Ciclo celular

Artculo bueno

Ciclo celular.
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al
crecimiento de la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las etapas, son
G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir GAP 1 (Intervalo 1). El estado S
representa la sntesis, en el que ocurre la replicacin del ADN. El estado
G2 representa GAP 2 (Intervalo 2). El estado M representa la fase M, y
agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material gentico nuclear) y la
citocinesis (divisin del citoplasma). Las clulas que se encuentran en el
ciclo celular se denominan proliferantes y las que se encuentran en fase
G0 se llaman clulas quiescentes.1 Todas las clulas se originan
nicamente de otra existente con anterioridad.2 El ciclo celular se inicia en
el instante en que aparece una nueva clula, descendiente de otra que se
divide, y termina en el momento en que dicha clula, por divisin
subsiguiente, origina dos nuevas clulas hijas.

El estado de no divisin o interfase. La clula realiza sus funciones

especficas y, si est destinada a avanzar a la divisin celular, comienza por
realizar la duplicacin de su ADN.
El estado de divisin, llamado fase M.
Interfase
Es el perodo comprendido entre mitosis. Es la fase ms larga del ciclo
celular, ocupando casi el 90% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y
comprende tres etapas:4

Fase G1 (del ingls Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en
la que existe crecimiento celular con sntesis de protenas y de ARN. Es el
perodo que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la sntesis de
ADN. Tiene una duracin de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la
clula duplica su tamao y masa debido a la continua sntesis de todos sus
componentes, como resultado de la expresin de los genes que codifican las
protenas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga
gentica, en humanos (diploides) son 2n 2c.
Fase S (del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se
produce la replicacin o sntesis del ADN, como resultado cada cromosoma
se duplica y queda formado por dos cromtidas idnticas. Con la duplicacin
del ADN, el ncleo contiene el doble de protenas nucleares y de ADN que al
principio. Tiene una duracin de unas 10-12 horas y ocupa alrededor de la
mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una clula de mamfero tpica.

Fase G2 (del ingls Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del
ciclo celular en la que contina la sntesis de protenas y ARN. Al final de
este perodo se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que
indican el principio de la divisin celular. Tiene una duracin entre 3 y 4
horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la
mitosis. La carga gentica de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el
material gentico, teniendo ahora dos cromtidas cada uno.
Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas eucariotas,
clulas somticas -clulas comunes del cuerpo-) se divide en dos clulas
hijas idnticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase,
metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase
mittica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M durara alrededor de
30 minutos.1

Regulacin del ciclo celular[editar]

Esquema global de los elementos ms relevantes implicados en la

regulacin del ciclo celular.
La regulacin del ciclo celular, explicada en el ao 2001 en organismos
eucariotas,5 puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de
decisiones en puntos crticos, especialmente en la mitosis.6 De este modo,
se plantean algunas preguntas:1

Cmo se replica el ADN una nica vez? Una pregunta interesante es cmo
se mantiene la euploida celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina)
promueve la adicin al complejo de reconocimiento del origen de replicacin
del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm,
formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria
de replicacin gentica. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la
disociacin de Cdc6 y su posterior protelisis, as como la exportacin al
citosol de Mcm, con lo que el origen de replicacin no puede, hasta el ciclo
siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones
proteolticas siempren conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire).
Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicacin,
hasta que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la
adicin de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente.
Cmo se entra en mitosis? La ciclina B, tpica en la Cdk-M, existe en todo el
ciclo celular. Sucede que la Cdk (ciclina) est habitualmente inhibida por
fosforilacin mediante la protena Wee, pero, a finales de G2, se activa una
fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el
aumento de su actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que
produce una retroalimentacin positiva que permite la acumulacin de CdkM.

Cmo se separan las cromtidas hermanas? Ya en mitosis, tras la

formacin del huso acromtico y superacin del punto de restriccin de
unin a cinetocoros, las cromtidas han de eliminar su esqueleto de
cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activacin de APC, una
ligasa de ubiquitina, por unin a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la
ulterior degradacin en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima
separasa que debe escindir las cohesinas.

Metafase tarda: placa metafsica previa a la separacin de las cromtidas.

