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RevB;omed2000,.11:39-60.

Dopamina..sntesis,liberaciny
receptores en el Sistema
Nervioso Central.

Ricardo Bahena- Trujillol,

Revisin

Gonzalo Flores2, Jos A. Arias-Montaol

Departamento de Fisiologa, Biofisica y Neurociencias, Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados (CINVESTAV), Mxico, D.F., Mxico. 2Instituto de Fisiologa, Benemrita Universidad Autonma
de Puebla, Puebla, Puebla, Mxico.

Abreviaturas utilizadas:
DAG, diacilglicerol; IP 3' 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP 2' 4,5-difosfato
de fosfatidilinositol;
KDa, kilodaltones;
MPP+, ion l-metil-4fenilpiridinio;
MPTP, l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina;
PKA,
cinasa de protena dependiente de AMPc; PKC, cinasa de protena
dependiente de Caz+ /fosfolpidos/DAG;
PLC, fosfolipasa C; SNC,
Sistema Nervioso Central; TH, tirosina hidroxilasa. NMDA, N-metilD-aspartato;
GABA,
cido y-aminobitrico;
L-DOPA,
L-3,4dihidroxifenilalanina;
AMPc, monofosfato ciclico de adenosina; CaMK,
cinasa dependiente de Caz+y de calmodulina; BH., tetrahidrobiopterina;
Km, constante de Michaelis Menten; K" constante de inhibicin; NSF,
N-etilmaleimida; MAO, monoaminoxidasa; ATp, trifosfato de adenosina;
DOPAC, cido dihidroxifenilactico; HVA, cido homovanlico; COMT,
catecol-O-metiltransferasa; RNAm, RNA mensajero.

RESUMEN.
La dopaminaes el neurotransmisorcatecolaminrgicomsimportantedel SistemaNervioso Central(SNC) de los mamferosy participaen
la regulacinde diversasfuncionescomo la conducta motora, la emotividady la afectividadas
como en la comunicacin neuroendcrina.La
dopaminase sintetiza a partir del aminocidoLtirosina y existen mecanismosque regulan de
maneramuy precisasu sntesisy liberacin.Las
tcnicasde clonacinmolecularhan permitidola

identificacin de 5 tipos de receptoresdopaminrgicos,todos ellos acopladosa protenasG y

divididosen dosfamiliasfarmacolgicasdenominadasDI y D2' Los receptoresde la familia DI
(subtipos DI y Ds) estn acopladosa protenas
Gsy estimulanla formacinde AMPc comoprincipal mecanismode transduccinde seales,Los
subtipospertenecientesa la familia D2(D2, D3 Y
DJ inhibenla formacinde AMPc, activancanales de K+ y reducenla entradade iones de Ca2+a
travs de canalesdependientesdel voltaje, efectos mediadostambin por protenas G (Gai y
Gao) Los receptoresdopaminrgicosseencuentran ampliamentedistribuidos en diversasreas
del SNC (aunquede maneradiferencialde acuerdo al subtipo) donde son responsablesde las diversasaccionesfisiolgicas de la dopamina.El
estudio de los sistemasy receptoresdopaminrgicos del SNC ha generadogran inters, debido
a que diversasalteracionesen la transmisindopaminrgicahan sido relacionadas,directa o indirectamente,con transtornos severoscomo la
,

Solicitud de sobretiros:Dr: JosA. Arias-Montao.Depto.deNeurociencias,ClNVESTA;;

Apdo. Postal 14-740, 07000Mxico, D.F:
Exts. 5150, 5137 Fax 7477105.
E-mail:jaarias@fisio.cinvestav.mx
Recibido el 181Enero/1999. Aceptado para publicacin el 21/AbriV1999.

Este artculo estadispoulble en http://www.uady.mX/-biomedidrbOOll16.pdf

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'

Vol. II/No. l/Enero-Marzo, 2000

40
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
enfermedadde Parkinsony la esquizofrenia,as INTRODUCCIN.
Las catecolaminasson compuestos formacomo con la adiccin a drogas (anfetaminasy
dos por un ncleo catecol (un anillo de benceno
cocanapor ejemplo).
con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o
(Rev B;omed 2000,.11:39-60)
alguno de sus derivados. Las catecolaminas
Palabras clave: Dopamina,receptoresdopami- dopamina,adrenalinay noradrenalina actan como
qumicos en el SistemaNervioso de los
nrgicos, receptor DI, receptor D2, receptor D3, mensajer<;>s
mamferos y la primera (fig. 1) es el transmisor
receptor D 4' receptor D 5' tirosina hidroxilasa.
catecolaminrgico ms importante del Sistema
Nervioso Central (SNC), donde participa en una
gran variedad de funciones que incluyen la activiABSTRACT.
Dopamine: synthesis, releaseand receptors in dad locomotora, la afectividad, la regulacin
neuroendcrinay la ingestin de agua y alimentos
the central nervous system.
Dopamine is the majar catecholaminer- (1,2). En el Sistema Nervioso Perifrico, la
gic transmitter in the central nervous system dopamina es un modulador de la funcin cardaca
where it is involved in a wide variety offunctio- y renal, del tono vascular y de la motilidad

ns suchasmotor activity, mood, emotivity,affectiviness and neuroendocrine communication.

Dopamineis synthetisedfrom the aminoacidLtyrosine and there are mechanismsthat precisely control in a very precise mannerboth neurotransmitter synthesisand release.Molecular cloning has led to the identification of five different receptor subtypes, all membersof the Gprotein-coupledreceptor superfamily.Thesesubtypes are divided into two majar pharmacological families, namelyD and D2. D receptors (D
and Ds subtypes)are coupledto G proteins(Gs)
and stimulate cyclic AMP formation asthe main
transducing mechanism.By activating different
G proteins (Gai and Gao) D2-like receptors(D2,
DJ and D4 subtypes)inhibit cyclic AMPc formation, actvateK+ channelsand reduceCa2+entry
through voltage-activatedchannels.Alterations
in dopaminergictransmissionhave been shown
to relate, either directly or indirectly, to severe
disorders such as Parkinson's disease,schizophreniaand drug addiction. (RevBiomed 2000;

gastrointestinal.
La funcin de los sistemasdopaminrgicos
del SNC se ha convertido en foco de gran inters,
debido a que diversas alteraciones en la transmisin dopaminrgica han sido relacionadas, directa
o indirectamente,con transtomos severosdel SNC,
tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psicticos que incluyen a la esquizofrenia y la
dependenciaa drogas como la anfetamina y la cocana (3,4).
La evolucin de la investigacin sobre la transmisin dopaminrgicapuede remontarse a la dcada
de los 50's, cuando la dopamina fue reconocida
como un neurotransmisor,siendodetectadapor vez
primera en el SNC en 1958 (4). En la dcada de
los 60's se generaron las primeras evidencias del

OH

r-C

H2-C H2 NH2

11: 39-60)
OH
Key words: Dopamine, dopaminergic receptors,
receptor DI, receptor D2, receptor D3, receptor
D 4' receptor D 5' tyrosine hydroxilase.
Revi~ta Biomdica

Figura 1.- Estructuraqumica de la dopamina(3,4dihidroxifeniletilamina)

.

