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INDICE
Antiemticos y proquinticos del tubo
digestivo......................................................2
Laxantes.......................................................................................... ..........................
9
Constipantes................................................................................... .........................1
2
Anticidos, antisecretorios y protectores de la mucosa
gstrica.............................14
Farmacologia de la secrecin biliar, de las enzimas digestivas y de los intestinos
delgado y
grueso......................................................................................................27
Farmacologa de la Enfermedad Inflamatoria
Intestinal.........................................28
2|Pgina
INTRODUCCIN
Los trastornos relacionados con las alteraciones en la motilidad intestinal representados
por
diversos sntomas como ser distensin postprandial o saciedad temprana, constipacin,
nuseas,
vmitos y dolor representan una de los motivos de consulta ms frecuentes en la prctica
diaria. El conocimiento de los mecanismos fisiolgicos involucrados en la produccin
de los movimientos peristlticos del tubo digestivo, asimismo como de la fisiopatologa de la
Fisiologa del peristaltismo digestivo
Cuando se habla de peristalsis, se hace referencia a una serie de reflejos que se producen frente
a
la presencia de contenido en la luz intestinal (bolo) que conllevan a la progresin del mismo. El
mecanismo de produccin del movimiento peristltico se inicia mediante el estmulo que
produce el bolo sobre receptores en la mucosa digestiva representados por clulas
enterocromafines que liberan serotonina (fig. 1). La serotonina liberada excita la neurona
aferente primaria que se encuentra en los plexos mientricos, que luego se comunica con
interneuronas ascendentes y descendentes motoras que regulan la va refleja responsable
del movimiento peristltico, mediante la produccin de un estmulo contrctil del msculo
liso circular del intestino en el extremo proximal al bolo (por liberacin de acetilcolina) y
de un estmulo de relajacin del extremo distal al mismo.
El principal neurotransmisor excitatorio de la neurona motora del plexo mientrico es
la
acetilcolina, mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio sera el xido ntrico. A
su vez, existen diversas interneuronas que producen reflejos inhibitorios o excitatorios
sobre la neurona motora mediante la accin de mltiples neurotransmisores, de los
cules mencionaremos fundamentalmente la dopamina y la serotonina por ser los dos
neurotransmisores con mayor estudio en el desarrollo de drogas proquinticas y antiemticas.
La inyeccin de dopamina a nivel del plexo mientrico produce una supresin en la liberacin
de
acetilcolina por la neuronas motoras actuando a travs del receptor
D2.
Asimismo, la serotonina tiene un efecto dual sobre la neurona motora en relacin al
receptor
LOS ESTMULOS DOPAMINERGICO MEDIANTE RECEPTORES D2 Y
SEROTONRGICO A TRAVES DE RECEPTORES 5-HT3 TIENEN EFECTO
INHIBITORIO SOBRE LA MOTILIDAD DIGESTIVA.
EL ESTMULO SEROTONRGICO SOBRE RECEPTORES 5-HT4 TIENE
IMPORTANTE EFECTO PROQUINTICO.
Estas observaciones llevaron al desarrollo de drogas con efecto proquintico que
actan
principalmente mediante el bloqueo de receptores D2 y 5-HT3 o por efecto agonista de
los
3 | P g2 i n a
Metoclopramida
Cisapride
(-)
Metoclopramida
(x)
(x)
Cisapride
D 2R
(+)
5 HT 3 R
Bloq. M
Serotonina
NANC ( - )
5 ACh
HT 4 R
( + ) ACh
(x)
Serotonina
Figura 1: fisiologa de la peristalsis
del tubo digestivo y sitios de accin de los frmacos
proquinticos. 1 : Neurona motora del plexo mientrico, 2: interneuronas excitatorias e
inhibitorias. 3: musculatura lisa gastrointestinal. (x) efecto bloqueante sobre el receptor.
NANC: no adrenrgica no colinrgica.
Todos estos procesos sincronizados se postula que se encuentran coordinados por un centro
del
vmito (fig. 2), considerado actualmente como una entidad farmacolgica ms que como
una
entidad anatmica ya que no se ha podido determinar una ubicacin anatmica precisa aunque se
sabe se encuentra a nivel del bulbo y tronco enceflico. Este centro coordinador recibe
estmulos emticos directos por aferencias nerviosas transmitidas a travs del vago y el
simptico. Dichos estmulos pueden originarse en el tracto gastrointestinal, la faringe, el
sistema vestibular, el tracto urogenital, el corazn, el peritoneo, el tlamo, el hipotlamo y la
corteza cerebral.
