xido Nitroso

Edno Magalhes*

Introduo e Histrico
O xido Nitroso foi preparado por Priestley em 1772, sem
que o mesmo soubesse ao certo qual o gs preparado. S em
1777 se deu conta definitivamente de estar trabalhando com um
novo gs, que chamou de Ar Nitroso Deflogisticado.No sculo
XVII um ingls de nome John Mayow, qumico e fisiologista identificou o que chamou spiritus Nitroaereus como uma entidade
atmosfrica distinta.Na realidade esta entidade era o
Oxignio.Alguns autores, talvez erroneamente, j atribuiram a
John Mayow o preparo do xido Nitroso.Consta tambm que entre 1766 e 1767 Joseph Black preparou o Gaseous Oxyd of Azote
ou Nitrous Oxyd, porm no publicou o experimento naquela
poca.Apenas descreveu em seu livro Lectures on the Elements
of Chemistry publicado em 1803 aps a sua morte.
Por volta de 1800 Humphry Davy, utilizando em si prprio o
xido Nitroso descreveu os efeitos analgsicos e disfricos do gs,
que por isso mesmo foi tambm chamado durante muito tempo
de gs hilariante, sendo inclusive utilizado durante um bom perodo em reunies festiva onde ele era utilizado exatamente por
causa dessas propriedades disfricas (Figuras 1,2 e 3).

Figura 1 - N2O purificado por Priestley

xido Nitroso

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Figura 2 - N2O purificado por Priestley e a Histria da anestesia

Inalatria

Figura 3 - Anestesia inalatria Uso clnico Cronologia

Conceito e Mecanismo de Ao
Esse agente, nos dias atuais, depois de mais de 160 anos de
uso, continua aguando a curiosidade de estudiosos de anestesia
inalatria, e a cada dia novas propriedades importantes e interessantssimas no campo da Anestesiologia so testadas e comprovadas com esse agente. Do ponto de vista fsico-qumico, o xido
Nitroso um gs inorgnico, inodoro com a solubilidade no sangue bastante baixa, tendo um coeficiente de partio sangue/gs
igual a 0,47, em gorduras 1,4 e uma concentrao alveolar mnima igual a 104, naturalmente em condies hiperbricas (Figura
64

Anestesia Inalatria

4). S muito recentemente em 1993 um novo agente anestsico

voltil, o desflurano, apresentou aps sua sntese uma solubilidade sangnea inferior a do xido Nitroso. Todos os demais agentes utilizados so mais solveis no sangue que o xido Nitroso,
sendo a solubilidade no sangue e em outros tecidos orgnicos
fator importantssimo para a farmacocintica dos agentes
inalatrios e a sua utilizao clnica (Figura 5). Pode-se imaginar
que talvez a baixa solubilidade do xido Nitroso seja, quem sabe,
uma das razes para a sua permanncia durante tanto tempo em
uso clnico. O xido Nitroso muito pouco solvel em gorduras
sendo inclusive menos solvel que o prprio xennio (Figura 6 e
Tabelas I e II). Em relao aos mecanismos de analgesia promovida pelo xido Nitroso aceitam-se atualmente dois pilares fundamentais: ao direta intramedular antinociseptiva e uma ao indireta por ativao do sistema inibitrio supramedular descendente (Figura 7).

Figura 4 - N2O Trajetria 1844/2007

Figura 5 - Inalatrios Solubilidade Sangnea

xido Nitroso

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Figura 6 - Inalatrios Relao Potncia/Solubilidade em gordura

Tabela I - Anestsicos Inalatrios
Agentes

leo/Gs

CAM

1.3
18.0
48.0
200.0
97
91.0

104.00%
7.00%
1.76%
0.74%
1.68%
1.15%

xido Nitroso
Desflurano
Sevoflurano
Halotano
Enflurano
Isoflurano

Inalatrios Solubilidade em Gordura + CAM

Tabela II - CAM dos Anestsicos Inalatrios x xido Nitroso
Anestsico

Em O

Enflurano
Halotano
Isoflurano
xido Nitroso
Sevoflurano
Desflurano

1.70
0.77
1.15
104.00
1.71
6.00

Em N O

%N O

0.60
0.29
0.50
0.66
2.83

70
66
70
64
60

Inalatrios CAM em O2 e N2O

66

Anestesia Inalatria

Figura 7 - N2O Mecanismos de Analgesia

J no fim do sculo XX, o grande desenvolvimento das tcnicas de biologia molecular contribuiu bastante para elucidar mistrios em relao s propriedades analgsicas do xido Nitroso. E
foi assim que no surgir do sculo XXI descreveram-se propriedades anti NMDA e anti-hiperalgsicas do xido Nitroso. Essas propriedades j identificadas continuam sendo profundamente estudadas e nos levam a crer que o xido Nitroso, apesar de toda a
sua idade, ainda nos reserva muitos segredos em relao s suas
propriedades analgsicas.
Outra suposta via neuronal para o efeito analgsico do xido Nitroso acata a seguinte hiptese: o xido Nitroso causaria
ativao de neurnios opioidrgicos os quais liberariam opiides
endgenos dos seus terminais na regio pereaquedutal do encfalo.
Receptores opiides dos interneurnios gabargicos seriam
ento estimulados resultando em uma inibio desses
interneurnios inibitrios. Isto resultaria em uma desinibio dos
neurnios excitatrios.
Os neurnios noradrenrgicos descendentes da regio da ponte e medula liberariam norepinefrina nos seus terminais na medula
os quais estimulariam pelo menos duas espcies de receptores
adrenrgicos: os subtipos alfa 1, nos interneurnios gabargicos, ou
alfa 2 b, localizados ps-sinapticamente em neurnios de segunda
ordem. O efeito de estimulao desses dois tipos de receptores no
corno dorsal da medula diminui o disparo do neurnio de segunda
ordem e assim resulta numa reduo dos impulsos dolorosos ascendentes para as regies supraespinhais (Figura 8).
xido Nitroso

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Figura 8 - Vias neuronais antinociceptivas supra e intramedulares

do N2O (hipottica)
Os resultados de estudos em biologia molecular tm permitido explorar melhor as aes analgsicas possveis do xido Nitroso
em decorrncia da sua interao ao longo do neuroeixo com
agonistas adrenrgicos. A exemplo cite-se a possibilidade de
interao aditiva entre xido Nitroso e dexmedetomidina a nvel
supra medular e da interao sinrgistica entre o oxido nitroso e
esse agonista alfa 2 a e b, a nvel medular. Do ponto de vista
prtico isto representaria uma aplicabilidade interessante em termos de utilizao conjunta da dexmedetomidina com oxido nitroso
em procedimentos ambulatoriais, exemplo odontologia, com possibilidade de utilizao de quantidade mnima de ambos os agentes com excelentes resultados analgsicos (Figura 9).
Estudos neurobiolgicos tm permitido novas descobertas
sobre o mais antigo dos agentes anestsicos em uso clinico atual
xido Nitroso. Assim por exemplo, j se sabe que as substancias
68

Anestesia Inalatria

Figura 9 - N2O Possvel interao neuroaxial com agonistas alfa 2

adrenrgicos

opiides seriam capazes de ativar no apenas os sistemas inibitrios da nocicepo (analgesia), mas tambm os sistemas
facilitadores da nocicepo (hiperalgesia e alodnea) por
envolvimento tambm dos receptores NMDA, como podem fazer
as neuropatias, reaes inflamatrias e estmulos cirrgicos.
A resultante dessas aes (sistemas inibitrios e sistemas
facilitadores) decorreria do equilbrio entre analgesia que efeito
de curta durao, e hiperalgesia/alodnea que efeito de longa
durao.
Como j sabido desde 1998, por trabalhos de Jevtovic
(Nat Med 1998; 4: 460-3), o xido Nitroso tem propriedade anti
NMDA idnticos aos da quetamina podendo ser utilizado tambm
no tratamento da hiperalgesia ps operatria induzidas por opiides
e da tolerncia aguda morfina que acompanha a hiperalgesia
ps opiides (Figura 10).
xido Nitroso