41
Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
vnculo existente entre alteraciones en la transmisin dopaminrgica y la enfermedad de Parkinson
y algunos desrdenespsiquitricos, en particular
la esquizofrenia. En los aos 70's se estudi la distribucin de los receptorespara doparninay seplante la existencia de dos tipos de receptores
dopaminrgicos, denominados DI y D2 (5), aunque no fue hasta 1988 cuando se clon el primer
receptor dopaminrgico, el subtipo D2 (6). Los ltimos aos se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias experimentales para el estudio
in situ e in vivo de los sistemas dopaminrgicos,
as como de las caractersticas farmacolgicas y
moleculares de los diferentes receptores para el
neurotransmisor (4).

medio de la hipfisis y en la eminencia media; b)

neuronas localizadas en el hipotlamo dorsal y
posterior (A13 y A14), que envan proyecciones
al hipotlamo dorsal anterior y a los ncleos
septolaterales; y c) el grupo periventricular
medular,que incluye a las neuronasdopaminrgicas
localizadasen la periferia de los ncleos del tracto
solitario y motor dorsal del nervio vago, as como
a las clulasdispersasen la prolongacin tegmental
de la materia gris periacueductal (Al 5).
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las
neuronas de la regin retrorubral (A8), del area
tegmental ventral (Al O) Y de la sustancia negra
compacta (A9), las que envan proyecciones a tres
regiones principales: el neoestriado (ncleos
caudadoy putamen), la corteza limbica (entorrinal,
prefrontal medial y cngulo) y otras estructuras
limbicas (el septum, el tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens,la amgdalay la corteza piriforme).
Dentro de estegrupo se encuentran dos de las vas
dopaminrgicas
ms importantes,
la va
nigroestriatal y la va mesolmbica.

SISTEMAS DOPAMINERGICOS.
En el SNC de la rata existe un nmero importante de clulas dopaminrgicas, de 15,000 a
20,000 para cada una de las mitades del mesencfalo, regin donde se encuentranlos grupos ms
importantes de llas (7). Los sistemas dopaminrgicos han sido estudiados principalmente mediante tcnicas de fluorescencia e inmunocitoqumica, y los grupos neuronales han sido denomi- SNTESIS DE LA DOPAMINA.
La sntesis del neurotransmisor tiene lugar
nados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasien
las
terminales nerviosas dopaminrgicas donde
ficacin de Fuxe elaborada en 1965 (8), basada
en estudios de histofluorescencia (Fig. 2). Las se encuentran en alta concentracin las enzimas
neurORasdopaminrgicas y sus proyecciones pue- responsables,la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasade aminocidosaromticos o L-DOPA
den agruparse en 3 sistemas principales (7):
descarboxilasa (7,9). Los trabajos de Nagatsu y
1. Sistemasultracortos. Un primersistema
est cols. (10) Y de Levitt y cols. (11) demostraron que
formado por las clulas dopaminrgicasdel bulbo la hidroxilacin del aminocido L-tirosina es el
olfatorio (A16), en tanto que un segundo sistema punto de regulacin de la sntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la
10 componen las neuronas interflexiformes
(similares a las amcrinas)presentesentre las capas enzima limitante de la sntesis de la dopamina, la
plexiformes interna y externa de la retina (grupo noradrenalina y la adrenalina. La TH es un pptido de 498 aminocidos (56 KDa; ref. 12) presente
Al?).
de manera predominante en la fraccin citoslica
2,.Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) de las terminales catecolaminrgicas (13). La enel sistematuberohipofisiario, con origen en las c- zima es una oxidasa (E.C.l.14.16.2) que utiliza Llulas dopaminrgicas localizadas en los ncleos tirosina y oxgeno como sustratosy tetrahidrobiophipotalmicos arqueado y periventricular (grupo terina (BHJ como cofactor para adicionar un gruA12), cuyos axones terminan en el lbulo inter- po hidroxilo al aminocido para formar L-DOPA
Vol. II/No. l/Enero-Marzo,

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R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
C6p. InI

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OH

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OH'

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BH4,0., Fe'.

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CbOH

COOH

L-Dopa
(L-3,4-dihidroxifenilalanina)

C>-~
a
tal",'"
DescarOOJO1sa

Pirooal fosfato

de

amnocidos~aT1bcos

d
OH--

~1~

OH'
N...

Figura 2.- Sistemas dopaminrgicos en el SNC. Se

representanlos grupos neuronalesy las vas dopaminrgicas ms importantes. A8-A14, regionesneuronalesdopaminrgicas; A. VT., area ventrotegmental; Cap. Int.,
cpsula interna; G.P., globo plido; Hab. Lat., hbenula
lateral; Hip., hipocampo; N. Ac., ncleo accumbens;
N.H.DM, ncleo hipotalmico dorsomedial; N.H. VM,
ncleo hipotalmico ventromedial; N.O.A., ncleo olfatono anterior; Pito Ant., hipfisis anterior; Pito Int., hipfisis intermedia; Pito Post., hipfisis posterior; SNc,
substancianegra pars compacta; SNr, substancianegra
pars retculata; T.O. tubrculo olfatorio; Modificado de

la referencia3.

(L-3,4-dihidroxifenilalanina)como se esquematiza en la Fig. 3 (14). La funcin de la TH requiere tambinde la presenciade hierro.

La constantedeMichaelisMenten (Km) de la TH
parala L- tirosina correspondea 4-15 ~M (15,16)
por lo que la enzima se encuentranormalmente
saturadapor la concentracindel aminocido(80
~M) que sealcanzaen los tejidos cerebrales(17).
En consecuencia,
la disponibilidaddel sustratono
eslimitante enla sntesisdel neurotransmisor.
Por
Revista Biomdica

(Y~-CH2-

Nfiz

Dopamina
(3,4-dlhidroxifeniletilamina)

Figura 3.- Sntesisde la dopamina.

otra parte,los anlogosde la L-tirosina, como la

a-metil-p-tirosinay la 3-yodo-tirosinasonpotentes inhibidorescompetitivosde la TH (13).
REGULACIN DE LA SNTESIS DE LA
DOPAMINA.
1. Regulacin por sustrato y por producto.
La TH soluble es inhibida por L-tirosina;
sinembargo,esteefectoslo seproducecon concentraciones
del aminocidosuperioresa 120~M,
por lo queno constituyeun mecanismorelevante
en la regulacin de la actividad enzimtica
(15,18).Los productosmetablicosde la sntesis
del neurotransmisor(L-DOPA y dopamina)inhiben la actividadde la TH en homogenadosde tejido cerebral(19,20). La rpida accinde la descarboxilasahacequela concentracindeL-DOPA
seaextremadamente
bajay que no seapor lo tanto de relevanciapara disminuir la actividad enzimtica, en tanto que la inhibicin por dopamina

43
Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
puedeser un mecanismorelevantepara la regu- 4. Regulacin por heterorreceptores.
Otros neurotransmisores pueden tambin
lacin de la TH, si bien se requierenconcentramodular
la sntesis de la dopamina activando recioneselevadaspara observardicho efecto (21).
2. Regulacin de la TH por fosforilacin.
La actividad de la TH depende crticamente de su estado de fosforilacin (15). La adicin
de grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su actividad cataltica que se
debe sobre todo a la reduccin de la Km por el
cofactor tetrahidrobiopterina (BHJ, y en menor
medida a una disminucin de la inhibicin por
producto, incrementando la constante de inhibicin (K) de la dopamina (13,20). La TH es un
sustrato importante de diversas cinasas de protena (19,20,22) entre las que se encuentran la
cinasa A que depende de AMPc (PKA), la cinasa
II dependiente de Ca2+y de calmodulina (CaMK
11)y la cinasa C (PKC).