Cmo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos,
parece difcil detener la dinmica de mitosis y entrar en citocinesis: pues
bien, esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo
mecanismo de control es an desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B,
produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M.
Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk est muy
disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 slo acta en mitosis) elimina toda
ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripcin de ciclinas se ve
disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de G1.
Esto se controla mediante factores de proliferacin celular, seales
externas. Los mecanismos moleculares de activacin de transcripcin de
genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son
apasionantes: stos genes estn regulados por la protena reguladora E2F,
la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F est controlada por la
protena del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores trficos,
inhibe la actividad promotora de la transcripcin de E2F. Cuando existen
seales de proliferacin, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se
disocia de ste y permite que se expresen los genes de la fase S. Adems,
como E2F acelera la transcripcin de su propio gen, las Cdk-S y G1/S
fosforilan tambin a Rb y a Hct1 (activador de APC, que degradara estas
ciclinas), se produce una retroalimentacin positiva.
Componentes reguladores[editar]
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado.
En regiones concretas del ciclo, la clula comprueba que se cumplan las
condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen
estas condiciones, el ciclo se detiene.1 Existen cuatro transiciones
principales:

Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferacin.

Transicin de G1 a S: iniciacin de la replicacin.
Paso de G2 a M: iniciacin de la mitosis.
Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:7

Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la

sntesis de ADN, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo: tambin
llamados protooncogenes.8 Las protenas que codifican activan la
proliferacin celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren
en divisin. Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de
ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento
con factores de crecimiento, sin necesidad de sntesis proteica;
Genes de respuesta tarda, inducidos ms de una hora despus del
tratamiento con factores de crecimiento, su induccin parece estar causada
por las protenas producidas por los genes de respuesta temprana.
Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo:Tambin
llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a
partir de protooncogenes y trabajan en cooperacin para regular el ciclo
positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de protenas diana para
desencadenar procesos celulares.

Los protooncogenes son genes cuya presencia o activacin a oncogenes

pueden estimular el desarrollo de cncer. cuando se activan
exageradamente en las clulas normales provocan que ellas pierdan el
control de la divisin y se mantengan proliferando sin control.

Expresin diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.

Las ciclinas son un grupo heterogneo de protenas con una masa de 36 a
87 kDa. Se distinguen segn el momento del ciclo en el que actan.1 Las
ciclinas son protenas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas
asociadas, se degradan con extrema rapidez.

Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en ingls) son
molculas de mediano peso molecular que presentan una estructura
proteica caracterstica, consistente en dos lbulos entre los cuales est el
centro cataltico, donde se inserta el ATP (que ser el donador de grupos
fosfato.9 En el canal de la entrada al centro cataltico existe una treonina
que debe estar fosforilada para que la quinasa acte. No obstante, en el
propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa
y una regin de unin a la ciclina llamada PSTAIRE.4 Existe una tercera
regin en las CDK, alejada del centro cataltico, a la que se une la protena
CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.

Relacin del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras1

Vertebrados

Levaduras

Complejo Cdk/ciclina
asociada

Ciclina

Cdk asociada

Cdk-G1

ciclina D

Cdk 4,6

Cln3 Cdk2

Cdk-G1/S

ciclina E

Cdk2 Cln1,2Cdk2

Cdk-S ciclina A

Cdk2 Clb5,6Cdk2

Cdk-Mciclina B

Cdk1 Clb1,2,3,4

Ciclina

Cdk

Cdk1

Regulacin de los complejos ciclina/CDK[editar]

Existen multitud de protenas que modulan la actividad del complejo
ciclina/CDK.4 Como vas de activacin, se conoce que el complejo ciclina
A/CDK2 activa la protena CAK, quinasa activadora de CDK, y la protena
CAK fosforila a la CDK, activndola. En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila
a la CDK, inactivndola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI
como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo
bloqueando el sitio activo.

Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinacin de las

ciclinas, lo que las marca para su degradacin en el proteasoma y, por
tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. Una enzima ligasa
de ubiquitina implicada en este proceso de regulacin del ciclo celular es el
complejo SCF, que acta sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado
APC (del ingls anaphase promoting complex) acta sobre ciclinas M.1

Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la protena Rb (retinoblastoma) est unida a

la protena E2F, que a su vez est unida al ADN promotor de genes
necesarios para la entrada en S. Al acumularse ciclinas de G1, los complejos
ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La
actividad de E2F permite la transcripcin de genes para la fase S. Se forman
entonces complejos ciclina G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan ms
unidades de Rb, favoreciendo todava ms la actividad de E2F.
Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN
polimerasa y de otras protenas de la replicacin. EL complejo multiproteico
ORC (del ingls origin recognition complex) est asociado al origen de
replicacin del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a
la protena CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM actan como helicasas
promoviendo la replicacin. El complejo ciclina S/CDK tambin fosforila la
CDC6, dejndola accesible para la ubiquitinacin por SCF. As evita una
nueva replicacin.
Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK est presente en
todo el ciclo, pero est inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final
de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina

M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila varias protenas durante la

mitosis:
protena lmina nuclear al final de la profase para desestructurar la
envoltura nuclear
protena condensina que condensa los cromosomas
protenas reguladoras del huso mittico
complejo APC que separa las cromtidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan
negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no contine si se ha
producido una alteracin del proceso normal. Entre estos genes, tambin
llamados 'de verificacin', se encuentran los que codifican:
productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
protenas que inactivan las CDK por fosforilacin/desfosforilacin (ej.
quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
protenas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,10 p21, p16)
protena Rb (protena del retinoblastoma), cuya alteracin gnica recesiva
causa el cncer de retina con ese nombre.
protenas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado
o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)
La verificacin se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad
de la replicacin y segregacin del genoma. Algunos componentes, adems
de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparacin.
El proceso de sntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK est regulado por tres
tipos de factores: mitgenos, que estimulan la divisin celular; factores de
crecimiento (GFs), que producen un aumento de tamao al estimular la
sntesis proteica; y factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis.

Puntos de control[editar]
Vanse tambin: Punto de control y Checkpoint de mitosis.
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresin sin
fallos de ste, evaluando el correcto avance de procesos crticos en el ciclo,
como son la replicacin del ADN o la segregacin de cromosomas.11 Estas
rutas de verificacin presentan dos caractersticas, y es que son transitorias
(desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha) y que
pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos
puntos de control son:1

Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar

la fase S. Acta inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B
Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de
la anafase. Se activa una protena Mad2 que impide la degradacin de la
segurina, lo que impide la segregacin de las cromtidas hermanas hasta
que todas se hayan unido al huso. Es pues el punto de control de la
separacin de cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera
incorrecto, se impedira la degradacin de la ciclina B por parte de APC.
Punto de control del dao del ADN, en G1, S o G2. El dao celular activa a
p53, protena que favorece la reparacin del ADN, detiene el ciclo
promoviendo la transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que
todo falle, estimula la apoptosis.10
Ciclo celular y cncer[editar]

Cuando las clulas normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis,

pero las clulas cancerosas la evitan.
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de
los que una alteracin mutagnica no reparada del ADN podra ser el primer
paso. Las alteraciones resultantes hacen que las clulas inicien un proceso
de proliferacin descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de
un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genticas. La
alteracin gentica progresa, reduciendo cada vez ms la capacidad de
respuesta de las clulas al mecanismo normal regulador del ciclo.8

Los genes que participan de la carcinognesis resultan de la transformacin

de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la
reparacin de daos en el ADN y la adherencia entre clulas vecinas. Para
que la clula se transforme en neoplsica se requieren, al menos, 2
mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogn,
que d lugar, entonces, a un oncogn.