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Figura 10 - N2O Mecanismo de ao anti-NMDA

Do ponto de vista clinico o uso do xido Nitroso pode oferecer muitas vantagens na prtica diria da Anestesiologia: pouco
impacto cardio-respiratrio, ausncia de hepato ou nefrotoxicidade,
reduo da CAM dos anestsicos inalatrios, efeito segundo gs,
utilizao em anestesia de base para anestesia balanceada, controle de administrao bastante flexvel e baixssima solubilidade
no sangue e demais meios orgnicos (Figura 11).
O efeito segundo gs inicialmente estudado por Epstein em
1964, com a utilizao de xido Nitroso e halotano, resumidamente pode ser explicado da seguinte maneira: se o xido Nitroso
administrado em altas concentraes, exemplo 70%, somado
ao oxignio 28% e halotano 2%, no inicio da anestesia a maior
parte do volume alveolar estar preenchida pelo xido Nitroso.
Existir ento, um alto gradiente de presso para o xido nitroso
entre o alvolo e o sangue, o que acarretar uma sada de grande
volume desse gs para o sangue. Como conseqncia ocorrer
70

Anestesia Inalatria

Figura 11 - N2O Uso Clnico. Vantagens

um aumento relativo nas concentraes alveolares dos gases remanescentes (oxignio e halotano), uma vez que o seu principal
diluente foi bruscamente reduzido (Figura 12).

Figura 12 - N2O - Efeito segundo gs

Tudo indica que a interao entre xido Nitroso e agentes
volteis inalatrios reduzindo a CAM destes ltimos do tipo aditivo
(Figura 13).
J est estabelecido que a reduo da CAM dos inalatrios
pelo xido Nitroso, por envolver a resposta a estmulos dolorosos
durante a anestesia geral, decorre da sua ao sobre estruturas
subcorticais (exemplo: medula espinhal) que se traduz por analgesia.
xido Nitroso

71

Figura 13 - Mecanismos de Interao de Drogas

A nvel supra medular (cortical) a ao do xido Nitroso em
relao aos agentes inalatrios volteis seria antagnica em virtude da estimulao simptica provocada por este gs. Como
conseqncia a resposta adequada a comandos verbais poderia
ser obtida mais rapidamente pos anestesia geral inalatria quando associada ao xido Nitroso (Figura 14).

Figura 14 - N2O Reduo da CAM dos inalatrios. Possveis

mecanismos
72

Anestesia Inalatria

Aes Sobre os rgos e Sistemas

Do ponto de vista cardiovascular, o xido Nitroso provoca
pequeno aumento da freqncia cardaca e praticamente no
interfere com a contratilidade miocrdica, presso arterial e resposta a catecolaminas. Em relao resistncia vascular perifrica pode provocar vasoconstrio no interferindo com a resistncia vascular sistmica. Em concentraes superiores a 60% o
xido Nitroso pode atenuar a funo de baroreceptor (Figuras
15 e 16).
Em relao funo pulmonar o xido Nitroso pode causar
reduo dose dependente da resposta ventilatria ao CO2. Em
concentraes superiores a 50% pode aumentar a resistncia
vascular pulmonar. A vasoconstricco pulmonar hipxica apenas atenuada pelo xido Nitroso (Figura 17).
Sobre a ao do xido Nitroso no sistema nervoso central pode ser destacado: no interfere ou aumenta muito pouco o consumo cerebral de oxignio e no altera a dinmica

Figura 15 - N2O Farmacodinmica

xido Nitroso

73

Figura 16 - N2O Farmacodinmica

Figura 17 - N2O Farmacodinmica

74

Anestesia Inalatria

liqurica. Pode aumentar muito o fluxo sangneo cerebral em

concentraes elevadas do mesmo modo que os demais anestsicos inalatrios. O xido Nitroso aumenta a utilizao de
glicose pelo encfalo em aproximadamente 25%. Pela sua difuso rpida para cavidades fechadas contendo ar, o xido
Nitroso deve ser evitado em pacientes portadores de
pneumoencfalo (Figuras 18 e 19).