3. Regulacin por autorreceptores.

Diversosestudiostanto in vivo como in vitro hanmostradoque los agonistasdopaminrgicos disminuyen la sntesisdel neurotransmisor
(23,24), actuando sobre autorreceptoreslocalizadosen las terminalesdopaminrgicas.El efecto inhibidor esbloqueadopor antagonistasdopaminrgicosy se encuentramediadopor receptores pertenecientesa la familia D2 (ver ms adelante), cuya activacin inhibe tambinla liberacin de dopamina(25-32). Reportesrecientesindican que dentro la familia D2, el subtipoD3 podra ser el autorreceptorresponsablede la regulacin de la sntesisy liberacin de dopamina
(33,34). La accin de los autorreceptoresparece
debersea dos efectosprincipales:a) a la modulacin de canalesinicos activadospor voltaje, inhibiendocorrientesde Ca2+(a travsde protenas
Go) o facilitando la apertura de canalesde K+
medianteprotenasGai3 (35,36), y b) en menor
medida,a la activacinde protenasG (Gai), que
inhiben la formacin de AMPc y por lo tanto el
estadode fosforilacin debido a la PKA (31).

ceptores presentesen las terminales nerviosas dopaminrgicas. Ejemplos de esta modulacin son:
para la estimulacin de la actividad de la TH, receptores Az para adenosina (37) Y receptores
NMDA para glutamato (37,38), Y para la inhibicin de la sntesis, los receptores para GAB~
(39,40).
LmERACION DE LA DOPAMINA .
En las terminales dopaminrgicas el
neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de
donde puede ser liberada directamente al espacio
sinptico o bien ser transportada al interior de las
vesculassinpticaspara serliberada por exocitosis.

Liberacin por exocitosis.

En este procesola dopaminacontenidaen
vesculases liberada al exterior al fusionarsela
membranavesicularcon la membranade la terminal presinptica.Este mecanismoestconstituido
por variasetapas(parauna revisinver la ref. 41).
Primeramentelas vesculastransportanel neurotransmisor a su interior mediante una protena
transportadoracon 12 dominiostransmembranales que utiliza un gradienteelectroqumicogenerado por una bomba (ATPasa)de protones(H+)
(42).
La mayor parte de las vesculas sinpticas
(~90%) que contienen al neurotransmisor no estn
libres en el citoplasma sino que se encuentran
unidas al citoesqueleto de la terminal presinptica
mediante la interaccin de protenas presentes en
la membranade la vescula (sinapsinas 1 y 11)con
protenasdel citoesqueleto.Caractersticamentelas
sinapsinasson fosforiladas por diversas cinasasde
protena que incluyen a la cinasas 1 y 11
dependientes de iones de Ca2+y de la protena
calmodulina (CaMK 1 y CaMK 11)y por la cinasa
dependientede AMPc (PKA). Cuando un potencial
de accin alcanza la terminal nerviosa, el cambio
en el potencial de membrana activa a canales de
-

Vol. II/No. l/Enero-Marzo,

2000

44
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
Ca2+.Debido al gradiente electroqumico segenera
un influjo de iones de Ca2+los que en conjunto
con la calmodulina activan a las cinasasCaMK 1
y CaMK 11, las que fosforilan a la sinapsina 1
(CaMK 1 y CaMK 11)y a la sinapsina 11(CaMK
11).La adicin de un grupo fosfato a las sinapsinas
debilita la unin de las vesculas sinpticas al
citoesqueleto, facilitando as su transporte a la
zona activa.
Una vez transportadas a la zona activa las
vesculasse fijan a la misma (anclaje o "docking"),
donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis (maduracin o
"priming"). Como se mencion antes, la llegada
de un potencial de accin despolariza a la terminalllevando su potencial desde -70 mV hasta+20
0+30 mV, lo que permite la apertura de canales
de Ca2+sensibles al voltaje, particularmente de
aquellos que se abren en el rango de -20 a O mV
(canales de alto umbral, que incluyen a los tipos
L, N, P Y Q). La apertura de estos canalespermite que en su vecindad se formen zonas de alta
densidad ("nubes") de Ca2+donde la concentracin llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000
veces la concentracin en reposo (100-200 nM).
El aumento de la concentracin de Ca2+
afecta a diversas protenas, entre ellas aqullas
involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una protena, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+que termina de
manera sbita el proceso de fusin de la vescula,
una vez que se han formado complejos formados
por protenas como la sintaxina, la SNAP-25, el
factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y protenas de unin a NSF o SNAPs.
Liberacin independiente de Ca2+.
Este segundo tipo de liberacin de
dopamina es caractersticamente inhibido por
frmaco s que bloquean el transportador de
dopamina presente en la membrana de la terminal sinptica y cuya funcin es terminar la accin
del neurotransmisor, capturndolo hacia el interior de la terminal (ver ms adelante). Bajo cier-

Revista Biomdica

tas condicionesel transportadoropera en sentido inversoliberandodopaminaal exterior (43).

Sntesis de dopamina y liberacin.
Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente
en respuesta a
estimulacin sinptica es la recin sintetizada. El
neurotransrnisor parece as encontrarse en dos pozas metablicas, ambas vesiculares; una que contiene a la doparnina recin sintetizada y una segunda
que correspondera a una poza que funciona como
almacn. Es probable la existencia de la una tercera poza metablica abastecida por los transportadores y que sera la fuente de la liberacin de
dopamina por transporte reverso (3,44).
,

REGULACION
DE LA LIBERACION
DE
DOPAMINA.
1. Regulacin por autorreceptores.
Como se mencion anteriormente, las terminales dopaminrgicas poseen autorreceptores
pertenecientesa la familia D2 cuya activacin reduce la liberacin de la dopamina (25-32). De manera semejantea lo descrito para la regulacin de
la sntesis, el efecto se debe principalmente a la
inhibicin de la formacin de AMPc y de la apertura de canalesde Ca2+.La reduccin en la formacin de AMPc disminuye la actividad de la PKA
que fosforila a las sinapsinas1 y 11(41), por lo que
las vesculastienden a estarunidas al citoesqueleto.
De manera ms importante, la inhibicin de canales de Ca2+activados por voltaje reduce la entrada
del catin que ocurre en respuesta a los potenciales de accin que llegan a la terminal sinptica disminuyendo la probabilidad de fusin de las vesculas (45).

2. Regulacin por heterorreceptores.

Se ha demostrado que las terminales
dopaminrgicasposeenreceptorespara GABA,
glutamato, acetilcolinay serotonina(43,46,47).
Estudiosin vitro e in vivo han mostrado que la
liberacinde dopaminaes estimuladapor la activacindereceptoresglutamatrgicosNMDA (48-