Ciclo celular en plantas[editar]

Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en
animales, suceden tras la embriognesis. La proliferacin y divisin celular
est circunscrita a los meristemos, zonas en las cuales se producen
abundantes divisiones celulares que dan lugar a la aparicin de nuevos
rganos. Las hojas y las flores derivan del meristemo apical del tallo y del
meristemo floral, respectivamente, mientras que el meristemo radicular da
lugar a la raz. La regulacin, por tanto, de los programas de desarrollo se
basa en buena medida en la expresin gnica particular de los meristemos y
de la pauta concomitante de divisin celular; en plantas no existe la
migracin celular como mecanismo de desarrollo. La interaccin
antagonstica entre las hormonas auxina y citoquinina parece ser el

mecanismo clave para el establecimiento de identidades y pautas de

proliferacin durante la embriognesis12 y durante el desarrollo de los
meristemos caulinar y radicular.13

El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales,

as como ciertas particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK)
regulan, en buena medida, las caractersticas del ciclo celular. De este
modo, CDKA (un equivalente a PSTAIRE CDK de animales), interviene en las
transiciones G1/S y G2/M. No obstante, existen unas CDKB, nicas de
plantas, que se acumulan en las fases G2 y M e intervienen en la transicin
G2/M.

En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los
animales: Arabidopsis thaliana contiene como mnimo 32 cilinas, quiz
debido a los eventos de duplicacin de su genoma.14 La expresin de las
diferentes ciclinas parece estar regulada por diversas fitohormonas.15

Ciclinas D: regulan la transicin G1/S

Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y M
Ciclinas B: iimplicadas en las transiciones G2/M y en el control dentro de la
fase M
Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs.
Existe un complejo proten ligasa de ubiquitina semejante a APC/C (el
complejo promotor de la anafase)16 y algunas ciclinas, como las de tipo B,
poseen en su estructura secuencias de destruccin mediadas por ubiquitina:
es decir, el proceso de protelisis es tambin una pieza clave en la
regulacin del ciclo celular en el mundo vegetal.

La fosforilacin de complejos ciclina/CDK en el extremo N terminal del

elemento CDK inhibe la actividad del complejo; a diferencia de lo que
sucede en animales, donde esta modificacin postranscripcional sucede en
residuos Tyr o Thr, en plantas slo se da en los Tyr. En animales, la enzima
que cataliza esta reaccin es una WEE1 kinasa, y la fosfatasa, CDC25; en
plantas existe un homlogo para WEE1, pero no para CDC25, que s se ha
encontrado en algas unicelulares.17

En cuanto a las protenas inhibidoras de los complejos CDK/ciclina, se han

descrito elementos similares a la familia Kip/Cip de mamferos;
concretamente, en plantas estos elementos inhibidores estn modulados
por la presencia de hormonas como la auxina o el cido abscsico.18 Estos y
otros fitorreguladores desempean un papel clave en el mantenimiento de
la capacidad meristemtica y otros caracteres del desarrollo; ello depende
de su concentracin en una determinada zona y del programa de expresin

gnica presente en aqul lugar. Por ejemplo, las reas que expresan a la
protena relacionada con el transporte de auxinas PINFORMED1 poseen una
alta concentracin de esta fitohormona lo que se traduce en la localizacin
especial del que ser el promordio de la futura hoja; al mismo tiempo, esto
excluye la expresin de SHOOTMERISTEMLESS, gen implicado en el
mantenimiento de un estado indiferenciado de clulas meristemticas
madre (de lenta divisin).19

La va del retinoblastoma (va RB/E2F/DP) no slo se encuentra en animales

y plantas, sino que tambin aparece en flagelados como
Chlamydomonas.20 Un homlogo del supresor de tumores humano,
denominado RETINBLASTOMA RELATED1, descrito en A. thaliana, regula la
proliferacin celular en los meriestemos; est regulado va fosforlizacin por
parte de kinasas dependientes de ciclina.21

Un caracterstica de gran flexibilidad de las clulas vegetales es la

permisibilidad frente a endorreduplicaciones, esto es, duplicaciones de la
dotacin cromosmica (cambios de ploida), que se deben a la replicacin
del contenido gentico sin que medie una citocinesis. Este mecanismo es
usual en determinados tejidos y organismos pero tambin puede suceder en
plantas completas. Debido a que suele ir asociado a un mayor tamao
celular, ha sido objeto de seleccin en la mejora vegetal. Este hecho se
explica debido al carcter ssil de los organismos vegetales y, por tanto, la
imposibilidad de ejecutar comportamientos de evitacin frente a estreses
ambientales; de este modo, las plantas estresadas con un mayor nmero de
copias del genoma podran ser ms resistentes. Los datos experimentales
no siempre apoyan esta hiptesis.