Adems de los estmulos directos, existe otro mecanismo por el cul diversos mediadores
pueden
activar en forma indirecta el centro del vmito
a travs de la estimulacin de la Zona
Quimiorreceptora Gatillo (ZQG), ubicada en el rea postrema del bulbo raqudeo en el piso de
cuarto ventrculo. Una caracterstica relevante de la ZQG radica en que a pesar de estar a
4 | P g3 i n a
Diversas sustancias pueden generar emesis a partir del contacto con la ZQG, como
frmacos
(opiceos, digital, derivados del cornezuelo de centeno, agentes quimioterpicos, nicotina,
salicilato, jarabe de ipecacuana, agonistas dopaminrgicos), la uremia, la hipoxia, la cetoacidosis
diabtica, enterotoxinas, etc.
Los estmulos generados por estas sustancias en la ZQG liberan mltiples neurotransmisores
de
los
cuales,y al
que en elque
apartado
anterior,
mencionaremos
dos que adquieren
activador
sonigual
la dopamina,
actuara
por medio
del estmuloslo
de receptores
D2, y la
serotonina actuando a travs de receptores 5-HT3.
Bulbo
raqudeo
Zona gatillo de
quimiorreceptores
(ZQG)
Centro del vmito
Receptores
para dopamina
HT 3)
(D 2) (5
y serotonina
Aferentes vagales
Mdula espinal
Aferentes simpticos
Otras reas gatillo
Faringe
Vasos coronarios
Peritoneo, conductos
billiares Corteza, tlamo,
hipotlamo Aparato
vestibular (cinetosis)
Receptores 5-HT3 en
terminales
aferentes
Tracto GI
Enterotoxina estafiloccica
CuSO 4 por va oral
Independientemente del tipo y localizacin de donde llegue el estmulo al centro del vmito,
una
vez activado parten del mismo seales por vas eferentes que involucran los nervios
vagos,
frnicos y espinales que finalizan con los cambios coordinados a nivel gastrointestinal
y respiratorio anteriormente descriptos.
El conocimiento de los mecanismos que conllevan a la aparicin del vmito, permite realizar
una teraputica farmacolgica racional mediante el uso de frmacos que acten a nivel de
las vas
que activan directamente en centro del vmito, utilizando analgsicos en caso de
estmulos generados a nivel de los repectores de dolor genitourinario, frmacos que inhiban
la descarga
como coadyuvante actuando directamente sobre los mediadores
activan la ZQG o las
que
mediante bloqueantes
terminales aferentes en las paredes del tracto
gastrointestinal, dopaminrgicos D2 o antagonistas 5-HT3 (fig. 3).
ESCOPOLAMIN
DIMENHIDRINATO
RECEPTORE
SA DE PRESION
INTRACRANEANA
LABERINTO
NV
ANALGESICO
S
CV
UROGENITA
L
RECEPTORES
DE
DOLOR DEL TRACTO
CORTEZA
ZQG
REFLEJOS
CENTRALES
EMETICOS
BLOQUEANTES D-2
AGONISTAS 5 -HT- 4
CEREBRAL
BLOQUEANTES 5 -
TRACTO
ANTIEMETICOS
HT- 3
como del tratamiento de los cuadros de vmitos que acten en este nivel.
Actualmente podemos definir tres grupos principales de frmacos proquinticos y
antiemticos:
Antagonistas D2 y agonistas 5-HT4: Metoclopramida.
Antagonistas D2: Domperidona y Antipsicticos (Fenotiazinas p. Ej:
clorpromazina).
Antagonistas 5-HT3: Ondansetrn, Granisetrn.
Agonistas 5-HT4: Cisapride, Mosapride, Tegaserod.
BLOQUEANTES D2 Y AGONISTAS 5-HT4
La Metoclopramida es la droga patrn de las benzamidas (grupo al que tambin pertenece
el
cisapride) y uno de los frmacos ms utilizados en la prctica clnica. Tiene accin
bloqueante
D2, agonista 5-HT4 y dbil bloqueante 5-HT3 lo que le confiere efecto proquintico (gastro +
enteroquinticos) actuando a nivel perifrico, y antiemtico por efecto central (a nivel de
la ZQG) y perifrico (por el efecto proquintico).
Aumenta la motilidad esofgica, la velocidad de vaciamiento gstrico y mejora su coordinacin
con las ondas de contraccin del duodeno. Estas acciones favorecen el trnsito del contenido
slido y lquido del estmago a travs del ploro. Este efecto se hace ms manifiesto cuando
existen trastornos gastroparticos. Tambin, estimulan la motilidad del intestino delgado y la
Frmaco
Bloqueo D2
Agonismo 5-HT4
Bloqueo 5-HT3
Metoclopramida
+++
++
+/Domperidona
+++
+/Cisapride
+++
+
Onsansetrn
+++
Tabla 1. Efectos de metoclopramida, domperidona, cisapride y ondansetrn sobre los
receptores
D2 5-HT3 y 5-HT4.