45
Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
50), GABAA (51,52) Y colinrgicos(53), entanto tica el MPP+ es un inhibidor potente de la oxidaque se observainhibicin de la liberacinal esti- cin de substratos ligados al NAD+ mitocondrial.
El cese de la respiracin en las mitocondrias conmularreceptoresGAB~ (54-56).
Trmino de la accin de la dopamina.
Los transportadores constituyen el principal
mecanismo para la teminacin de la transmisin
sinptica en el SNC (3,21,57-59). Una vez liberada al espacio sinptico la dopamina se une a receptores pre y postsinpticos. Aunque existen
enzimasextraneuronalesque la catabolizan, la terminacin del efecto del neurotransmisor se debe
principalmente a la captura del mismo por las propias terminales nerviosas que la liberaron (7).
El transportador para dopamina (fig. 4) pertenecea la familia de protenastransportadoresque
dependen de Na+ y CI-, que tienen 12 dominios
transmembranales(58) y que presentanvarios sitios de fosforilacin (60). Esta familia incluye tambin a los transportadores de GABA, noradrenalina, serotonina, taurina, glicina, betana y prolina.
La estequiometria del transportador indica que la
doparnina es cotransportada al interior de la terminal con 2 iones de Na+y un ion CI- (58). El transportador es sensiblea inhibicin por diferentesfrmacos (GBR-12909, nomifensina, mazindol, cocana y anfetamina) y su funcin puede ser modulada por segundosmensajeroscomo el diacilglicerol (por activacin de la PKC) y el cido araquidonico. De manera relevante, el transportador es
tambin responsable de la captura de las neurotoxinas 6-hidroxidopamina y l-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridina o MPTP (58,61).
El MPTP es una substanciaque se encuentra presente como contaminante de ciertas drogas
(anlogosde petidina, "polvo de ngel") y que produce lesin y muerte de las neuronas dopaminrgicas conduciendo a un cuadro clnico semejante
al de la enfermedad de Parkinson. El MPTP atraviesa la barrera hematoenceflicay es transformado en el SNC por la monoaminoxidasaB (MAOB) a MPP+ (ion l-metil-4-fenilpiridinio), el derivado neurotxico que sirve como sustrato del
transportador de dopamina. En la terminal sinp-

duce a la desaparicin de ATP y, entre otros efectos, a la prdida del potencial de membrana,lo que
ocasiona la muerte neuronal, en un proceso que
comprende alteraciones en la homeostasis del ion
Ca2+y la formacin de radicales libres (62).
CATABOLISMO DE LA DOPAMINA.
La dopamina recapturada es convertida por
la enzima monoamino-oxidasa, en particular por
la forma A (MAO-A), presente en el interior de la
terminal nerviosa, en cido dihidroxifenilactico
(DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser convertido en cido homovanilico
(HVA) por la enzima catecol-O-metiltransferasa
(COMT). La dopamina no capturada por la terminal dopaminrgica es metabolizada en HV A por la
accin secuencialde las enzimas COMT y MAOA (3,7,21).
En el cerebro de la rata el principal
metabolito de la dopamina es el DOPAC, en tanto
que en el cerebro de los primates el HVA es el
metabolito principal. As, la formacin de DOPAC
puede utilizarse como indicador de la actividad
dopaminrgicaen la rata, mientras que la determinacin de HVA en tejidos cerebrales y en ellquido cefalorraqudeo se utiliza tambin como ndice

Figura 4.- Recaptura de la dopamina. Modificadode

la referencia59. DA, dopamina.Semuestranlos efectos de la cocanay de anfetamina.

Vol. II/No. l/Enero-Marzo. 2000

46
R Bahena-Trujillo, G Flores, lA Arias-Montao.
res dopaminrgicos poseen7 dominios transmembranales (fig. 5), de 20 a 25 residuos hidrofbicos cada uno, y estn acoplados a sistemas de
transduccin intracelulares mediante protenas G
(67). Los 7 dominios intramembranales estn conectados de forma alterna por asas citoplasmticas (il, i2, i3) Y extracelulares (el, e2, e3) y la regin amino terminal corresponde a un dominio
extracelular glicosilado.
El tercer dominio citoplasmtico exhibe
diferenciasentre los diferentes tipos de receptores,
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
El concepto de que los transmisores qumi- lo que parece ser la base de la interaccin selectiva
cos (hormonas y neurotransmisores)y la gran ma- con un tipo o familia particular de protenas G, lo
yora de las drogas producen su efecto biolgico que se traduce en diferentes sealesintracelulares.
por interaccin con substanciasreceptoraspresen- El asa citoplasmtica i3 y la regin carboxilo
tes en las clulas blanco fue introducido por terminal (tambin intracelular) interaccionan con
Langley en 1905, basndoseen observacionesde las protenas G responsablesde los efectos de la
la potencia y especificidad con la que algunasdro- activacin del receptor (68). Los receptores DI
gas mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (anta- y Ds se caracterizan por tener un asa i3 corta y
gonistas) ciertas respuestasbiolgicas. Ms tarde una regin carboxilo terminal grande, que se
Hill, Gaddum y Clark describieron de manera in- acoplan a protenas Gs. En contraste, una
dependiente las caractersticas cuantitativas de la estructura inversa (i31argay un extremo carboxilo
interaccin entre agonistasy antagonistasen com- terminal corto) se observa en los receptores D2,
binacin con receptores especficosutilizando pre- D3 Y D 4' acoplados a protenas Gi.
El extremo carboxilo de los receptores de la
paraciones intactas (7).
Actualmente, los receptoresse definen como familia DI es rico en residuos de serina, treonina y
molculas o arreglos moleculares que pueden re- cistena, lo que no se observa en los receptores de
conocer selectivamente a un ligando (agonista o la familia D2 (66). La diferencia estructural entre
antagonista) y ser activados por el ligando con efi- las dos familias obedece a la ausencia de intrones
cacia intrnseca (agonista) para iniciar un evento en los RNA mensajeros(RNAm) que codifican los
receptores DI y Ds, ya su presencia en los RNAm
celular (63).
Los receptores para dopamina pertenece a correspondiente a los subtipos D2, D3 Y D4 (67).
la superfamilia de receptores (con ms de 100
miembros) acoplados a protenas G. En esta fa- Familias y subtipos de receptores dopaminrmilia de receptores, el reconocimiento del neuro- gicos.
La accin de la dopamina sobre las clulas
transmisor y la molcula efectora (tpicamente una
enzima que produce un segundo mensajero difu- blanco depende del tipo de receptor presente en
sible) son entidades diferentes, acopladas entre s llas. Con base en sus caractersticas moleculapor una protena con capacidad para unir nucle- res se han descrito 5 subtipos de receptores para
dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 fatidos de guanina (protena G) (64).
milias farmacolgicas denominadas DI y D2, a
partir del efecto de agonistas y antagonistas seEstructura de los receptores dopaminrgicos.
El primer receptor dopaminrgico clonado lectivos. La clasificacin actual tiene su origen
fue el subtipo D2 (6,65,66). Todos los recepto- en la propuesta por Kebabian y Calne en 1979
de la actividad de las neuronasdoparninrgicas(7).
La actividad funcional de las vas dopaminrgicas
puede tambin estimarse de manera ms precisa
determinandola relacin de concentracioneso contenido del HV A Y de la propia dopamina (HV Al
dopamina) (3), segn se analice la concentracin
del transmisor en el lquido cefalorraqudeo o en
dialisados cerebrales o bien el contenido de
dopamina en los tejidos.

Revista Biomdica

47
Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
(5) Y de manera caractersticalos receptores de la
familia DI estimulana la enzimaadenilil ciclasaconduciendoa la produccin de AMPc, en tanto que la
activacin de los receptores pertenecientesa la familia D2 inhibe su formacin (69-73). Ver la fig. 6.
Las dos familias de receptores dopaminrgicos muestrantambindiferenciasimportantesen sus
caractersticasmoleculares.Existe as una alta homologa de secuenciasentre los dos miembros de la
familia DI (subtipos DI y Ds)' como existe a su vez
entre los miembros de la familia D2, donde se ubican los receptoresD2, DJ Y D4 (65,69,70). En conFigura 5.- Estructura de los receptoresdopaminrgicos. traste, la homologa entre subtipos de familias difeSeesquematizala estructuradel subtipoDX. I-VII, dominios transmembranales.il, i2, i3; asascitoplasmticas;el, rentes correspondea 42-46% (2,65,74). Los subtie2,e3;asasextracelulares.NH2, extremo amino terminal; pos DI y Ds muestran una homologa del 80%; la
homologa entre los receptores D2 y DJ alcanzael
COOH, extremocarboxilo terminal.
75% y entrelos subtiposD2y D 4 correspondea 53%

Figura 6.- Mecanismos de transduccin de sealesacopladosa las familias DI y D1de receptores dopaminrgicos.
AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfatocclico de adenosina;ATP,trifosfato de adenosina;ADP, difosfato de adenosilla; DAG, diacilglicerol; IP3' 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP2' 4,5-difosfato de fosfatidilinositol; PKA, cinasa de
protena activada por AMPc; P, fosforilacin; PKC, cinasaC de protena.PLC, fosfolipasa C.
Vol. II/No. l/Enero-Mano, 2000

48
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
Cuadro 1
Caractersticasestructuralesde los receptoresdopaminrgicos.
Familia D
Subtipo
Secuencia

D
446 a.a

Familia D

477a.a

387 a.a.

