Sistema inmune y enfermedad heptica

por alcohol
Immune system and alcoholic liver disease
Francisco Javier Laso a, Isabel Pastor a, Alberto Orfao b
a

Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario.

Salamanca.
b
Servicio de Citometra. Universidad de Salamanca. Salamanca. Espaa.

Palabras Clave
Citocinas. Alcohol. Alcoholismo. Enfermedad heptica por alcohol.

Keywords
Cytokines. Alcohol. Alcoholism. Alcohol liver disease.

Resumen
Es un hecho bien conocido que el alcoholismo se asocia con una respuesta inmune anormal.
Hasta ahora, el hallazgo ms importante ha sido un estado de inmunodepresin, lo que
conlleva un mayor riesgo de infecciones graves en el paciente alcohlico. Sin embargo,
recientemente se ha constatado que el consumo de etanol se acompaa de cambios en la
sntesis y en las concentraciones circulantes de determinadas citocinas y de una activacin
de subpoblaciones linfocitarias citotxicas que podran contribuir a la aparicin de la
enfermedad heptica por alcohol. En el desarrollo de la lesin hepatocelular es relevante el
papel del factor de necrosis tumoral alfa como inductor de apoptosis y necrosis; esta
citocina, junto con las interleucinas 1, 6 y las quimiocinas, propicia la inflamacin del
parnquima heptico. Los factores transformantes de crecimiento y el derivado de las
plaquetas actan sobre las clulas estrelladas y favorecen la fibrognesis heptica. El
avance en los conocimientos de los mecanismos inmunolgicos que intervienen en la
enfermedad heptica alcohlica ha permitido abrir nuevas vas teraputicas, que en el
futuro podran modificar su evolucin.

Abstract

It is well established that alcoholism is associated with imbalanced immune responses. To

date, most relevant finding reported is the existence of an immunodepressed state which
leads to a higher risk of suffering from severe infections in alcoholic patients. However,
recent studies have shown that ethanol intake is followed by changes involving the
synthesis and serum levels of specific cytokines as well as the activation of several different
subsets of cytotoxic lymphocytes, that could be involved in the development of alcoholic
liver disease. Accordingly, tumor necrosis factor-alpha plays a key role in the development
of alcoholic liver damage through the induction of both apoptosis and necrosis of
hepatocytes. This cytokine, together with interleukin (IL) 1, IL6 and several chemokines,
facilitate the development of inflammation of the liver. Additionally, both transforming
growth factor-beta and platelet-derived growth factor, act over stellate cells favouring
hepatic fibrogenesis. The advances in the knowledge of the immunological mechanisms
involved in alcoholic liver disease may lead to the discovery of new potential therapeutic
targets, which may modify disease outcome in the near future.

Artculo
Es un hecho unnimemente aceptado que el alcoholismo crnico se acompaa de
alteraciones de ndole diversa del sistema inmune, lo que propicia mltiples consecuencias
patolgicas. En este sentido, es habitual referirse a los defectos tanto en la respuesta inmune
especfica humoral y celular1-3 como en la respuesta inespecfica (innata); entre estos
ltimos, destacan los trastornos en el aclaramiento de antgenos por parte de los macrfagos
alveolares y las clulas de Kupffer4 o una menor actividad citotxica vinculada a las
clulas natural killer (NK)5. Todo esto significa el establecimiento de un estado de
inmunodeficiencia, con el consiguiente riesgo elevado de infecciones graves2.
Actualmente est adquiriendo relevancia la posible contribucin de fenmenos propios de
un estado de activacin del sistema inmune6,7 en el desarrollo de la enfermedad heptica
alcohlica (EHA). Por ejemplo, se ha constatado que en la ingesta crnica de alcohol se
activan la respuesta inflamatoria heptica8, los monocitos de sangre perifrica9 y ciertas
subpoblaciones citotxicas linfoides T10-17 y NK5. A su vez, la activacin del sistema
inmune podra determinar alteraciones en la produccin de determinadas citocinas que,
como es bien conocido, son pptidos de bajo peso molecular, con acciones pleitrpicas
(ejercen efectos sobre diversos tipos celulares, dada la amplia distribucin orgnica de sus
receptores) y redundantes, y desempean un papel fundamental en las respuestas inmune
especfica e inflamatoria, en la angiognesis y en el crecimiento y la diferenciacin
celulares. As, en el mbito del alcoholismo los hallazgos iniciales ms destacados fueron la
deteccin en pacientes con EHA de concentraciones sricas elevadas de citocinas
proinflamatorias (interleucina [IL]-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-])18,19 y
de la quimiocina IL-820, as como un incremento de su sntesis en los monocitos de sangre
perifrica21,22. El desarrollo de esta lnea de investigacin est aportando avances
significativos en el conocimiento de la patogenia de la EHA6,8,23-25.
Por tanto, en este momento se puede afirmar que, si bien sigue siendo un mecanismo clave
en el desarrollo de la EHA el estrs oxidativo asociado con el alcoholismo (desequilibrio
entre las concentraciones intracelulares de radicales libres de oxgeno [RLO] y factores

antioxidantes)7,26,27, tambin hay que tener en cuenta la trascendencia que tiene en esas
circunstancias la respuesta inmune. Adems, como veremos, las dos hiptesis patognicas
de la EHA (la metablica tradicional y la inmunolgica) estn ntimamente relacionadas28.
En la presente revisin se describen los hallazgos ms relevantes sobre la implicacin del
sistema inmune en la gnesis de la EHA, considerando por separado las lesiones
hepatocelulares (necrosis y apoptosis), los cambios inflamatorios hepticos (el paradigma
es la hepatitis alcohlica) y la fibrognesis heptica. Para finalizar, se exponen los nuevos
enfoques teraputicos derivados de estos hallazgos.
Lesin hepatocelular
La asociacin de consumo excesivo de alcohol con estetatosis heptica y con necrosis de
los hepatocitos es un fenmeno bien conocido8. Recientemente se ha observado que el
alcoholismo se acompaa tambin de otra forma de muerte celular: la apoptosis29. En el
desarrollo de estas lesiones se considera de gran importancia la accin de las citocinas, en
particular el TNF- , que interviene ya en los estadios ms tempranos de la EHA.
TNF-
Es sintetizado fundamentalmente por monocitos y macrfagos activados. En el hgado slo
las clulas de Kupffer son capaces de producirlo, aunque no de forma constitutiva sino con
activacin previa. El TNF- ejerce sus efectos sobre la clula tras unirse con 2 tipos de
receptores de la membrana: TNFR1 y TNFR2; los hepatocitos disponen
predominantemente de receptores TNFR1. La interaccin entre el TNF- y su receptor
hepatocitario puede activar diversas vas de transduccin de seales con efectos
variados8,28,30: a) al activarse la protena TRADD, ntimamente relacionada con el receptor
TNFR1, interacta con la protena FADD, lo que produce una activacin de las caspasas y
la consiguiente induccin de apoptosis del hepatocito; b) la activacin de esfingomielinasas
y ceramida condiciona una mayor produccin de RLO, inductores de necrosis y
apoptosis; c) la activacin de proteincinasas intracelulares produce la separacin del factor
nuclear kappa B (NFB) de su inhibidor (IB), lo que permite el acceso hasta el ncleo de
NFB, que es un factor de transcripcin de genes diana que codifican, adems del propio
TNF- y otras citocinas proinflamatorias, ciertos inhibidores de apoptosis, como las
protenas IAP y Bcl-XL (efector citoprotector), y d) la activacin de sistema de cinasas Jun
promueve la proliferacin celular. Por tanto, tericamente, el TNF- podra condicionar
tanto la muerte (necrosis y apoptosis) de los hepatocitos como su proliferacin; la
iniciacin del programa de apoptosis depender del equilibrio que se establezca entre
seales pro-apoptticas y antiapoptticas.
En el alcoholismo crnico se produce una secrecin significativa de TNF- por las clulas
de Kupffer23, acompaada de un aumento de ARN mensajero de TNF y NFB en monocitos
de sangre perifrica31; recientemente se ha descrito en pacientes con cirrosis heptica
alcohlica un incremento de la concentracin srica de la forma soluble del TNFR132.
Algunos datos significativos demuestran la relacin entre clulas de Kupffer, TNF- y
EHA; as, por ejemplo, en el animal de experimentacin carente de clulas de Kupffer33, de
receptores TNFR134 o que ha recibido anticuerpos anti-TNF-35, la administracin de etanol

no ocasiona dao heptico. Llegados a este punto, hay que destacar que el etanol per se no
estimula la secrecin de TNF-, sino que, por el contrario, la disminuye36,37; la
administracin de TNF- a animales de laboratorio no tratados con etanol, o la
incubacin in vitro con TNF- de hepatocitos de individuos sanos, son circunstancias que
no se asocian con la muerte hepatocitaria, sino que promueven la proliferacin celular. Por
tanto, cabe plantearse que en la EHA haya factores relacionados con el etanol que
propicien, por una parte, un aumento de secrecin de TNF- por las clulas de Kupffer y,
por otra, hagan ms vulnerables los hepatocitos a la accin del TNF-. En la figura 1 se
representan estos hechos, as como sus posibles mecanismos.

Fig. 1. Intervencin del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) en el desarrollo de

apoptosis y necrosis de los hepatocitos en la enfermedad heptica alcohlica.
Interrelaciones entre TNF- y estrs oxidativo. GSH: glutation; IkB: inhibidor del factor
nuclear kappa B; NFkB: factor nuclear kappa B; RLO: radicales libres de oxgeno.
Un estmulo fundamental de la secrecin de TNF- por las clulas de Kupffer es la
endotoxina (lipopolisacrido de la pared celular de bacterias gramnegativas), que accede a
la circulacin portal y sistmica como consecuencia del aumento de la permeabilidad de la
mucosa intestinal, y la consiguiente translocacin bacteriana, que propicia el etanol38,39. La
endotoxina activa las clulas de Kupffer al interaccionar con un receptor especfico (CD14)
y el toll-like receptor 4; a travs de este ltimo se canalizan seales intracelulares que
inducen la activacin del factor de transcripcin NFB, que regula, como ya se ha indicado,
la sntesis de TNF-, entre otras sustancias. Pruebas de la intervencin de la endotoxina
son, por ejemplo, la buena correlacin entre el grado de endotoxinemia y las
concentraciones sanguneas de TNF- , de sus receptores solubles y la gravedad de la
EHA40; o bien que la administracin de etanol al ratn carente del receptor CD14 de los
macrfagos no produzca una activacin de NFB ni sntesis de TNF-, con una mnima
lesin heptica resultante41. Un descenso de la secrecin de IL-10 (citocina
inmunomoduladora y antiinflamatoria) contribuira a aumentar la sensibilidad de las clulas
de Kupffer a la accin estimulante de la endotoxina, lo que potencia as la secrecin de
TNF- y agrava la lesin hepatocelular42.
El estrs oxidativo generado al metabolizarse el etanol en el hepatocito no slo es un factor
promotor por s mismo de necrosis y apoptosis, sino que, adems, los RLO liberados en
este proceso activan en las clulas de Kupffer el NFB, aumentando en stas la sntesis de
TNF y otras citocinas proinflamatorias43; en ese sentido, es interesante sealar que la
deficiencia del antioxidante S-adenosil-L-metionina (SAMe) se asocia con una mayor
secrecin de TNF-44,45. Por otro lado, la endotoxina propicia en las clulas de Kupffer la
formacin de RLO, lo que contribuye a incrementar ms an la produccin de las citocinas

mencionadas. Obsrvese, en virtud de lo expuesto hasta aqu, las estrechas interacciones

entre las citocinas proinflamatorias y el estrs oxidativo en la patogenia de la EHA (fig. 1).
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la mayor sensibilidad y vulnerabilidad
de los hepatocitos a los efectos lesivos del TNF- secretado por las clulas de Kupffer. Por
ejemplo: una deplecin de antioxidantes, como el glutatin intramitocrondrial46, protector
de la apoptosis de los hepatocitos47; el acceso al citoplasma de citocromo C, activador de
caspasas de la va intrnseca inductora de apoptosis, como consecuencia de un aumento de
la permeabilidad de la membrana de la mitocondria48; o una menor produccin en el interior
del hepatocito de NFB49 que, como ya se ha indicado, puede actuar como factor de
transcripcin para la sntesis de determinadas protenas antiapoptticas.
Citocinas secretadas por linfocitos T
En el alcoholismo crnico, las publicaciones referentes a las concentraciones sricas de
citocinas de patrn T helper 1 (Th1), como IL-2 e interfern gamma, y de patrn Th2 (p.
ej., IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) secretadas por linfocitos T, aportan resultados muy
discordantes50-54. Tras analizar los valores intracelulares de citocinas en poblaciones
especficas de clulas T, hemos constatado que en individuos alcohlicos crnicos la
ingesta activa de etanol se acompaa predominantemente de un patrn de secrecin de
citocinas de tipo Th155. Probablemente, este patrn secretor est inducido por un
incremento de las concentraciones circulantes de IL-1256, secretada por los macrfagos
(incluidas las clulas de Kupffer); la mayor sntesis de IL-12 estara relacionada con la
endotoxinemia57.
Las citocinas de patrn Th1 intervendran, junto con la IL-12, en la activacin y la
proliferacin de determinadas poblaciones linfoides T (fig. 2). En estudios llevados a cabo
en nuestro laboratorio hemos detectado que la ingesta activa de etanol en pacientes con y
sin EHA se asocia con una expansin de linfocitos T, en particular CD8+ (citotxicos), que
expresan en su membrana antgenos de activacin12-14. Otros investigadores tambin han
comunicado una activacin de linfocitos T CD8+ en el alcoholismo10,16,17.

Fig. 2. Relaciones probables entre citocinas T-helper (Th) 1, linfocitos T citotxicos y

apoptosis hepatocitaria en la enfermedad heptica alcohlica. IL: interleucina; IFN:
interfern; TCR: receptor antignico de clula T.
A la activacin linfoide T debe contribuir el etanol, ya sea de forma directa, promoviendo la
expresin en la membrana celular de molculas del sistema HLA58,59, o bien indirectamente,
gracias a la accin inmungena de la endotoxina y de los neoantgenos (p. ej., aductos de
acetaldehdo60) que se expresan, junto con molculas HLA de clase I, en la membrana de

los hepatocitos61. Los clones autorreactivos de linfo citos T citotxicos activados podran
dirigirse contra tales neoantgenos, y provocar la consiguiente muerte hepatocelular por
apoptosis: citotoxicidad autoinmune (fig. 2). Un dato que apoya esta hiptesis es la
constatacin de infiltrados de linfocitos T CD8+ en el hgado de pacientes con EHA62. Este
mecanismo lesivo tendra an ms trascendencia en pacientes alcohlicos infectados por el
virus de la hepatitis C, cuyos pptidos antignicos se expresan en la membrana
hepatocitaria en asociacin con molculas HLA I.
Reaccin inflamatoria
Aunque la inflamacin del parnquima heptico es el hallazgo patolgico definitorio de la
hepatitis alcohlica, la presencia de fenmenos inflamatorios en el hgado puede objetivarse
en cualquier momento evolutivo de la EHA. Esto se explica porque, en gran medida,
intervienen mecanismos similares a los descritos al referirnos a la lesin hepatocelular. De
hecho, en la hepatitis alcohlica se ha constatado un aumento de las concentraciones sricas
de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-19,20,25, as como una buena correlacin entre la evolucin clnica
y la concentracin de IL-6 e IL-8 en el suero25.
La inflamacin heptica est vinculada a la muerte celular y a la accin de citocinas
secretadas como consecuencia de la endotoxinemia y del estrs oxidativo (fig. 3). As, la
fagocitosis de los hepatocitos necrticos por las clulas de Kupffer se sigue de una
activacin del NFB, y la consiguiente sntesis de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y
otros mediadores qumicos de la inflamacin, como los eicosanoides. Tambin puede
resultar activado el NFB intrahepatocitario, lo que conlleva la secrecin de IL-8; tanto el
TNF- liberado de las clulas de Kupffer como los RLO sintetizados en el propio
hepatocito estimulan el factor de transcripcin43. Aunque es clsico afirmar que la apoptosis
no se asocia con la inflamacin, algunos datos recientes ponen en duda este concepto, ya
que en condiciones experimentales se ha demostrado, por ejemplo, que la fagocitosis de
restos apoptticos por las clulas de Kupffer es un factor que induce en stas la sntesis de
TNF-63.

Fig. 3. Mecanismos promotores de reaccin inflamatoria en la enfermedad heptica

alcohlica. GSH: glutation; IL: interleucina; NFkB: factor nuclear kappa B; RLO:
radicales libres de oxgeno; TNF- : factor de necrosis tumoral alfa.
El TNF- es un factor determinante de disfuncin endotelial, que se manifiesta, entre otros
datos, por un aumento de la permeabilidad vascular y la expresin de molculas de
adhesin en las clulas del endotelio de los sinusoides hepticos. En conjunto, las
quimiocinas ejercen una accin quimiotctica y activadora de los polinucleares neutrfilos,
y favorecen el reclutamiento hacia el hgado de leucocitos circulantes. Algunos

investigadores han encontrado incluso una elevacin de TNF- e IL-8 en muestras de tejido
heptico25. La reaccin inflamatoria se amplifica porque el TNF- promueve la activacin
del factor de transcripcin proinflamatorio NFB. Finalmente, se ha constatado que en la
fase inicial de la hepatitis alcohlica disminuye la sntesis y las concentraciones sricas de
IL-10, y aumentan a medida que la hepatitis se resuelve25; esta respuesta antiinflamatoria
defectuosa contribuira a la expresin clnica florida de la hepatitis.
Fibrognesis heptica
Independientemente del tipo de agente lesivo causante del dao heptico (etanol, virus
hepatotropos, sobrecarga de hierro o cobre), una lesin histolgica comn es la fibrosis, o
acumulacin de protenas de la matriz intercelular, como el colgeno de tipo I y III, los
proteoglicanos (p. ej., condroitin sulfato) y las glucoprotenas (p. ej., fibronectina). En la
EHA la fibrosis tiende a localizarse preferentemente alrededor de la vena centrolobulillar.
Los elementos clave de la fibrognesis son determinadas clulas capacitadas para ello y
diversos factores solubles, entre los que destacan las citocinas. Las clulas con mayor
trascendencia fibrognica son las estrelladas, tambin conocidas como lipocitos o clulas de
Ito; estn presentes normalmente en el espacio de Disse, y se acumulan en zonas hepticas
lesionadas.
La fibrognesis requiere una activacin de las clulas estrelladas, proceso que se desarrolla
en dos fases consecutivas: de inicio y de mantenimiento64 (fig. 4).

Fig. 4. Mecanismos de fibrognesis en la enfermedad heptica alcohlica. GSH: glutation;

IL: interleucina; NFkB: factor nuclear kappa B; PDGF: factor de crecimiento derivado de
las plaquetas; RLO: radicales libres de oxgeno; TGF: factor transformante de
crecimiento; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.
Activacin inicial de las clulas estrelladas
La activacin se plasma en la aparicin de cambios fenotpicos en la membrana de las
clulas estrelladas, entre los cuales destaca una alta expresin de receptores de citocinas, lo
que les permite desarrollar una respuesta celular bajo la influencia de estos factores
solubles64. Adems, las clulas estrelladas empiezan a proliferar, secretar protenas de la
matriz intercelular y adquirir la capacidad de contraerse, al tiempo que se reduce su
contenido en retinoides.
Los mecanismos que conducen a la activacin celular son muy diversos. Bajo la accin de
la endotoxina (y de RLO), las clulas de Kupffer secretan diversas citocinas capaces de

activar las clulas estrelladas, entre las cuales destacan la IL-1, el TNF-, el factor
transformante de crecimiento (TGF) 1 y el TGF-65,66. Recientemente se ha comprobado,
en condiciones experimentales, la posibilidad de que el propio etanol induzca en los
hepatocitos (clulas HepG2) la sntesis de TGF-67, y que la endotoxina active de forma
directa las clulas estrelladas68.
Otros estmulos activadores provienen de las plaquetas, al secretar factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF) y TGF-169, as como de las clulas del endotelio de los
sinusoides hepticos, que secretan fibronectina y factor activador del plasmingeno, el cual
contribuye a intensificar la capacidad activadora de la molcula de TGF-170. Por ltimo, la
fagocitosis por las clulas estrelladas de cuerpos apoptticos hepatocitarios tambin
constituye un estmulo para la fibrognesis71.
Activacin celular mantenida
Una vez expresados los receptores de citocinas, y bajo su influencia, las clulas estrelladas
alcanzan un estado sostenido de activacin, que se manifiesta por la adquisicin completa y
mantenida de ciertas propiedades: proliferacin, migracin, contractilidad, secrecin de
citocinas, fibrognesis y degradacin de la matriz intercelular. Los factores que perpetan la
activacin pueden actuar de forma autocrina, paracrina, y quiz tambin endocrina.
La accin autocrina es ejercida por citocinas secretadas por las propias clulas estrelladas
una vez activadas, como PDGF, TGF-, TGF-, factor I de crecimiento similar a la insulina
(IGF-I) e IL-6. Entre las mltiples sustancias que ejercen una accin paracrina destacan el
TGF-1 y el PDGF, secretados por las clulas de Kupffer y las plaquetas. El PDGF es el
mximo inductor de la proliferacin y la migracin de las clulas estrelladas72, mientras que
el TGF- y el TGF-1 son elementos clave en el desarrollo de la fibrosis heptica, ya que se
trata de potentes inductores de la secrecin por las clulas estrelladas de los componentes
de la matriz intercelular73. En cuanto al efecto endocrino, se ha observado recientemente
que las clulas estrelladas pueden expresar en su membrana receptores para adiponectina,
que es una citocina sintetizada en el tejido adiposo con accin inhibidora de la fibrognesis
heptica74. Como la administracin crnica de etanol al animal de experimentacin se
asocia con una reduccin de los valores circulantes de adiponectina75, es posible que este
descenso contribuya a la fibrosis heptica.
Las clulas estrelladas activadas tambin modulan el propio proceso de fibrognesis. Por
ejemplo, reducen la produccin de metaloproteasas MMP1, que son las que digieren
especficamente el colgeno de tipo I y el de tipo III, y tienden a secretar preferentemente
metaloproteasas MMP2, que degradan el colgeno de tipo IV76,77. La IL-10, citocina tpica
del patrn Th2 que puede ser sintetizada por las clulas estrelladas, contribuye a la
homeostasis de la matriz intercelular, al inducir la secrecin de un factor
antifibrognico78,79. Dado que en los pacientes cirrticos alcohlicos hemos observado que
la abstinencia superior a 1 ao se asocia con un patrn de secrecin de citocinas
preferentemente de tipo Th255, se podra especular con la posibilidad de que la abstinencia
alcohlica favoreciese la inhibicin de mecanismos promotores de la fibrosis heptica a
travs de esta va. Un aspecto cuyo significado est an por explorar es el papel inhibidor
de la respuesta inmune y de la fibrognesis que puedan desarrollar las clulas T

inmunorreguladoras CD4+/CD25+, incrementadas de forma significativa en los pacientes

