PATOGNESIS VIRAL EN VERTEBRADOS: PRINCIPIOS

los virus vertebrados pertenecen a 26 familias y 84 gneros, incluso el gnero no asignado

Deltavirus (D agente de la hepatitis). Los viriones son envueltos o no y contienen de un solo
hilo o dos veces varado ADN o ARN. Los virus grandes con dsDNA y morfologa compleja son
relativamente frecuentes y virus (monocatenario) RNA son relativamente raros. Los virus de
la familia de Retroviridae contienen ssRNA y usan la transcripcin inversa del ARN al ADN
para la replicacin. Algunos virus del dsDNA, llamados "pararetrovirus", la transcripcin
inversa del ADN a ARN. Ciertos virus, especialmente los miembros de la Bunya-, Reo-,
Rhabdo-, y Togaviridae familias, replicar tanto en los vertebrados y artrpodos (insectos,
garrapatas) y son llamados arbovirus.
pathogenesis viral puede ser definido como la capacidad de un virus de causar la enfermedad
en el anfitrin. La etapa inicial en pathogenesis viral es la entrada en el anfitrin que puede ser
mediado por la inoculacin directa a travs de la piel (por ejemplo por mordeduras de vectores
del artrpodo) o va las superficies de mucosal (es decir, genito-tracto-urinario y respiratorio,
gastrointestinal, conjunctiva). Una vez dentro del anfitrin, el primer ciclo replicativo del
virus ocurre con un sitio primario generalmente localizado cerca del portal de entrada. La
extensin a travs del anfitrin es conseguida por virus sin clulas o por paso de la clula a la
clula. Patognesis vrica es un proceso altamente complejo y su naturaleza es comnmente
multifactorial ya que ms de un solo factor es que conduce a una enfermedad. Es importante
indicar que virulencia, es decir, de la capacidad de un virus para producir la enfermedad,
depende de una variedad de virus (por ejemplo, el tamao del inculo, la va de entrada) y de
los factores propios del husped (p. ej., edad, especie y inmunocompetencia).

Un equilibrio dinmico entre el host y el virus dicta el curso de una infeccin por virus. Los
virus han desarrollado una amplia gama de mecanismos de mediacin patolgica efectos en el
husped infectado, como dao celular directo que resulta de la rplica del virus (por ejemplo,
la apoptosis, anergia, lisis, sincitio formacin, alteracin de transduccin de seales,
transformacin de clulas) y efectos virales en la inmunorespuesta del anfitrin (por ejemplo,
inmunosupresin, activacin inmune). Experimentacin in vivo para estudiar la patogenesia
viral en los seres humanos es tcnicamente y ticamente difcil. Muchos investigadores han
utilizado modelos animales para adquirir conocimientos sobre cmo los virus producen
enfermedades en humanos porque estos sistemas pueden ser ms fcilmente manipulado y
estudiado. La interaccin entre un virus y un anfitrin puede llevar a una variedad de
resultados, incluso virus agudo, persistente, latente, lento, o infeccin silenciosa e induccin
de tumores.

1. 1. Infeccin aguda se observa en varias enfermedades del virus clsicas, como

sarampin, viruela, rabia y gripe.