S
l1q 22-23

S
3q 13.3

S
IIp 15.5

2.5 kb
Noestriado

8.3 kb
Paleoestriado

5.3 kb
Cortezafrontal

S
Inhibicin?

Inhibicin?

D2b444a.a

No

No

5q 35.1

4p 15.1-16.
3 kb

Regionesde alta
Densidad

3.8 kb
Neoestriado
SNr

Autorreceptor
Adenilil ciclasa

No
Estimulacin

Efector
OtrasRespuestas

400 a.a

D2a443a.a.

Codificada
Intrones
Localizacin
Cromosomal
Tamaodel RNAm

Gas

Hipotlamo
Hipocampo
?
No
Estimulacin Inhibicin

Gai/o
tCanal deK+

Gas

tFosfolipasa C

Gai/o
tFosfolipasa C

Gai/o

:J,Canal de Ca 2+

tlntercambiador Intercambiador
+ +
+
+
tFosfolipasa C
de Na /H
de Na /H
Elaboradoa partir de las referencia2,42,65,69,70,75Y79. Abreviaturas:a.a.,aminocidos;Gas, protenaG estimuladora;
Gai, protena G inhibidora; Gao, protenaG tipo O; kb, kilobases;PKA, cinasaA de protena;K, constantede inhibiBioqumicas

tPKA

cin. Los nmerosentre parntesisindican la constantede afinidad del radioligandocorrespondiente.

(65). Las principales caractersticasestructuralesy

fannacolgicas de las dos familias y de los cinco
subtipos de receptores doparninrgicosse resumen
en los cuadros 1 y 2. Existen tambin diferenciasen
la distribucin en el SNC de los diferentesreceptores dopaminrgicos. La presencia de los distintos
subtipos ha sido determinadamediantela combinacin de tcnicas de unin de radioligandos ("binding"), que detecta a las protenas receptoras,y de
hibridacin in situ, que detectaa los diferentesRNA
mensajerosque codifican la sntesisde los subtipos
de receptores dopaminrgicos(75).

abundantesresiduos de serina y de treonina, susceptiblesde fosforilacin por cinasascomo la PKA

y la PKC (2). En el caso del receptor adrenrgico
J32,

el msestudiadode los receptoresacopladosa

protenasG, la fosforilacin del segmentocarboxilo terminal esresponsablede la desensibilizacinque

experimentael receptor en respuestaa la estimulacin continua por agonistas(76-78).

ReceptoresDI.
Tanto en el ser humanocomo en la rata los
receptoresDI son cadenasde 446 residuos de
aminocidos.Caractersticasestructuralesde este
FAMILIA DI.
subtiposonuna regin i3 corta y un extremocarEst conformadapor dos subtipos,denomi- boxilo largo de 113-117aminocidos(2).
nadosDI y Ds' Estosreceptorestienenuna regin
carboxiloterminalque es aproximadamente
7 ve- Distribucin.
El subtipoDI es el receptor dopaminrgico
cesmslargaquela correspondiente
a los receptores de la familia D2Adems,estaregin muestra msabundanteen el SNC (2,13,65). Niveles alRevista Biomdica

49
Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
Cuadro 2
Caractersticasfarmacolgicasde los receptoresdopaminrgicos.

FamiliaD
Subtipo
Afinidad por DA
Agonistas selectivos

Ki (nM)
Dopamina
Apomorfina
Bromocriptina
Quinpirole
SKF-38393
Antagonistas
Selectivos
Ki (nM)
Haloperidol
Sulpiride
SCH-23390
Espiperona
Risperidona
Raclopride

Familia D
2

~~

2000
700
700
1400
150

Quinpirole
Fenoldopam

100
SCH-23390

40
80000
0.3
3500

30
40000
0.3
350
18000
-[HJSCH-23390

3
nM

J1M

250
400
.500

SCH-23390

SKF-38393

SKF-38393

--

Radioligandos

Bromocriptina

2000
70
5
1400
10000

30
70
7
40
5000

Haloperidol,
Frmacos
antiosicticos

UH232

0.6
10
1000
0.06
5
1.8
(H]YM091512

3
20
1000
0.6
7
3.5

"-

Submicromolar

450
4
300
50
10000

Clozapina

5
50
3500
0.08
7
2400

[Hj7-OH-DPA1

(0.2nM)
(0.1nM).
J
Elaboradoa partir de las referencia2,42,65,69,70,75Y79. Abreviaturas:a.a.,aminocldos;Gas, protenaG estimuladora;
Gai, protena G inhibidora; Gao, protenaG tipo O; kb, kilobases;PKA, cinasaA de protena; K, constantede inhibicin. Los nmerosentre parntesisindican la constantede afinidad del radioligandocorrespondie~te.
j

tos del receptor se encuentranen el tberculo olfatorio, el neoestriado, el ncleo accumbens,las islass de Calleja, la amgdala,el ncleo subtalrnico,
la substancianegra (reticulada y compacta)y el cerebelo(capamolecular).Niveles moderadoshansido
detectados en la corteza cerebral (frontal, entorrinal y el cngulo), el tlamo y el globo plido. Los
receptoresDI son escasosen la formacin hipocampal, la regin septal, el hipotlamo, el reategmental ventral y el colculo inferior (2).
El RNArn correspondiente
al receptorDI
se observa en el neoestriado, la corteza cerebral
(frontal, prefrontal, piriforme y entorrinal), la formacin hipocampal, el tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens, el hipo tlamo y el tlamo (2,66)

ascomoen el ncleosubtalmico(G. Flores,resultadosno publicados). En otras reascomo el

ncleo entopeduncular,el globo plido y la sustancia negra reticulada, es posible detectar a la
protenareceptorapero no al RNAm, lo que indica que los receptoresestn presentesslo en
los axonesprovenientesdel neoestriado(2).
Caractersticas farmacolgicas y transduccin
de seales.
Los receptores DI muestran una afinidad relativamente baja por la dopamina (ver cuadro 1)
con una constante de inhibicin (K) de 2 ~M. Los
frmacosque activan de manera selectiva al receptor son el SKF-38393 (agonista parcial, K 150 nM)
Vol. II/No. llEnero-Mano.