Figura 18 - N2O Farmacodinmica

Figura 19 - N2O Farmacodinmica

O xido Nitroso tem pequena ao hipntica sendo predominantemente analgsico com ao subcortical. No altera as ondas
xido Nitroso

75

do eletro encefalograma. Por ao subcortical capaz de inibir o

potencial evocado somato sensitivo (Figura 20).

Figura 20 - N2O Farmacodinmica

Toxicidade
Em relao a possvel toxicidade do xido Nitroso em exposio aguda clinicamente habitual em pacientes normais, no foi
possvel at o momento comprovar nexo etiolgico entre causa e
efeito. J foram aventados efeitos txicos possveis diversos, como
depresso de medula ssea, teratogenicidade, abortamento espontneo, bloqueio da sntese de metionina e DNA. Entretanto,
deve haver muito cuidado ao transportar resultados de pesquisas
realizadas com animais, principalmente de pequeno porte para
seres humanos. Comprovadamente possvel em exposies muito
demoradas e em pacientes debilitados, a interferncia do xido
Nitroso na sntese de metionina e DNA por oxidao do tomo de
cobalto da vitamina B12 que assim no funcionaria adequadamente como co-fator da metionina sintetase (Figuras 21 e 22).
Uso Clnico
Existem ainda algumas controvrsias em relao ao uso
clinico do xido Nitroso. Exemplos: cirurgias laparoscpicas,
76

Anestesia Inalatria

Figura 21 - N2O Possvel Toxicidade

Figura 22 - N2O Possvel Toxicidade

distenso abdominal, nuseas e vmitos. O uso desse gs em
cirurgias laparoscpicas cada dia mais freqente sem
intercorrncias prejudiciais aos pacientes. O xido Nitroso em
si, no provoca distenso abdominal. Pode ocorrer agravamento
xido Nitroso

77

de distenso pr-existente. Em relao a maior incidncia de

nuseas e vmitos e em conseqncia retardo da alta de pacientes ambulatoriais, vale ressaltar dois pontos importantes. Primeiro a incidncia de nuseas e vmitos ps anestesia com xido Nitroso no comprovadamente maior que a verificada com
os demais anestsicos inalatrios e este tipo de complicao ps
operatria sabidamente no depende exclusivamente do agente
anestsico utilizado. Em relao ao possvel retardo na alta de
pacientes ambulatoriais o que se verifica nos dias atuais que o
xido Nitroso gradativamente vem ocupando lugar de destaque
no armamentrio teraputico de procedimentos cirrgicos
ambulatoriais (Figura 23).

Figura 23 - N2O Uso clnico. Controvrsias

Mais recentemente, como j foi dito, tm sido observadas
indicaes e propriedades interessantes do xido Nitroso nas suas
interaes com outras drogas principalmente com agentes volteis inalatrios. Tem sido bastante estudada a sua associao com
o sevoflurano.
Em associao com o sevoflurano o xido Nitroso promove retorno respirao espontnea mais rapidamente do que
observa quando o sevoflurano utilizado apenas com o oxignio. O tempo para extubao tambm muito menor quando
se utiliza xido Nitroso associado ao sevoflurano em relao ao
78

Anestesia Inalatria

tempo de extubao quando se utiliza o sevoflurano unicamente com o oxignio. O tempo para orientao ps anestsica
tambm menor quando se associa o xido Nitroso ao
sevoflurano. O consumo de sevoflurano em anestesias inalatrias
tambm bastante reduzido quando se associa o xido Nitroso
(Figuras 24, 25, 26 e 27).