2. Las infecciones persistentes son aquellos en los cuales el virus puede ser
continuamente detectado y leve o ningunos sntomas clnicos estn presentes.
3. Las infecciones latentes son aquellos en los cuales el virus persiste en una forma
secreta la mayor parte del tiempo y los sntomas intermitentes pueden ser
diagnosticados de vez en cuando.
4. Las infecciones del virus lentas son caracterizadas por un perodo de incubacin
prolongado durante el cual la replicacin del virus se sigue produciendo. Los sntomas
clnicos generalmente estn presentes durante el perodo de incubacin
5. Las infecciones silenciosas no producen signos clnicos aparentes
6. Oncognesis es un complejo proceso de varios pasos, resultantes de cambios en las
caractersticas morfolgicas, bioqumicas o parmetros de crecimiento de una clula
La capacidad de un virus de persistir en el anfitrin a menudo determina el resultado de una
infeccin del virus. La persistencia a largo plazo de virus resulta de dos mecanismos
principales. La primera es la regulacin de potencial ltico viral que puede ser lograda
mediante la restriccin de la expresin gnica de virus (por ejemplo, Herpesvirus). El segundo
mecanismo es evasin de la vigilancia inmune mediante estrategias como la integracin del
genoma viral o la adopcin de una forma episomal, infeccin de sitios anatmicos
inmunolgicamente inaccesibles, produccin de variantes antignicas, interferencia con el
reconocimiento de clulas T y la induccin de tolerancia.
Muchos factores que determinan el nivel de la enfermedad todava son indeterminados. La
produccin de una enfermedad es un acontecimiento anormal y bastante extrao en
infecciones virales porque la gran mayora de infecciones del virus es silenciosa o
subclnica (es decir, asintomtico). Evidentemente, los virus tienden a lesionar lo menos
posible a sus anfitriones. La capacidad de un virus para mediar signos externos de
enfermedad est vinculada con frecuencia a los mecanismos adoptados por los virus para
evitar las defensas antivirales del anfitrin (es decir, la respuesta inmune).
Varios cambios morfolgicos pueden ser descubiertos por la observacin microscpica de
clulas infectadas por el virus. Provienen de la generacin de protenas virales y cidos
nucleicos, sino tambin de la interrupcin de las capacidades biosinttica de la clula anfitri.
Los virus llevan a cabo esta tarea secuestrando organelos celular como ribosomes14 que son
normalmente dedicados a la sntesis de protenas esenciales para funciones normales de la
clula. La infeccin de clulas con virus induce varios cambios fenotpicos que a menudo se
conocen como el efecto citoptico del virus. Las modificaciones morfolgicas ms comunes
incluyen la forma alterada, desprendimiento del sustrato, lisis, fusin de la membrana (tambin
denominada formacin del sincitio) y produccin de inclusionbodies. La Lisis representa el
ejemplo ms extremo de cambios fenotpicos en clulas infectadas con virus.
En este caso la integridad de la membrana es perdida y la clula entera se estropea. No todos
los virus inducen tal efecto dramtico. La lisis es ventajosa para un virus porque favorece la
liberacin de entidades virales recin formadas en el ambiente circundante. Los virus que

causan la lisis de la clula tambin con frecuencia median un cese repentino y completo de la
mayor parte de clula del anfitrin sntesis macromolecular, un proceso mejor conocido como
cerrado - lejos. Un ejemplo claro del cierre es proporcionado por la protena poliovirus 2, un
probromista viral que inhibe la formacin de un factor de elongacin funcional necesario para
la traduccin dependiente de la gorra del mensajero RNAs por resultados de formacin de la
accin de las glicoprotenas del virus-codificado de virus envueltos. La fusin de la membrana
es un rasgo comn de infeccin con virus de Sendai, virus del herpes simple y virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV).
Los Virus tambin pueden provocar en las clulas diana infectadas una va de muerte celular
programada (apoptosis), que se caracteriza por distintos cambios morfolgicos como la
formacin de condensados fragmentos de cromatina nuclear.

La apoptosis es un proceso

dependiente de energa que resulta de la activacin de una endonucleasa dependiente de

calcio, cuya funcin es la de hender la DNA genmica celular en cada puente
internucleosomal. El fenmeno de la apoptosis parece desempear un papel importante en el
control de la infeccin por el virus ya que varios virus han desarrollado maneras de
contrarrestar su apoptosis. 15 virus del Herpes, virus de Epstein Barr, los adenovirus y virus
de la peste porcina africana ha informado que codifican para protenas que funcionan como
inhibidores de la apoptosis.
Un rasgo general de varias infecciones virales es la induccin de un estado inmunosupresivo
muy temprano despus de la infeccin. Esta inmunosupresin inducida por virus se
caracteriza por una disminuida capacidad para proliferar en respuesta a varios estmulos. La
base celular de la capacidad de respuesta no no se entiende aunque diversos estudios
realizados con el VIH han demostrado que algunas protenas virales mostrar efectos
inmunosupresores.
La Transformacin celular puede resultar en cambios morfolgicos, bioqumicos, o parmetros
de crecimiento que pueden detectarse en una clula infectada por el virus. Las clulas
transformadas no lleva automticamente al desarrollo de tumores en animales de
experimentacin. Las clulas transformadas presentan un fenotipo modificado, que aparece
por una prdida de dependencia de anclaje, prdida de la inhibicin de contacto, formacin de
la Colonia en medios semislidos y disminuy la necesidad de factores de crecimiento. Las
protenas codificadas por retroviral oncogenes median la transformacin de la clula. Algunos
oncogenes interfieren con el proceso normal de la seal transduction mientras los otros son
implicados en el control del ciclo de la clula. Los genes de transformacin de virus del tumor
del ADN no tienen equivalentes celulares, ya que es el caso para el oncogenes de retrovirus.
Consiguen sus efectos relacionndose con protenas nucleares implicadas en el control de la
replicacin del ADN La relacin entre la infeccin del virus y la tumorignesis se ha
establecido para el tipo humano del virus de lymphotropic del T-cell I (HTLV-i) en la leucemia,

virus de Epstein - Barr en el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo y virus de la