2000

50
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
y el SKF-81297, en tanto que el frmaco SCH23390 es un antagonista selectivo con muy alta
afinidad (K 1 0.3 nM) por el receptor (42,65,79).
La alta afinidad de este antagonista ha permitido
su uso en la forma tritiada ([3H]SCH 23390), de
gran utilidad para la identificacin del receptor,
tanto en preparaciones de membranas celulares
como in situ (autorradiografia).
Tpicamente la activacin de los receptores DI conduce a la activacin de protenas Gs
con la consecuente produccin del segundo mensajero AMPc por estimulacin de una o varias isoformas de la enzima adenilil ciclasa, localizada en
la membrana celular (7). Se ha reportado tambin que en la corteza cerebral frontal la activacin del receptor DI induce la produccin de otros
segundos mensajeros, el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3) Y el diacilglicerol (DAG), por estimulacin de una fosfolipasa C que cataliza la hidrlisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP J,
un fosfolpido presente en la membrana celular
(80,81 ).
Receptores D

SO

de AMPc por estimulacin de una o ms

isoformasde la adenilil ciclasa,procesomediado
por protenas Gas (2,79). Las caractersticas
farmacolgicasdel subtipo Ds son tambinsimilaresa las reportadaspara el receptor DI, ya que
es activado por el frmaco SKF-38393 (K 100
nM) Ytienencomo antagonistaselectivoal SCH23390 (K 0.3 nM). Sin embargo,su afinidadpor
la dopaminaes mayor (K 50 nM).
FAMILIA

DZ8

Conformadapor 3 subtipos denominadosD2,

D3 Y D 4' los que muestran como caracterstica una
regin i3 muy larga de 101 a 166 aminocidos, dependiendo del subtipo y de la especie.En contraste, la misma regin est conforrnda por 57 y 50
residuos en los receptores DI y Ds respectivamente (2). Las regiones i3 largas parecen ser tpicas de
los receptores que inhiben a la adenilil ciclasa (y
por lo tanto la formacin de AMPc) mediante la
activacin de protenas Gai. Dicha regin es tambin rca en residuos de serina y de treonina, mismos que pueden ser fosforilados por diversas
cinasas de protena, regulando as el acople a la
protena G correspondiente (83,84; para revisiones del tema ver las referencias 85 y 86).

Estosreceptoressonprotenasde 475 (rata)

o 477 (humano)residuosde aminocidos.El receptor humanotiene una homologade 49% con
el receptor DI de la mismaespeciey de 83% con ReceptoresDzo
Existen 2 formas generadaspor procesael receptor Ds de la rata (2).
miento alternativo ("splicing") del RNAm generado por un gen nico. La forma corta (D2s)est
Distribucin.
El receptor D 5 se expresacon muchome- formadapor 414 aminocidosen el humanoy 415
nor intensidadque el subtipoDI y su localizacin en la rata, mientrasque la forma larga (D2L)tiene
parecerestringirseal hipocampoy a los ncleos 443 y 444 aminocidosrespectivamente.La dilateral mamilary parafasciculardel tlamo (75). ferencia en residuos aminoacdicosse observa
En el SNC la expresindel RNAm seha demos- sobretodo enla regini3,conformadapor 29 amitrado en el hipocampo,el tlamo, el neoestriado, nocidosms en las formas largas del receptor
el hipotlamoy la corteza cerebralen susregio- (2). Dado que la regin i3escrtica parael acople
a protenasG, esprobableque la variacinenlonnesfrontal y temporal (2,82).
gitud de dicharegin resulteen diferenciastanto
en los procesosde transduccinde sealescomo
Caractersticas farmacolgicas y transduccin
en la regulacinde la activacin de protenasG.
de seales.
De manera similar al subtipo DI, la activa- Sin embargo,no se han demostradode manera
cin de los receptoresD 5 conducea la formacin fehacientelas supuestasdiferenciasfuncionales.
Revista Biomdica

51

Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC

Distribucin.
El receptor D2 ha sido detectado en alta densidad en el neoestriado (neuronas GABArgicas
estriadopalidales), el tubrculo olfatorio, la capa
molecular de la formacin hipocampal, el ncleo
accumbens,las islas de Calleja y el reategmental
ventral. Se encuentra tambin en moderadas cantidades en la sustancia negra reticulada, y la substancia negra compacta (donde es expresado por
las neuronas dopaminrgicas como autorreceptor
somatodendrtico), la corteza cerebral (regiones
prefrontal, entorrinal y cngulo), el globo plido,
la amgdala, el tlamo y el hipotlamo (2) ascomo
en el ncleo subtalmico (G. Flores, resultados
no publicados). En la hipfisis el receptor D2 es
expresado por los melanotropos y por los
lactotropos, donde regula la neurosecrecin al
modular la apertura de canales de Ca2+activados
por voltaje mediante la activacin de protenas
Go (35,65,87).
La distribucin del RNAm es prcticamente paralela a la descrita para el receptor, con la
excepcin de la sustancia negra reticulada en la
que se han determinados niveles intermedios del
receptor, pero muy bajos o indetectables del
RNAm (2), indicando que en esta regin el receptor se encuentra localizado en las terminales
sinpticas de las va aferentes y en las dendritas
de las neuronas dopaminrgicas de la SNc que se
extienden a la SNr. Cabe destacar que en general
la distribucin del RNAm de las dos formas (corta y larga) del receptor coincide con la distribucin del RNAm total para ambas formas. Sin
embargo, regiones donde se ha observado una
distribucin diferencial incluyen al neoestriado y
la hipfisis, donde se observa una mayor presencia de la forma larga (2,66).

gonistas selectivos, si bien el raclopride muestra

selectividad por los receptores D2 y D3, con valores de K entre 0.5 y 5 nM (65,88).
Existen evidencias de que los receptores D2
se encuentran acoplados a protenas G del tipo
Gai o Gao, sensiblesa la inactivacin por la toxina de Bordetella pertussis (2). Tpicamente la activacin del receptor conduce a la inhibicin de
la adenilil ciclasa y por tanto de la formacin de
AMPc. Los receptores D2 pueden tambin modular corrientes inicas (75), en particular las activadas por voltaje, inhibiendo canales de Ca2+
(efecto presumiblemente mediado por protenas
Gao) o facilitando la apertura de canales de K+
mediante protenas Gi3 (35,36,75).
Se ha reportado tambin que en lneas celulares transfectadas con el receptor D2 la
estimulacin del mismo provoca la formacin de
IP 3 Y movilizacin de calcio a partir de depsitos
intracelulares (2).
Receptor

D3

La existenciade estesubtipo fue confirmada por clonacinmolecularen 1990 (89), Su distribucin en el SNC y sus caractersticasfarmacolgicas(en particular su sensibilidada neurolpticos) sonclaramentediferentesde las correspondientesal receptor D2' En el ser humanoel
receptorconstade400 aminocidos,mientrasque
en la rata la cadenapeptdicacomprende446 residuos, siendola diferencia la extensindel asa
i3, conformadapor 120 y 166 aminocidosrespectivamente(2).

Distribucin.
La presenciadel receptor DJ se ha estudiado mediantela determinacindel RNArn, con niveles elevadosen las islas de Calleja, la regin
Caractersticas farmacolgicasy transduccin septal, los ncleosgeniculadosmedial y lateral
del tlamo, el ncleo mamilar medial del hipotde seales.
El receptorD2muestraunabajaafinidadpor lamo y en las clulas de Purkinje del cerebelo
la dopamina (K 2 M). La bromocriptina es un (2,66). Densidadesintermediasseobservanen la
agonistapor el cual el receptor muestraalta afi- corteza parietal y temporal, la formacin hiponidad (K 5 nM),"Perono se han reportadoanta- campal,el bulbo olfatorio, el neoestriado,el nVol. II/No. llEnero-Mano.