Figura 24 - N2O e Sevoflurano Vantagens da Associao

Figura 25 - N2O e Sevoflurano Vantagens da Associao

xido Nitroso

79

Figura 26 - N2O e Sevoflurano Vantagens da

Associao

Figura 27 - N2O e Sevoflurano Vantagens da

Associao
Nos dias atuais poder-se-ia dizer que o xido Nitroso est
para a anestesia inalatria como o tiopental j esteve durante
muito tempo, ou ainda est para a anestesia venosa. Procuramse defeitos e complicaes atribuveis ao xido Nitroso e ele continua sendo utilizado h 163 anos.
80

Anestesia Inalatria

Figura 28 - N2O Potencial amnstico

Em trabalho recente, Hopkins analizou as curvas dose-resposta para potencial amnstico do xido Nitroso em relao
halotano, isoflurano, sevoflurano e desflurano. Verificou que para
o mesmo percentual de CAM, o menor percentual de reteno de
memria ps anestsica obtido com o xido Nitroso (Figura
28).
Em anestesia inalatria com qualquer agente anestsico
fundamental o conhecimento da droga em uso e a monitoragem
adequada, para que se obtenha a segurana necessria, possibilitando retirar da mesma as vantagens que ela proporciona e a
reduo dos seus possveis efeitos colaterais.
Referncias Bibliogrficas
1 . Priestley J. Experiments and observations relating to various branches of natural philosophy;
with a continuation of the observations on air. III Birmingham; Pearson, 1786.
2 . Davy H. Researches, chemical and philosophical: chiefly concerning nitrous oxide, or
dephogisticated nitrous air, and its respiration. London, J Johnson, 1880.
3 . Stoelting RK, Eger EI II. An additional explanation for the second gas effect: a concentrating
effect. Anesthesiology, 1969; 30: 273.
4 . Stevens WC. Minimum alveolar concentrations of isoflurane with or without nitrous oxide in
patients of various ages. Anesthesiology, 1975; 42: 197-200.
5 . Berkowitz BA, Ngai SH, Fink AD. Nitrous oxide analgesia resemble to opiate action. Science,
xido Nitroso

81

1976; 196: 967-968.

6 . Chapman CR, Benedetti C. Nitrous oxide effects on cerebral evoked potential to pain: partial
reversal with a narcotic antagonist. Anesthesiology, 1979; 51: 135-138.
7 . Hornbein TF, Eger EI II, Winter PM et al. The minimum alveolar concentration of nitrous oxide
in man. Anesth Analg, 1982; 61: 553.
8 . Koblin DD, Waskel L, Watson JE et al. Nitrous oxide inactivates methionine synthetase in human
liver. Anesth Analg, 1982; 61: 75-78.
9 . Gillman MA. Haematological changes caused by nitrous oxide. Cause of concern? Br J Anesth,
1987; 59: 143-146.
10 . Nunn JF, Sharer NM, Gorchein A et al. Megaloblastic haematopoiesis after multiple short-term
exposure to nitrous oxide. Lancet, 1982; 61: 1379-1381.
11 . Koblin DD, Tomerson BW, Waldman FM et al. Effect of nitrous oxide on folate and vitamin
B12 metabolism in patients. Anesth Analg, 1990; 71: 610-617.
12 . Ebert TJ. Differential effects of nitrous oxide on baroreflex control of heart rate and peripheral
sympathetic nerve activity in humans. Anesthesiology, 1990; 72: 16-22.
13 . Dwyer R, Bennet HL, Eger EI II et al. Effects of isoflurane and nitrous oxide in subanesthetic
concentrations on memory and responsiveness in volunteers. Anesthesiology, 1992; 77: 888898.
14 . Hohner P, Reiz S. Nitrous oxide and the cardiovascular system. Acta Anaesthesiol Scand, 1994;
38: 763-766.
15 . Reinstrup P, Messeter K. Cerebrovascular response to nitrous oxide. Acta Anaesthesiol Scand,
1994; 38: 761-762.
16 . Eger EI II. Inhaled anesthetics, uptake and metabolism. In: Ronald Miller. 4th ed, New York,
Churchill-Livingstone, 1994; 101-123.
17 . Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, Mennerick S et al. Nitrous oxide (laughing gas) is an
NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin. Nat Med, 1998; 4: 460-463.
18 . Nakata Y, Goto T, Niimi Y et al. Cost analysis of xenon anesthesia: a comparison with nitrou
oxide-isoflurane and nitrous oxide-sevoflurane anesthesia. J Clin Anesth, 1999; 11: 477-481.
19 . Tang J, Chen L, White PF et al. Use of propofol for office-based anesthesia: effect of nitrous
oxide on recovery profile. J Clin Anesth, 1999; 11: 226-230.
20 . Jakobsson J, Heidvall M, Davidson S. The sevoflurane sparing effect of nitrous oxide: a clinical
study. Acta Anaesthesiol Scand, 1999; 43: 411-414.
21 . Einarsson S, Bengtsson A, Stenqvist O, Bengston JP. Decreased respiratory depression during
emergence from anesthesia with sevoflurane/N2O than with sevoflurane alone. Can J Anesth,
1999; 46: 335-341.
22 . Tardelli MA, Iwata NM, Amaral JLG et al. Influncia do xido nitroso na velocidade de induo
e de recuperao do halotano e do sevoflurano em pacientes peditricos. Rev Bras Anestesiol,
2001; 51: 273-284.
23 . Hashimoto T, Maze M, Ohashi Y, Fujinaga M. Nitrous oxide activates GABAergic neurons in
the spinal cord in Fischer rats. Anesthesiology, 2001; 95: 463-469.
24 . Ohashi Y, Guo T, Orii R et al. Brain stem opioidergic and GABAergic neurons mediate the
antinociceptive effect of nitrous oxide in Fischer rats. Anesthesiology, 2003; 99: 947-954.
25 . Doufas AG, Bakhshandeh M, Haugh GS et al. Automated responsiveness test and bispectral
index monitoring during propofol and propofol/N2O sedation. Acta Anaesthesiol Scand, 2003;
47: 951-957.
26 . Dimpel L. Use of nitrous oxide in anaesthesia. Br J Anaesth, 2003; 91: 605.
27 . Dawson C, Ma D, Chow A et al. Dexmedetomidine enhances analgesic action of nitrous oxide:
mechanisms of action. Anesthesiology, 2004; 100: 894-904.
28 . Tanaka M, Nishikawa T. Effects of nitrous oxide on baroreflex gain and heart rate variability.
Acta Anaesthesiol Scand, 2004; 48: 1163-1167.
29 . Myles PS, Leslie K, Silbert B et al. A review of the risks and benefits of nitrous oxide in current
82

Anestesia Inalatria

anaesthetic practice. Anaesth Intensive Care, 2004; 32: 165-172.

30 . Richebe P, Rivet C, Creton C et al. Nitrous oxide revisited: evidence for potent ant-hyperalgesic
properties. Anesthesiology, 2005; 103: 845-854.
31 . Weber NC, Toma O, Awan S et al. Effects of nitrous oxide on the rat heart in vivo: another
inhalational anesthetic that preconditions the heart? Anesthesiology, 2005; 103: 1174-1182.
32 . Richeb P, Rivat C, Creton C et al. Nitrous oxide revisited. Evidence for potent antihyperalgesic
properties. Anesthesiology, 2005; 103: 845-854.
33 . Lacassie HJ, Nazar C, Yonish B et al. Reversible nitrous oxide myelopathy and a polymorphism
in the gene encoding 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Anaesth, 2006; 96: 222225.
34 . Smith I. Nitrous oxide in ambulatory anaesthesia: does it have a place in day surgical anaesthesia
or is it just a threat for personnel and the global environment? Curr Opin Anaesthesiol, 2006; 19:
592-596.

* Professor Adjunto da Universidade de Braslia

Membro da Comisso de Ensino e Treinamento
Responsvel pelo CET Anestesiol. Univ. de Braslia

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