hepatitis B en el carcinoma hepatocelular.
Est claro ahora que el resultado final de la infeccin viral en un anfitrin dado depende no
slo de virus, sino tambin en un nmero de factores del anfitrin. Los experimentos
conducidos con modelos de animal claramente indican que el fondo gentico del anfitrin
representa uno de los factores ms cruciales que influyen en el resultado de una infeccin
viral. Los factores genticos que modulan la susceptibilidad a la infeccin de ciertas tensiones
de ratones han sido revelados despus de infeccin con flaviviruses (p.ej., virus de la
encefalitis de San Luis, virus de la fiebre amarillo, virus de Nilo de Oeste), virus de la gripe,
arena - corona - herpes - orthomyxo-, papova-, viruela - rhabdo-, y retroviruses, y con el
agente de la enfermedad de Borna.
Tambin ha establecido una fuerte correlacin entre la edad del husped y la severidad de la
infeccin viral cuando una gran poblacin humana se expone al mismo patgeno viral. Por
ejemplo, una enfermedad ms severa se produce a menudo en animales recin nacidos. La
razn exacta de esta dependencia de la edad es todava mal entendida, pero parece claro que
algunos tipos de resistencia heredada relacionada con la edad a la infeccin viral pueden
depender de la maduracin o deterioro de componentes especficos y no especficos de la
inmunorespuesta del anfitrin. La patogenesia de una infeccin viral tambin puede ser
influenciada por la propensin de algunos virus de replicacin preferencial activamente dividir
las clulas, que cuantitativamente pueden variar dependiendo el rgano y la etapa de
maduracin de la clula diana. El resultado de la infeccin viral puede ser modulado en cierta
medida por las hormonas. Esto es ilustrado por la observacin que los ratones machos son
ms susceptibles a algunos virus especficos que sus contrapartes femeninas. Patogenesia
viral es tambin marcadamente influenciado por el estado nutricional del husped. El mejor
ejemplo de esto es la conclusin que la desnutricin proteica amplifica dramticamente la
severidad de las infecciones de sarampin, virus de Coxsackie y flavivirus.

El sistema inmunolgico aparece como el factor de control dentro del anfitrin que mantiene
microbios beneficiosos a niveles inocuos y previene la infeccin por agentes peligrosos. El
sistema inmunolgico del anfitrin es capaz de combatir una variedad de infecciones desde el
nacimiento en. Esto es llevado a cabo por un sistema de barreras confiriendo una inmunidad
generalizada o innata. Comprende barreras fsicas para la entrada microbiana, especficas
clulas fagocticas (p. ej., macrfagos), eosinfilos, basfilos, clulas de asesino naturales y
varios factores solubles, en particular el "interfern" complejo descubierto en los interferones
fifties.16 es inducido por infeccin de una variedad de clulas con virus. Estas protenas
pueden desencadenar la sntesis de varias protenas de la clula husped que contribuyen a
la inhibicin de la replicacin viral (por ejemplo, 2'-5'-oligo-adenilato sintetasa), activa una
cinasa de serina/treonina llamada P1 kinasa, aumento de la expresin del MHC-I y protenas

transportadoras de grifo y, finalmente, activar las clulas NK. El anfitrin tambin posee una
inmunidad adaptativa, especfica constituida por elementos celulares y humorales, mediados
por anticuerpos y clulas B y clulas T, respectivamente.
Las clulas T pueden reconocer antgenos extraos como pptidos ligados a protenas de la
clase complejo mayor de histocompatibilidad I y II (MHC-I y MHC-II) molculas, la Inmunidad
innata est presente en todo momento mientras que la inmunidad adaptativa es inducida por
antgenos y da lugar a una proteccin duradera contra la enfermedad.
Dado que la patogenia viral est marcadamente influenciada por respuesta del husped a la
infeccin viral, no es de extraar que los sntomas de la enfermedad a veces son atribuibles no
a replicacin viral variada, pero a los efectos secundarios de la respuesta inmune. Por
ejemplo, las clulas del sistema inmune pueden liberar sobre la infeccin del virus de una
serie de potentes factores solubles (por ejemplo, las interleucinas, quimiocinas e interferones)
responsables de la aparicin de sntomas tales como inflamacin, fiebre, dolores de cabeza y
erupciones en la piel. Presin evolutiva ha obligado a algunos virus para desarrollar
numerosas estrategias para subvertir el sistema inmunolgico.
Una estrategia muy comnmente empleada por los virus es la produccin de variantes
antignicas. Esta estrategia se adopta por VIH y virus de la gripe a la inhibicin de la
replicacin viral (por ejemplo, 2'-5'-oligo-adenilato sintetasa), activar una serina/inhibicin
ofviral la replicacin (por ejemplo, 2'-5'-oligo-adenilato sintetasa), variantes de producto dentro
de un anfitrin infectado que se seleccionan para la supervivencia por presin selectiva. La
generacin continua de nuevas variantes de deriva antignica est llevando a una disminucin
irreversible en la funcin inmune y, en definitiva, su colapso
Algunos virus han evolucionado de formas muy sofisticadas de evitar el reconocimiento por los
linfocitos.