2000

52
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
cleo accumbens,la amgdala,el ncleo subtalmico, la oliva inferior y los lbulos anterior e intermedio de la hipfisis. Niveles mnimosse detectan en la substancianegra compacta,el rea
tegmentalventral, la cortezafrontal, el cnguloy
el globo plido.
Caractersticas farmacolgicas y transduccin
de seales.

El receptor D 3 muestrauna afinidadpor la

dopamina (K 30 nM) y por la mayora de los
agonistas dopaminrgicos mayor que la correspondiente a los receptores D2. La bromocriptina
es un agonista con alta afinidad (K 7 nM), aunque tambin se une con alta afinidad al receptor
D2 (K 5 nM). Otros agonista selectivos son el
PD 128,907 Y el 7-hidroxidipropilaminotetralin o
70H-DPAT (K 1-2 nM). Los frmacos que se
han reportado como antagonistas selectivos del
subtipo D3 incluyen al UH232, emonapride (YM09151-2; K 0.06 nM), nafadotride y (+)814297
(65,79,88).
Cuando se expresa en diversas lneas celulares, la activacin del receptor inhibe la produc-

cin de AMPc, estimulala hidrlisis dePIP2 (con

la consiguienteformacin de IP3 yDAG) e induce la extrusin de iones H+ por activacin del
intercambiador Na+/H+. Estos efectos son compartidos por los otros miembros de la familia D2
e involucran a protenas G del tipo Gai o Gao,
sensibles a la toxina de B. pertussis (2). Al ser
transfectado y expresado en clulas NG 108-15,
la activacin de los receptores D3 estimula la proliferacin celular, evaluada por la incorporacin
de [3H]timidina (89).
Como se seal antes, reportes recientesindican que el receptor D3 es el autorreceptor presente en las terminales dopaminrgicas, donde regula la sntesis y la liberacin de dopamina. Esta
modulacin parece deberse a varios mecanismos
como la inhibicin de la formacin de AMPc, la
reduccin de corrientes de Ca2+que fluyen a travs de canales activados por voltaje y la
potenciacin de corrientes salientes de K+, efecRevista Biomdica

tos todos mediadospor protenasGai/Gao (3136).

Receptores D 4.

Este subtipo fue clonado en 1991 (90) Y es

una cadenapeptdica de 385-387 aminocidos que
muestra una significativa homologa con los receptores D2 y D3' Una caracterstica interesante

del receptorD4 essu alta afinidadpor el neurolptico clozapina,lo que gener un gran inters
por susposiblesimplicacionesfisiopatolgicasy
teraputicas,
Distribucin.

El RNAm correspondiente
al receptorD4
seencuentrapresenteen alta densidaden la corteza frontal, el bulbo olfatorio, la amgdala,el
mesncefaloy la retina. Densidadesintermedias
seobservanenel neoestriado,mientrasquedensidadesbajaso apenasdetectableshan sido reportadas para el hipotlamo y el hipocampo
(2,75,91).
Caractersticas farmacolgicas y transduccin
de seales.

El receptor D4 muestrauna afinidad intermedia por la dopamina (K 450 nM) y una alta
afinidad por la apormofina, la mayor de los receptores dopaminrgicos (K 4 nM). Un agonista
con alta afinidad (K 50 nM) por el receptor D 4 es
el quinpirole, aunque su afinidad por el subtipo
D3 es muy similar (K 40 nM), no diferenciando
entre estos dos receptores, pero permitiendo distinguirlos del subtipo D2, con afinidad 30-35 veces menor (K 1,400 nM). Un antagonista selectivo es la clozapina (K 5-50 nM), un neurolptico
de gran utilidad en el manejo farmacolgico de la
esquizofrenia (2,65,79).
Al igual que los subtipos D2 y D3, la activacin de los receptores D 4 inhibe la produccin de
AMPc. Otros efectos funcionales acoplados a la
activacin del subtipo D 4 incluyen la formacin y
liberacin de cido araquidnico y la extrusin
de iones H+ por estimulacin del intercambiador

53
Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
drazidas carbidopa y bencerazida, en particular
la primera (3,96).
A pesar de su evidente efecto teraputico,
el
tratamiento
crnico con L-DOPA conduce a
RELEVANCIA CLINICA.
Existendiversasfuncionescerebralesenlas una prdida de la eficacia del tratamiento as como
que la dopamina tiene una importante funcin a la aparicin de efectos adversos severos desreguladora.Esta funcin se ve ejemplificadade pus de un periodo de 3 a 10 aos. Despus de
manerasignificativa por algunosprocesospato- estetiempo se presentan una disminucin progrelgicos relacionadoscon alteracionesen la trans- siva de la eficacia del frmaco ("wearing-off')
misin dopaminrgica.Aunque una revisin de seguida por una fase en la que se observan perioestosaspectosexcedelos objetivos del presente dos alternantes de respuesta adecuada y de falta
trabajo, es convenientemencionaralgunasde las de respuesta a la L-DOPA (periodos "on-off').
Entre los efectos adversos ms importantes se
alteracionesmsfrecuentes.
encuentra la discinesia tarda, que se observa en
el 60-80% de los pacientes bajo tratamiento crEnfermedad de Parkinson.
Desde que Ehringer y Hornykiewicz demos- nico con L-DOPA, y que caracteriza por movitraron en 1960 una disminucin importante en el mientos involuntario s e incontrolables de los mscontenido de dopamina en pacientes portadores culos de la cara y de los miembros superiores e
de la enfermedad de Parkinson (92), numerosos inferiores (96). La administracin de agonistas
estudios han validado la estrecha relacin exis- dopaminrgicos selectivos para los receptores de
tente entre la prdida del neurotransmisor y los la familiaD2 (en particularla bromocriptina,el
trastornos de la postura y el movimiento carac- pramipexole, el ropirinole y la cabergolina) en
combinacin con L-DOPA parece disminuir de
tersticos de esta enfermedad (4).
Si bien la gran mayora de los efectos de la manera significativa la aparicin de discinesias
dopamina sobre la funcin de los ganglios basales tardas (96-100).
Aunque la administracin nica de agonistas
ha sido referida a su accin en el neoestriado, ncleo de destino de la va nigroestriatal, se ha su- D2 ha sido empleada con relativo xito, la opcin
gerido tambin que los efectos de la transmisin ms apropiada para la mayora de los pacientes
dopaminrgica sobre los comandos motores pue- parece ser la administracin inicial de L-DOPA/
de reflejar acciones combinadas de la dopamina carbidopa a lo que puede adicionarse un agonista
en el neoestriado, en la sustancia negra reticulada selectivo de la familia D2 si se presentan
discinesias (100). Los datos anteriores sugieren
y en el ncleo subtalmico (93-95).
El principal tratamiento farmacolgico de tambin que se requiere la activacin conjunta de
la Enfermedad de Parkinson se basa en el uso de receptores DI y D2 para el adecuado efecto
un precursor de la dopamina (L-DOPA) o de ago- farmacolgico en la enfermedad de Parkinson.
nistas dopaminrgicos. La L-DOPA atraviesa la
barrera hematoenceflica y es capturada por las Esquizofrenia.
Los neurolpticos como el haloperidol, que
neuronas dopaminrgicas remanentes o bien por
otras neuronas aminrgicas (catecolaminrgicas son antagonistas de los receptores dopaminrgio serotoninrgicas) las que la convierten a dopa- cos de la familia D2, mostraron ser tiles en el
mina. Debido a la presencia en el plasma de enzi- manejo farmacolgico de la esquizofrenia, susmas que convierten a la L-DOPA a dopamina, el tentando as la hiptesis de que este transtorno
precursor se administra a la par de un inhibidor se debe al menos en parte a una hiperactividad de
de las descarboxilasas perifricas, como las hi- la transmisin dopaminrgica (75). Esta hipte-

Na+/H+. Estas acciones se encuentran mediadas

por protenas G del tipo Gai o Gao (2).

Vol. II/No. l/Enero-Marzo,

2000

54
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montao.
sis recibi apoyo adicional al observarse que los rigidez muscular y acinesia (falta de movimiento)
frmacos psicoestimulantes (como las anfetami- en su etapa inicial y posteriormente discinesia tarnas), los cuales aumentan la transmisin dopami- da (96). La evidencias experimentales disponinrgica, inducen estados psicticos con aparicin bles indican que los efectos antipsicticos de los
de los signos positivos de la esquizofrenia, como neurolpticos se deben a su accin sobre recepeuforia y alucinaciones auditivas. En conjunto tores del sistemamesolmbico (familia D2 y en parestos datos sugeran que la esquizofrenia podra ticular el subtipo D2), en tanto que los efectos corelacionarse con alteraciones especficas de la laterales se originan por el bloqueo de los receptores (subtipos DI y D2) presentes en los ganglio s
transmisin dopaminrgica (10 1).
Los estudios sobre los posibles cambios en basales, principalmente en el neoestriado. Desde
la densidad de receptores dopaminrgicos son d- esta perspectiva, el desarrollo de frmaco s con
ficiles de interpretar y de conciliar entre llos. Por diferente afinidad por los distintos subtipos de reejemplo, en algunos estudios el anlisispost-mor- ceptores dopaminrgicos permitira una mayor
tem del cerebro de pacientes con esquizofrenia mejora evitando de manera importante los efecha mostrado un aumento en la densidad de re- tos colaterales. En lnea con lo anterior, estos
ceptores de la familia D2 (102) Y del subtipo D4, efectos son mucho menores en pacientes que han
perteneciente a la misma familia (103), en los n- sido tratados con el frmaco clozapina, por el cual
cleos caudado y putamen. Sin embargo, otro es- los receptores D 4 muestran alta afinidad (65).
Hallazgos recientes indican que la accin
tudio mostr en los mismos ncleos un aumento
de
los
frmacos antipsicticos se debe al bloqueo
de los receptores de la familia D2 (104), sin cambio aparente en el subtipo D 4' es decir, que el au- de receptoresde la familia D2 presentesen la cormento correspondi a los subtipos D2 y D3. Por teza cerebral, mientras que los efectos
su parte, Schamaussy cols. reportaron en 1993 extrapiramidales se deben de manera primaria al
(105) una disminucin del subtipo D3, pertene- antagonismo de los receptores DI y D2 del
ciente tambin a la familia D 2' en la corteza cere- neoestriado. As, la eficacia de la clozapina rebral. A pesar de estos datos, un estudio con to- quiere probablemente de una explicacin complemografia de emisin de positrones no mostr re- ja. Diversos datos experimentales indican que
lacin entre la esquizofrenia y cambios en la den- dada su afinidad por los diferentes subtipos de
receptores dopaminrgicos, a dosis utilizadas
sidad de receptores dopaminrgicos (106).
Otros estudios han sido tambin dirigidos a clnicamentela clozapina podra bloquear una alta
establecerrelacin entre posibles alteraciones ge- proporcin de receptores de la familia D2 en la
nticas en la expresin de receptores dopaminr- corteza cerebral (que perteneceran bsicamente
gicos y la aparicin de esquizofrenia. Sin embar- al subtipo D J, en tanto que en el neoestriado la
go, los resultados obtenidos hasta el momento no fraccin de receptores bloqueados por la
apoyan dicha relacin (65). Finalmente, cambios clozapina sera menor por dos razones: 1) por
en la funcin de los transportadores de dopamina pertenecer a los subtipos DI y D2, con menor afipodran tambin modificar la funcin dopaminr- nidad por la clozapina, y 2) porque el antagonisgica y participar por lo tanto en la fisiopatologa ta tendra que competir con cantidades muy altas
de la esquizofrenia. Sin embargo, dichos cambios del agonista endgeno, situacin que no ocurre
en
la corteza
cerebralmenor
donde(107).
la concentracin de
no han sido observados (102).
dopamina
es mucho
'
Por otra parte, como consecuenciadel tratamiento con neurolpticos los pacientes portadores de esquizofrenia desarrollan alteraciones Receptores dopaminrgicos y adiccin.
Adems de la funcin motora, la dopamina
motoras (sndrome extrapiramidal) que incluyen
Revista Biomdica

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Dopamina: sntesis,liberacin y receptoresen el SNC
CONCLUSION.
La dopaminaes un transmisorde gran importancia en el SistemaNervioso Central. Los
efectosfuncionalesde la dopaminase ejercena
travsde la activacinde 5 subtiposde receptores, todos ellos acopladosa protenasG y agrupados en dos familias farmacolgicas,DI (DI y
Ds) Y D2 (D2' D3, DJ. Alteraciones diversasdel
SNC (enfermedadde Parkinson,esquizofreniay
adiccina drogas,entre otras) se han relacionado con transtomosde la transmisindopaminrgica. En consecuencia,el estudio de los aspectos
an no entendidosde la funcin de la dopamina,
dopaminrgica (3).
En el caso de la anfetamina y la cocana, de los diferentessubtiposde receptoresy de los
los efectos se deben a un aumento de los niveles mecanismosde transduccinde seales,permitide dopamina. La cocana bloquea la recaptura de r no slo avanzaren la comprensinde la funla dopamina y de otras aminas biognicas como cin de los sistemasdopaminrgicos,sino tamla noradrenalina y la seorotonina. Por su parte las bin disear nuevas estrategiasfarmacolgicas
anfetaminas tienen un efecto similar en la que incidanen la teraputicade dichos procesos
recaptura de monoaminas, e incrementan adems patolgicos.

seha vinculado con procesosmotivacionalescomo

el de reforzamiento y de recompensa. Las vas
dopaminrgicas,en particular las proyeccionesascendentes del rea ventro-tegmental hacia el ncleo accumbens,son importantes en el mecanismo
cerebral de autoestimulacin. Se ha mostrado que
la cocana, la anfetamina, la morfina y la nicotina
incrementanla transmisin dopaminrgicaen reas
cerebraleslmbicas involucradas con la emotividad.
En el caso de la morfina se ha sugerido que activa
un sistemaopioide endgeno localizado en el rea
ventro tegmental y estimula as la transmisin

la sntesis y la liberacin de la dopamina (3). Las

anfetaminaspueden tambin inhibir el catabolismo
de la dopamina por bloqueo de la enzima
monoamino oxidasa, en particular de la forma A

o MAO A (3). Sin embargo,esteltimo mecanismo no se considera relevante clnicamente, ya que

requiere de dosis elevadas (10 mg.kg-l por va
intraperitoneal) en animales de experimentacin
(108), que se traduciran en dosis frecuentemente letales en el ser humano (109).

Epilepsia.
Con base en diversasobservacionesclnicasseha postuladoque la epilepsiapodraserun
sndrome de hipoactividad dopaminrgica,con
disminucinde la transmisinmesolmbicaenparticular. Si bien los datos experimentalesno han
proporcionadosustentopleno para dicha teora,
sehan documentadoaccionesanticonvulsivantes
de los agonistasD2 (atribudasa la activacinde
receptores localizados en el cerebro anterior),
mientrasque los agonistasDI disminuyenel umbral convulsivo, probablementepor efectos sobre las neuronasdel cerebromedio (110).

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