Farmacocintica
La absorcin oral es buena. Pasa la barrera hematoenceflica (BHE) y se
distribuye
irregularmente en el
cerebro lo que explica sus efectos adversos centrales.
Alcanza
concentraciones relativamente altas en el rea postrema (en la que, prcticamente, no
existe
BHE). Pasa a la leche
materna.
Se elimina fundamentalmente (80 a 90 %) por biotransformacin heptica con vida media de 2
a
Efectos adversos
Los efectos adversos ms temidos estn relacionados al bloqueo D2 (metoclopramida) con
la
consiguiente produccin de las reacciones extrapiramidales caractersticas de este
bloqueo:
acatisia, distonas (frecuentes en nios) y parkinsonismo (sobre todo, en ancianos sometidos a
tratamientos prolongados); se ha descripto, tambin, la aparicin de disquinesias tardas.
Tambin, se pueden observar en tratamientos prolongados efectos vinculados al aumento de los
7 | P g6 i n a
ginecomastia).
EN NIOS, ANCIANOS, INSUFICIENTES RENALES O PACIENTES CON
TRATAMIENTOS PROLONGADOS PUEDEN OBSERVARSE EFECTOS
ADVERSOS RELACIONADOS AL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES
DOPAMINERGICOS: EXTRAPIRAMIDALISMO E
HIPERPROLACTINEMIA.
Todas los proquinticos pueden producir, adems, efectos adversos debidos a un excesivo
efecto
sobre la motilidad digestiva: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea.
Estos
efectos son ms comunes con los agonistas 5-HT4 que con la
BLOQUEANTES D2
DOMPERIDONA
Tiene eficaz efecto antiemtico pero dbil proquintico, dado que acta principalmente sobre
el
repector D2. Posee una estructura qumica derivada de las butiroferonas (antipsicticos) pero
no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que no posee efectos centrales.
Su biodisponibilidad oral es baja por efecto de primer paso heptico. La vida media
de eliminacin es de 7,5 horas.
Sus efectos adversos ms frecuentes son la cefalea y los relacionados con el aumento de
la concentracin de prolactina debido a su bloqueo D2 a nivel hipofisario (carente de
barrera
ANTIPSICOTICOS
Los antipsicticos tpicos en su gran mayora tienen accin antiemtica debido a su
accin
bloqueante D2, sin embargo por sus efectos adversos potenciales se ha restringido su uso
con
tratamientos de quimioterapia antineoplsica. En general, es preferible utilizar la
metoclopramida o la domperidona, que carecen de efectos psicofarmacolgicos a las
dosis
habituales. El uso de
antipsicticos cuando con la metoclopramida se ha fracasado, no ha
dado
resultados satisfactorios, lo que es lgico si se tiene en cuenta la similitud de mecanismos
de accin.
AGONISTAS 5-HT4
La observacin de que un derivado de las benzamidas, el cisapride (droga patrn de estos
agonistas), presentaba efecto agonista selectivo sobre el receptor 5-HT4 sin efecto sobre el
receptor dopaminrgico, y con el conocimiento de que la serotonina, actuando sobre este
receptor produce un importante efecto proquintico, llev al desarrollo de un grupo de
frmacos que ejercen su accin aumentando selectivamente la contraccin de la musculatura
gastrointestinal sin producir los efectos adversos relacionados al bloqueo D2.
Los efectos a nivel digestivo son similares a los observados con metoclopramida, pero con
mayor potencia fundamentalmente a nivel del colon, aumentan la motilidad esofgica, la
velocidad de vaciamiento gstrico y mejoran su coordinacin con las ondas de contraccin
del duodeno, favorecen el trnsito del contenido slido y lquido del estmago a travs del
ploro, estimulan la motilidad del intestino delgado y grueso.
8 | P g7 i n a
P450)
sotalol
(prolongan el Q-T)
Macrlidos: eritromicina, claritromicina (inhiben el
citocromo P450)
Inhibidores de Proteasa: indinavir y ritonavir (inhiben el
citocromo
P450)
Otros: jugo de pomelo (aumenta las concentraciones de
BLOQUEANTES 5-HT3
La droga patrn del grupo es el onsansetrn, cuyo mecanismo de accin antiemtico
est
mediado por su efecto fundamentalmente a nivel de las terminales aferentes perifricas
mediante el bloqueo de la accin de la serotonina liberada por de las clulas enterocromafines
en tubo digestivo, aunque la alta eficacia para prevenir la aparicin del vmito est potenciada
por sus efectos a nivel de la ZQG. Prcticamente, carecen de efectos sobre los receptores D2
y 5-HT4. La metoclopramida y los agonistas 5-HT4 son, tambin, bloqueantes 5-HT3 pero
mucho menos potentes (tabla 1).