Por

ejemplo,

adenovirus

pueden

proteger

clulas

infectadas

contra

el

reconocimiento por las clulas de T citotxicas por supresin de la expresin de mayor de

histocompatibilidad clase I (MHC-I) protenas que son esenciales para el reconocimiento de
pptidos virales por estas clulas. Otros virus pueden manipular del cytokine vas para
contrarrestar la destruccin por la respuesta inmune del husped. Virus Epstein - Barr codifica
un anlogo de la IL-10 mamferos y estimula una respuesta Th2 para evitar la induccin de
respuestas inflamatorias.

Otra estrategia se basa en la produccin de materiales que interfieren con la produccin de

citocinas proinflamatorias. Por ejemplo, virus de vaccinia y vacuna pueden codificar para una
glicoprotena soluble que es similar en secuencia del aminocido del receptor IL-1 y acta
como un competidor para IL-1 secretada. Virus de la vaccinia codifica tambin homlogos de
factores de crecimiento epidrmicos y endoteliales. Vaccinia, virus de herpes simple han
desarrollado mtodos de interferir con las vas clsicas o alternativas de activacin del
complemento mediante la codificacin de protenas que funcionan como receptores para
componentes del complemento como C3b.
erpesviruses como zoster de la varicela y el virus de simplex de herpes codifican receptores
Fc que se unen a las inmunoglobulinas. Poxvirus codifican varias protenas que tienen la
capacidad de interferir con los componentes de la va del interfern, un conocido inhibidor de
virus ofreplication. El virus del sarampin, virus Epstein - Barr y VIH han demostrado modular
los niveles de expresin de superficie de integrinas como LFA-1, LFA-3, ICAM-1, que se
consideran como cruciales mediadores de las interacciones clula a clula. Un cambio
inducido por virus en la expresin de las integrinas puede facilitar la diseminacin del virus en
el host o evitar que estos virus vigilancia inmune. Parece que los virus utilizan los
componentes del sistema inmune para sus propios propsitos de por lo menos cuatro
maneras:

1. Los virus usan protenas de la superficie de la clula, conocidas desempear papeles

decisivos en la inmunidad, como sus receptores primarios. Por ejemplo, los
rhinoviruses utilizan como el portal de la entrada ICAM-1, una molcula de adherencia
es decir a travs de su interaccin con LFA-1, importante para la adhesin de
linfocitos.
2. algunos virus pueden escapar de la respuesta inmune normal mediante el uso de las
clulas del sistema inmune como anfitriones. Herpesvirus y retrovirus son los dos
grupos ms conocidos de virus capaces de infectar productivamente subconjuntos
especficos celulares de la red inmunolgica. Por ejemplo, las clulas de la blanco
principal para el herpesvirus humano 6 son los linfocitos T y B, mientras que los
depsitos celulares primarios por VIH siguen siendo los linfocitos T expresan CD4 y
monocitos / macrfagos. La capacidad de los linfocitos para dividir y todava
permanecer en un estado de reposo por largo periodos de tiempo hace un
microambiente ideal para el virus. Otros virus pueden crear un conjunto ms amplio de
clulas que sirven como posibles dianas para la propagacin viral (p. ej., virus del
tumor mamario del ratn). Este tipo de estrategia se logra la produccin de
superantgenos codificados por el virus, las protenas que estimulan una proporcin
mucho mayor de clulas T o B que el antgeno nominal.
3.

componentes del sistema inmune pueden ser utilizado por los virus que regular al alza
su replicacin. Un buen ejemplo de esto es la observacin de que la actividad

transcripcional de la regin promotora del VIH es upregulated por varias citocinas (p.
ej., TNF-, IL-1 y IL-6).

4. Los virus envueltos pueden adquirir protenas codificadas por los anfitriones que
pondrn en peligro la eliminacin del virion por la respuesta 17 inmune Esto es
ejemplificado por la demostracin que la adquisicin de MHC-I sacado por los
anfitriones y protenas ICAM-1 por cytomegalovirus y VIH, respectivamente, puede
conferir la proteccin contra la neutralizacin por anticuerpos.

Para concluir, pathogenesis viral aparece como dinmico y muy complejo. El curso de
enfermedades virales es determinado por un equilibrio entre viral y factores del anfitrin, en los
cuales el uso o el mal uso del sistema inmunolgico desempean un papel principal. En
algunas enfermedades como sarampin o hepatitis del tipo B, los sntomas de una infeccin
no son directamente causados por el patgeno, pero son la parte de la respuesta inmune.