cirrticos alcohlicos, en especial durante la abstinencia12.
Implicaciones en el tratamiento de la enfermedad heptica alcohlica
Los conocimientos actuales acerca de la intervencin del sistema inmune en la patogenia de
la EHA han llevado a plantear nuevas formas de tratamiento. Considerando el papel central
que desempean las citocinas proinflamatorias, y en particular el TNF-, se comprende la
proliferacin de ensayos clnicos dirigidos preferentemente a restablecer sus valores
circulantes y a atenuar sus efectos nocivos sobre el hepatocito. Una estrategia teraputica es
la reduccin de la endotoxinemia, derivada del aumento de la permeabilidad intestinal que
provoca el alcohol; para restablecer la integridad funcional de la mucosa del intestino se ha
propuesto la nutricin enteral total, cuyos efectos beneficiosos sobre la evolucin de la
hepatitis alcohlica se comprobaron en un estudio multicntrico realizado en Espaa80.
Recientemente se ha demostrado en ratones a los que se administra alcohol que el cinc
disminuye la absorcin intestinal de endotoxina y, asimismo, inhibe la activacin del NFB
y la sntesis de TNF-81. Los agentes antioxidantes, por estar dotados de una accin
inhibidora del NFB, tambin reducen la produccin de citocinas proinflamatorias. Los
productos ms acreditados son un precursor del glutatin82, y la SAMe83; adems, esta
ltima estimula la sntesis de citocinas antiinflamatorias, como la IL-1084. La pentoxifilina
incrementa los valores intracelulares de adenosn y guanosn monofosfato cclicos, lo cual
se acompaa de una menor produccin de TNF-; se ha comunicado que la administracin
de este medicamento mejora la supervivencia en pacientes con hepatitis alcohlica grave85.
En el tratamiento de la hepatitis alcohlica se han utilizado anticuerpos anti-TNF- con
resultados contradictorios. En un primer estudio piloto la administracin de infliximab
produjo una reduccin significativa del ndice de Madrey y de diversos marcadores
inflamatorios86. En otro ensayo clnico ms amplio, el grupo de pacientes tratados con
infliximab y prednisona present una mayor incidencia de infecciones y una mortalidad
ms alta que otro grupo tratado nicamente con prednisona87. La discordancia entre los
resultados de ambos estudios podra residir en la seleccin de los pacientes, la dosis
utilizada del medicamento y su tiempo de administracin. Parece prometedor el tratamiento
de la hepatitis alcohlica con etanercept, antagonista de un TNFR, a juzgar por los buenos
resultados de un estudio piloto publicado recientemente88; en la actualidad est en marcha
un extenso ensayo con etanercept, promovido por el National Institutes of Health.
Otras propuestas teraputicas interesantes, desarrolladas hasta ahora fundamentalmente en
estudios de experimentaantiinflamatorias y antifibrognicas que posee esa citocina25,89; el
uso de sustancias inhibidoras del TGF-, factor profibrinognico relevante90, o la
adiponectina, que inhibe la fibrognesis heptica75.
Conclusiones
De los estudios experimentales y clnicos disponibles actualmente se puede concluir que en
el desarrollo de la EHA desempean un papel patognico importante determinadas
citocinas secretadas en exceso, en ltimo trmino, como consecuencia de la endotoxinemia
y del estrs oxidativo vinculados al alcoholismo. Por un lado, las citocinas pueden

contribuir a la lesin hepatocelular por necrosis y apoptosis, as como a los cambios

inflamatorios del parnquima heptico; el mediador paradigmtico de estos cambios es el
TNF-. Por otro lado, tambin son capaces de promover la fibrognesis heptica; el factor
ms trascendente en este sentido es el TGF.
Estos nuevos conocimientos sobre la patogenia de la EHA han promovido la realizacin de
diversos ensayos clnicos, como la administracin de anticuerpos anti-TNF- o de
antagonistas de receptores celulares de TNF-. Los prometedores resultados preliminares
de algunos de estos estudios permiten albergar esperanzas razonables por lo que se refiere
al futuro tratamiento de las lesiones hepticas que provoca el alcoholismo.