Son frmacos altamente eficaces para los vmitos inducidos por quimioterpicos, por lo que esta
constituye su principal indicacin.
Farmacocintica
La biodisponibilidad oral del granisetrn y del ondansetrn vara del 55 al 70 %. Se
eliminan
extensamente por biotransformacin en hgado, con una vida media de 6-8 horas para el
primero y de 2 a 4 horas para el onsansentrn. Pasan a la leche en animales, pero no hay
informacin en humanos. En cuanto a la toxicidad en el embarazo, ambos se clasifican dentro
de la Clase B en la clasificacin de la FDA, y en el caso del onsansetrn se ha estudiado su uso
en la hiperemesis gravdica con resultados favorables pero no ha sido aprobado con esta
Efectos adversos
En general son drogas bien toleradas, siendo sus efectos adversos ms frecuentes las
alteraciones
del ritmo evacuatorio manifestndose como constipacin o diarrea, cefalea y fotopsias. Pueden
observarse cambios electrocardiogrficos menores que no presentan significacin clnica.
LAXANTES
El efecto laxante consiste en el aumento del nmero de deposiciones de materia fecal
con
disminucin de su consistencia. Cuando las heces se hacen lquidas, se habla de efecto
purgante o catrtico. La diferencia entre ambos efectos es casi siempre cuestin de dosis, por lo
que se ha dejado de lado la clasificacin de los frmacos en laxantes y purgantes. Las drogas
con efecto exclusivamente purgante (p. Ej. aceite de crotn) se han dejado de usar. Por su
mecanismo de accin, los laxantes se pueden clasificar en 3 grupos (figura 4).
- Laxantes que aumentan el volumen de las heces.
NO OSMOTICOS: (tienen un efecto osmtico, pero secundario). Salvado, preparados
de
Psyllium, carboximetilcelulosa, metilcelulosa.
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ESTIMULANTES DE LA MUCOSA
BISACODILO, PICOSULFATO DE SODIO
LAXANTES
FACILITAN EL DESLIZAMIENTO
LUBRICANTES: VASELINA
SURFACTANTES: DOCUSATO
ANTRAQUINONAS
CASCARA SAGRADA
EVITAR SU USO
picosulfato de sodio son prodrogas que son convertidas por enzimas intestinales y bacterianas
en
sus
metabolitos
activos:
desacetilbisacodilo
y
bis(hidroxifenil-piridil-2metano),
respectivamente.
Adems de los efectos adversos comunes a todos los laxantes y las diarreas por dosis altas, los
derivados del difenilmetano pueden producir reacciones alrgicas, a veces severas (p. Ej.,
sndrome de Stevens Johnson, sndrome smil lupus). Por va rectal, pueden producir
sensacin de ardor rectal y proctitis leve.
La fenolftalena forma parte de muchos productos de venta libre, por lo que es uno de
los laxantes para los que con mayor frecuencia se observa frmaco dependencia.
Antraquinonas
Las antraquinonas son productos naturales derivados de plantas, entre ellos se pueden
mencionar
la cscara sagrada, el sen y su derivado los sensidos que contienen glucsidos inactivos que
no se absorben por lo que llegan intactos al colon donde son hidrolizados por
glucosidasas baterianas que los tornan activos. Tiene efectos motor y secretorio sobre el
colon, comenzando su accin luego de 12 horas de ingeridos. Como efecto adverso
caracterstico en su uso prolongado pueden producir un cuadro denominado pseudomelanosis
colnica, entidad que a la luz de los hallazgos actuales parecera ser inocua pero algunos
autores la relacionan con la posibilidad de progresin a cuadros ms graves como el llamado
colon catrtico con prdida de haustras y dao estructural, debindose tratar de no
utilizarlos dado que existen una gran variedad de frmacos laxantes alternativos.
CONSTIPANTES
Los constipantes son drogas que disminuyen la frecuencia de las deposiciones en las
diarreas.
Los grupos ms importantes son los opiceos, los adsorbentes, los astringentes y los
compuestos de bismuto. Actualmente, tienen indicacin en cuadros de diarrea de
diferentes orgenes pudiendo utilizarse en diarreas infecciosas con o sin el uso concomitante de
antibiticos, siempre y cuando no se sospeche la presencia de grmenes enteroinvasivos.
OPIACEOS
Son los constipantes ms frecuentemente usados. