Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 1.
El mtodo de la desconexin.

1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.

1.6.

Introduccin.
El mtodo de la desconexin.
Sintn y equivalente sinttico.
El orden de los eventos.
Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Sntesis de steres y de amidas.
1.5.2. Sntesis de teres.
1.5.3. Sntesis de sulfuros.
Problemas.

1.1. Introduccin.
La qumica es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido
de los cursos de orgnica tiene como meta sintetizar molculas.
Los qumicos producimos farmacuticos, polmeros (plsticos), pesticidas,
colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos
molculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita
dilucidar mecanismos de reaccin o posibles intermedios en procesos qumicos y
biolgicos, miles de drogas potenciales para uso medico, incluso compuestos que
sirvan como intermediarios en sntesis orgnica.
Los qumicos orgnicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio,
grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y
microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por
otros mtodos (extraccin, cultivo de tejidos, reacciones enzimticas etc.). Solo
unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas
vividos y estables, son creados a travs de la sntesis orgnica. El PVC que
recubre los cables elctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios
causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido
fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de
vida ha aumentado drsticamente en los ltimos 50 aos, gracias a las molculas
hechas por los qumicos orgnicos.
Antes de comenzar una sntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo
cual se requiere escribir varias rutas sintticas, que sobre el papel permitan la
obtencin de la molcula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional
y lgica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada,
modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que
se empieza el trabajo en el laboratorio, es comn obtener compuestos diferentes a
los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que
permitan la obtencin de la molcula objetivo, por lo que la experiencia del
qumico es fundamental para garantizar el xito final de la sntesis.

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1.2. El mtodo de la desconexin.

Este curso busca ensearle como se debe planificar una ruta sinttica
mediante la estrategia de la desconexin. Se comienza por la molcula objetivo y
se van haciendo desconexiones (rompimientos de enlaces) hasta llegar a
molculas estructuralmente mas simples que a su vez se pueden seguir
desconectando hasta llegar a posibles materiales de partida que sean comerciales
o fcilmente accesibles. Este mtodo se conoce como mtodo de la
desconexin o retrosntesis y esta basado en rompimientos de enlaces cuya
sntesis ha sido reportada como eficiente y fcil de realizar. Por ejemplo, es bien
conocido que la sntesis de un ester se realiza mediante la reaccin, a reflujo,
entre un alcohol y un cido carboxlico en medio cido:
OH

O
+

OH

H+

As que si la molcula objetivo contiene un ester dentro de su estructura, la

retrosntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un cido
carboxlico:
C-O
ester

OH

HO

La sntesis partira del fenol y del cido isopropanoico en medio cido

(pTsOH = cido ptoluensulfonico, CH3C6H4SO3H)

OH
HO

pTsOH

O
O
T.M

Note que la retrosntesis se representa con una flecha de doble trazo,

mientras que la sntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para
diferenciar la retrosntesis de la sntesis.
En el caso de molculas complejas que contienen varios grupos funcionales
y/o tomos quirales, la retrosntesis y la sntesis no son tan sencillas como en el
ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reaccin generalmente

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pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando

compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se
har cada vez ms evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la
sntesis total o parcial de cualquier molcula orgnica.
1.3. Sintn y equivalente sinttico
Cada etapa de desconexin se basa en una reaccin qumica y
formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos
denominados sintones. Estos sintones representan el nuclefilo y el electrfilo
que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente
existencia real, solo sirven para dar una idea de quien debera ser el electrfilo y
quien el nuclefilo.
En el anterior ejemplo, el ester se puede desconectar en el enlace C-O para
generar un sintn catinico (el carbocatin del cido isopropanoico) y un sintn
aninico (el ion fenoxido).

C-O
ester

O
+

En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de

ellos existe como tal. Sin embargo estos son fcilmente generados a partir del
fenol y del cido isopropanoico o mejor aun del anhdrido isopropanoico o del
cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen
fcilmente, los cuales se denominan equivalentes sintticos, es decir los
reactivos que harn el papel de los sintones en la reaccin.
La etapa contraria a la desconexin es la propia reaccin. Una vez
desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los
correspondientes equivalentes sintticos. Para la sntesis de nuestro ester,
existen sobre el papel varias alternativas sintticas, miremos algunas de ellas: la
primera es la que se represent en la pgina anterior, la segunda puede ser la
reaccin entre el fenol y el anhdrido de isopropanoilo:

OH

HO

+
O

T.M

La tercera es la reaccin entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:

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OH
+

Cl

+ HCl
O

T.M

La cuarta es la reaccin entre el fenol y el ester de etilo o metilo del cido

isopropanoico:

OH

OH

CH3OH

T.M

La quinta posibilidad empleara el carbonato del cido isopropanoico y cloro

o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay
inversin en la polaridad de los sintones, puesto que se tendra el catin bencilo y
el anin del cido isopropanoico:

X
+

O
O

O
T.M

La sexta posibilidad seria de nuevo la reaccin entre el anin del cido

isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan
fcilmente por la reaccin entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl =
pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio bsico, generalmente una
amina (piridina, trietilamina, etc) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que
se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formacin de mas
cantidad de producto, principio de le chatelier. Este mtodo se emplea
frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir
el carbono que contiene el OTs o OMs se convierte en un buen electrfilo.

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Cl

CH3

S
O

amina

CH3

amina-HCl

OH
CH3
Cl

CH3

amina

amina-HCl

S
O

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

tamao. El cloruro de tosilo es mucho ms voluminoso que el cloruro de mesilo y
por tanto no es adecuado para la esterificacin de hidroxilos estricamente
impedidos. El mecanismo de formacin del mesilato (el mismo para el tosilato) es
el siguiente (note que las flechas van siempre del nuclefilo al electrfilo):

OH

N
H

Cl
+
O

CH3

- Cl

CH3

+
O

MsCl

Cl

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a

efectuar la reaccin de sustitucin SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo
se puede desplazar fcilmente en forma de anin tosilato o anin mesilato. Estos
aniones son muy poco bsicos y por tanto excelentes grupos salientes:

O
S
O

CH3
O

O
O

O
+
O

CH3

S
O

T.M

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La sptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reaccin de

Mitsunobu, la cual es un mtodo bastante eficiente para sustituir un alcohol va un
mecanismo SN2, empleando para ello la qumica del fsforo.
OH

PPh3
DEAD

HNu

Nu

DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C

2

CO2Et

En esta reaccin el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el

carbono que lo contiene es atacado por el nuclefilo (HNu).
El mecanismo de esta reaccin no es tan simple, ya que los primeros pasos
no implican ni el alcohol ni el nuclefilo. La fosfina se adiciona al dbil enlace del
diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anin estabilizado
por uno de los grupo ester.
Mecanismo de la reaccin:
1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formacin de anin del nitrgeno
estabilizado por el grupo ester:
Ph3P

PPh3
N

2.

CO2Et

EtO2C

PPh3

N
N

EtO2C

OEt

EtO2C

OEt

El anin bsico de la DEAD, ataca el protn del alcohol:

PPh3

PPh3

N
N

EtO2C

3.

OEt

O
+

N
EtO2C

OEt

ion alcxido

El alcxido ataca inmediatamente el catin del fsforo, formando un segundo

anin del DEAD:

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R

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O
PPh3

PPh3

N
EtO2C

N
+

EtO2C

OEt

OEt

N
H

4.

El anin de la DEAD ataca el protn del nuclefilo, generando el verdadero

nuclefilo:
O

N
EtO2C

H
N

Nu

OEt

EtO2C

5.

OEt

Nu

Finalmente el nuclefilo ataca el derivado de fsforo del alcohol, en un

mecanismo tpico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo
saliente:

Nu
PPh3
R

Nu

PPh3

Todo el proceso se da en una sola operacin. Los cuatro reactivos se

adicionan al mismo tiempo al frasco de reaccin y los productos que se obtienen
son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que
reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reaccin SN2 del alcohol. La
sntesis seria la siguiente:
O

OH
+ HO

PPh3
DEAD

Ph3P=O

La reaccin de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitucin

nucleoflica bimolecular (SN2) lo que implica una inversin de la configuracin, lo
cual se demuestra en el siguiente ejemplo:

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O

OH

O
PPh3

HO

DEAD

Ph3P=O

Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen

muchas mas) posibles rutas sintticas para la obtencin de nuestro ester (fenoato
de isopropilo). La molcula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de
mecanismo que participar en el proceso de sntesis. Ahora analizaremos con
ms cuidado cada una de ellas.
Las tres primeras propuestas, es decir la reaccin del fenol con el cido, el
cloruro o el anhdrido de isopropilo seguramente producirn el compuesto deseado
en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado
que el cloruro y el anhdrido son notablemente mas costosos, lo que generara un
ester mucho mas caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga
un mayor rendimiento lo que compensara en algo el costo; todo depender de
que tan valiosa es el la molcula que se va a sintetizar y la presencia o no, de
otros grupos funcionales.
La cuarta propuesta seria la sntesis de un ester sacrificando otro ester, lo
que se conoce como reaccin de transesterificacin, de nuevo hay que tener en
cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos.
La quinta propuesta, empleara el carbonato de isopropilo, el cual es
fcilmente preparado a partir del cido mas una base de sodio o potasio (hidrxido
o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta
desconexin hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estara
enlazado a un carbono con hibridacin sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son
posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nuclefilo no tiene
ngulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromtico se lo impide).
O

Br

NO HAY REACCION

Las restantes propuestas (sexta y sptima) no son viables por la misma

razn, sin embargo las reacciones de tosilacin, mesilacin y Mitsunobu son
muy tiles a la hora de hacer una sustitucin sobre un carbono que contiene el
alcohol y sern empleadas con frecuencia a lo largo del curso.
Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto
que siendo importante el proceso de desconexin, no lo es menos el
proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sinttica.

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1.4. El orden de los eventos.

Cuando se va a realizar una sntesis que implica varias reacciones es
importantsimo saber cual es el orden de las mismas, dado que el xito depende
de ello. Por ejemplo, la benzocana (anestsico local) requiere varias etapas
sintticas para su obtencin, miremos ahora una posible ruta retrosinttica:
O

O
C-O

OH

ester
H2N

+ EtOH
H2N

Como ya sabemos, el ester se desconecta al cido p-aminobenzoico y

etanol. Por supuesto el etanol no se le efecta retrosntesis ya que es una materia
prima abundante y barata. La funcin amina y cido se puede seguir
desconectando por medio de una estrategia llamada interconvencin de grupo
funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en
un grupo nitro y el cido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas
(nitro a la amina (H2, Pd/C) y el cido a un metilo con KMnO4).
O

O
OH

H2N

IGF

OH

CH3

IGF
O2N

O2 N

Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de

bajo costo y que tiene la ventaja de poseer un grupo metilo es electrn dador y por
lo tanto orienta la sustitucin electroflica aromtica a posiciones orto y para
preferentemente.
CH3
C-N

CH3

nitracin
O2N

Mediante el anlisis retrosinttico se ha establecido que la sntesis debe

comenzar a partir del tolueno.
La sntesis seria:

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O

CH3

CH3

HNO3
H2SO4

i. separacin
de isomeros
ii. KMnO4

O2N

O2N

O
H2, Pd/C

OH

O
OH

EtOH, H+

H2N

O
H2N

T.M

Como se puede apreciar la sntesis de la benzocana requiere de varias

etapas, y el orden en que se realizaron fue clave para la obtencin del anestsico.
Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el
grupo nitro (H2, Pd/C) a la amina antes de oxidar el metilo al cido, lo que
posiblemente ocurra cuando oxidemos el metilo es que tambin se oxide la amina,
lo que implicara una nueva reduccin afectando el costo y rendimiento del
producto.
O
CH3
KMnO4
H2N

OH
O2N

Suponga ahora que se parte del cido benzoico (abundante y barato) en

lugar del tolueno, buscando evitar la reaccin de oxidacin del metilo, lo que en
principio redundara en un mayor rendimiento del anestsico (menos reacciones),
sin embargo la sntesis estara completamente errada, ya que el grupo cido
orienta la nitracin a posicin meta, adems de desactivar el anillo aromtico.
O

O
HNO3
OH

O2N

H2SO4

OH

Miremos ahora la retrosntesis del siguiente fenol:

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OH

NH2

IGF

NH2

C-Br
bromacin

Me

Br

Me

NO2

IGF

Br

Me

C-N
nitracin

Me

Me

La primera interconversin se refiere a la reaccin de Sandmeyer, til para

sustituir una amina por un hidroxilo o un halgeno o eliminarla completamente,
segn el reactivo que se emplee. La sntesis seria:
X

CH3

CH3

CH3
i. separacin
de isomeros
ii. Sn, HCl

HNO3
H2SO4

CH3
i. Br2, AcOH

Ac2O

ii. NaOH
NH2

NO2

NHAc

97%
CH3
X = Cl, Br, CN

CuX, KX
CH3

Br

CH3

CH3

X
i. NaNO2, HCl

EtOH

Br
NH2

CH3

Br
N2-

Br

H2O
Br
OH

T.M

Otra reaccin muy til sobre el anillo aromtico es la Friedel-Crafts la cual

adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la

11

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sntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy comn en

Europa y empleado como fijador de perfumes.
O

Anlisis retrosinttico:
O
Br

b
+

Cl

La ruta a presenta una mala desconexin ya que cuando se intente hacer la

reaccin de Friedel-Crafts, la cetona que es electrn atrayente, adems de
desactivar el anillo como nuclefilo, orienta la sustitucin a posicin meta. La ruta
b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrn-dador) y
orienta a posicin para preferentemente.
La sntesis seria la siguiente:
O
O

Br
Cl
AlBr3

AlCl3

86%

La propoxicaina, anestsico local, presenta la siguiente retrosntesis:

12

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H2N

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OPr

H2N

C-O
O

OPr

IGF
OH

OH

ester

O2N

OPr

propoxicaina

Primero se desconecta el ester, luego por intercambio de grupo funcional

sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p)
ni el cido (orienta m) ubicaran la posicin del grupo nitro, por lo que se recurre a
una nueva estrategia, que se conoce como adicin de grupo funcional (AGF),
necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en
posicin orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrn-dador y
electrn-atrayente unidos al anillo aromtico, la orientacin que predomina es la
del grupo electrn-dador (alcoholes y aminas).
Anlisis retrosinttico:
O2N

OPr

OPr

AGF
OH

H2N

OPr

IGF
OH

H2N

OH

O2N

OPr
C-N
OH

nitracin
O

ter del cido saliclico

La sntesis seria la siguiente:

OPr

OPr

OH

HNO3
H2SO4

O2N

O2N

OH

OPr
i. H2, Pd/C
ii. Ac2O

AcHN

OPr
OH

H2N
O

i. NaNO2, H+
ii. EtOH

O2N

OH

i. HNO3, H2SO4
ii. OH-, H2O

OPr
OH

i. H2, Pd/C

H2N

OPr
OR

ii. esterificacin
O

O
T.M

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Sntesis orgnica

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En esta sntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario

acetilar la amina ya que cuando se intente la nitracin se puede oxidar, por lo tanto
el acetato de la amina acta como grupo protector (capitulo 4) y la segunda
consideracin es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se
puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando
se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.

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Sntesis orgnica

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1.5. Desconexiones de un grupo C-X.

1.5.1. Sntesis de steres y amidas
Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La
desconexin se efecta en el enlace entre el grupo carbonilo y el heterotomo.
O

OR1

OR1

O
NR1R2
NR1R2

R = R2 = R3 = H, alquil, aril

Como consecuencia de la desconexin surge un sintn catinico,

denominado catin acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sinttico es
el correspondiente cloruro de cido o anhdrido de cido.
SINTON

EQUIVALENTE SINTTICO

o
R

Cl

De hecho, si se emplean los cloruros de cido o los anhdridos en los

procesos de esterificacin o amidacin, no se necesitan los aniones como tal,
basta con hacer la reaccin con los correspondientes alcoholes o aminas.
Sinton

Equivalente sintetico

OHR1

R1OH

(alcohol)

NR1R2

NHR1R2 (amina)

Por ejemplo, la sntesis del potente matamalezas propanil (pestanal , 250

mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:

15

Sntesis orgnica

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Anlisis retrosinttico:
O
O
+

X
NO2

NH2

HN
C-N
amida

nitracin

IGF

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Sntesis:
O
NO2

HNO3
H2SO4

Cl
Cl

HN

i. H2, Pd/C
ii.

Cl
Cl

O
X

Cl
Cl

T.M

La sntesis se efectuara mediante reaccin entre el 1,2-diclorobenceno y el

cido ntrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona
con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa
el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obtenindose el
propanil.
La esterificacin o amidacin sigue el mismo mecanismo: la amina
(nuclefilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrfilo), luego el oxigeno negativo
expulsa el cloruro que ataca el protn de la amina formando la amida y cloruro de
hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando
el clorhidrato de la amina que es fcilmente eliminado del medio de reaccin
(soluble en agua).

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Sntesis orgnica

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MECANISMO DE FORMACIN DE AMIDAS

O
Cl

NH2

Cl

H
N

Cl

HN
HCl

Cl NHR3

NR3
Cl

Cl

Cl
Cl

Cl
Cl

Cl

Cl

Los cloruros de cido se pueden obtener mediante la reaccin del cido

carboxlico con cloruro de tinilo (SOCl2), mtodo antiguo aunque eficiente, no
esta exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele
emplear cloruro de oxlilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades
catalticas de DMF para formar los respectivos cloruros de cido con la ventaja de
que es una reaccin mucho mas limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia
del SO2 que se genera con cloruro de tinilo. A continuacin se presenta el
mecanismo con fosgeno
O
R

O
OH

O
Cl

O
R

Cl

Cl

O
O

Cl

O
+
R

Cl

Cl

Cl

cloruro de cido

Cl

HCl

CO2

17

Sntesis orgnica

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Mecanismo con cloruro de oxlilo:

Mecanismo de formacin de cloruros de cido con (COCl)2
O

Cl

Cl
O

O
Me
H

Cl

Me

Cl

Cl
O

Cl

O
O

Cl

Me

Cl

Me

Me

Me

N
Me

DMF

Me

Cl
H

CO + CO2
Me

Me

Me

Me

O
N

H
N

O
O

Cl

Me

Cl

Me

intermedio reactivo

Cl

OH

Me

DMF

Me

Cl

cloruro de cido

Me

Me

Sin embargo, la obtencin de cloruros de cido estn limitados a cidos

carboxlicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con
el cloruro de oxlilo. Por ejemplo cuando esta presente un hidroxilo (o una amina),
este reaccionara con el cloruro de oxlilo y generara un dister en lugar del cloruro
de cido.
O

mejor Nu
O

OH

(COCl)2, DMF
HO

O
OH

O
HO
O

Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la

obtencin de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Este compuesto reacciona con cidos carboxlicos y genera una especie
18

Sntesis orgnica

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susceptible de ser atacada por un nueclofilo (alcohol para producir esteres y

aminas para generar amidas) y diciclohexilurea.
Mecanismo de formacin de esteres o amidas con DCC.
R2

R2
O

BocHN

BocHN

R2
O

BocHN

H
N

R
O

H
N

O
NR

OP
R1

OP

NH2

R2

R2
H
N

BocHN
O

R1

NH

BocHN

diciclohexilurea
R = ciclohexil

amida

R
O

NR

H
N

H
N

Por ejemplo en la sntesis del siguiente ester, la cual no es tan simple como
aparenta ser, se empleo DCC para la esterificacin, debido a que presento
problemas de transesterificaciones:
Anlisis retrosinttico:
O
O

OH
+
O

O
HO

OH

HO
+

O
cido fumrico

Sntesis:
O

O
+

HO

OH
O

EtOH, H

O
i. DCC, Et3N

EtO

OH
O

EtO

OtBu

ii. tBuOH
O

19

Sntesis orgnica

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1.5.2. Sntesis de teres.

La desconexin de los teres se efecta en cualquiera (con algunas
restricciones) de los dos enlaces C-O:

Desconexion de un ter
a
a
O

R1

b
b

R1

ter

R1

Como resultado de la desconexin surge un sintn aninico, que a

diferencia de la sntesis de esteres, debe ser el anin alcxido y un sintn
catinico. El equivalente sinttico del anin alcxido es el propio anin, que se
genera por reaccin del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH,
para alcoholes alifticos y KOH para fenoles). El equivalente sinttico del
carbocatin es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un
tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).

sintn
R1

equivalente sinttico

R1

OH +

base

R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I

R = R1

Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol

(capitulo 4), como se muestra a continuacin:

OH

TsCl
py

OTs

MsCl
Et3N

OMs

Br

PX3, SOCl2

CX4, PPh3

En donde:
TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl).
py = piridina (C5H5N).
20

Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_

MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl).

Et3N = trietil amina
PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P)
Por ejemplo para el ter que se indica a continuacin, el pentil isopropil ter,
la retrosntesis sera:
a
X

OH

HO

a b
O

pentil isopropil ter

Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partira del

isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendra de la reaccin
entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del
2-cloropropano, el cual, en principio se obtendra a partir de la reaccin entre el
isopropanol y HCl, sin embargo esta reaccin genera productos de eliminacin.
Siguiendo la ruta a, la sntesis se efectuara a partir del 2-propanol con
hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y
por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcxido se
hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la
reaccin de formacin del ter tendra lugar bajo un proceso SN2.
Sntesis del pentil isopropil ter:
1 etapa: ionizacin del alcohol
NaH, THF

+ H2
Na

HO

2 etapa: formacin del 1-cloropentano:

OH

PCl3, SOCl2

Cl

3 etapa: reaccin SN2

O
+
O

THF
Cl

+ NaCl
pentil isopropil ter

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Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_

La sntesis de teres aromticos, se obtienen mediante el uso de carbonato

de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt
(J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).
OH

CO2H
Br

CO2H
CsCO3, Cu(OTf)2

Ph, AcOEt

1.5.3. Sntesis de sulfuros.

La sntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodologa que la de los
teres, con la ventaja que el protn del tiol (R1-SH) ioniza mas fcilmente que el
del alcohol (pKa mas bajos que los respectivos alcoholesmas cidos!!) por lo
tanto se requiere de bases ms dbiles (NaOH, KOH) para abstraerlo.
En la sntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de
manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga
presente que no es posible la otra desconexin C-S.
Anlisis retrosinttico:
Cl

C-S

HS
+ Cl

sulfuro

Br

IGF

Cl

OH

Sntesis:
Cl

OH

CBr4

Cl

Br

Ph3P

S- K+

SH
KOH

Cl

Br

Cl

T.M

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Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_

Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es

el siguiente ter (isopentil bencil ter):

Anlisis retrosinttico:
a

OH

X
+

b
O

OH
+

De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogi para la

sntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un
carbocatin relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede
generar a productos de eliminacin.
Sntesis:
Cl
OH

NaH

THF
TM
85%

23

Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_

Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de

su carbanin. En este caso no se necesit del haluro, dado que el respectivo
alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatin primario
relativamente estable):
Anlisis retrosinttico:
C-O
Ph

Ph

eter

OH

+
HO

Sntesis:

i. cido
Ph

OH

Ph

ii.

HO

Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alqulica

en lugar de la arlica.
Anlisis retrosinttico:
Cl

Cl
S

C-S

sulfuro
Cl

Cl

Cl

Sntesis:
Cl
Cl

SH

EtONa
EtOH

+
Cl

Cl
Cl

TM

24

Sntesis orgnica

Gustavo A. Escobar P_

Problema No 4. La ciclometicaina (anestsico), presenta varios grupos

funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el
ms reactivo.
Anlisis retrosinttico:
Cl
O

NH2

NH2

OH
O

C-O

C-O

ester

ter

OH

O
OH

Sntesis:
H2N
O
O

OH

O
O

Cl

base

NH2

O
O
OH

TM

En este caso cuando se trata el cido p-hidroxibenzoico con la base, se

obtiene el dianin, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del
carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anin del carbonato
estar menos disponible por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace
reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.

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