particular ventajosa en situaciones como el
asma nocturna. La accion sostenida del formoterol proviene
de que es insertado en la bicapa de lipidos de la membrana
plasmatica, de donde se difunde poco a poco para originar
la estimulacion duradera de los receptores 2. En Estados
Unidos la FDA aprobo su uso para el tratamiento de asma,
broncoespasmo, profilaxia de broncoespasmo inducido por
ejercicio y contra la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Se le puede usar en forma
concomitante con agonistas
2 de accion breve, glucocorticoides (inhalados o sistemicos)
y teofilina.

AGONISTAS SELECTIVOS
DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS 1

Los principales efectos clinicos de diversos farmacos simpaticomimeticos

son producto de la activacion de receptores adrenergicos en musculo de fibra lisa de vasos.
Como resultado, se incrementa la resistencia vascular periferica y se
conserva o aumenta la presion arterial. Si bien estos farmacos
tienen poca utilidad clinica, pueden ayudar al tratamiento
de algunos sujetos con hipotension, incluida la variante
ortostatica, o el choque. La fenilefrina es un vasoconstrictor de
accion directa y activador selectivo de los receptores 1.

Fenilefrina
La fenilefrina es un agonista selectivo de 1; solo en concentraciones
mucho mas altas activa los receptores . En
cuanto a su estructura quimica, la fenilefrina difiere de la
epinefrina solo en que carece de un grupo hidroxilo en la posicion
4 del anillo bencenico (cuadro 12-1). Los efectos farmacologicos
de la fenilefrina son similares a los de la metoxamina.
Origina constriccion arterial importante durante
el goteo intravenoso. La fenilefrina tambien se utiliza como
descongestivo nasal y como midriatico en diversas presentaciones
nasales y oftalmicas
Mefentermina.

La mefentermina es un farmaco simpaticomimetico

que actua por mecanismos directos e indirectos; posee innumerables
semejanzas con la efedrina (que se analiza mas adelante).
Despues de la inyeccion intramuscular su accion comienza en termino
de 5 a 15 min y los efectos pueden durar varias horas. El farmaco
libera NE, por lo que intensifica la contraccion del corazon y
por lo regular aumentan el gasto cardiaco y las presiones sistolica
y diastolica. El cambio en la frecuencia cardiaca es variable y depende
de la magnitud del tono vagal. Los efectos adversos guardan
relacion con la estimulacion del SNC, incrementos excesivos
de la presion arterial y arritmias. La mefentermina se utiliza para
evitar la hipotension que suele acompanar a la anestesia raquidea.
El farmaco ya no se distribuye en Estados Unidos.

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES

ADRENRGICOS SELECTIVOS 2
Los agonistas adrenergicos que muestran selectividad por 2
se utilizan sobre todo para tratar la hipertension sistemica.
Es un poco sorprendente su eficacia como antihipertensores
porque muchos vasos contienen receptores adrenergicos 2
postsinapticos que favorecen la vasoconstriccin.
Ademas, los agonistas 2 disminuyen la presion intraocular
al aminorar la produccion de humor acuoso; la accion anterior fue
notificada por primera vez con la clonidina e indicaba la posibilidad
de que los agonistas de los receptores 2 fueran utiles en el
tratamiento de la hipertension ocular y el glaucoma. Por desgracia,
la clonidina disminuia la presion arterial sistemica incluso si se le
aplicaba en el ojo (Alward, 1998). Se han creado dos derivados de
la clonidina, que son la apraclonidina y la brimonidina, que conservan

la capacidad de disminuir la presion intraocular con escaso

o nulo efecto en la presion arterial sistemica.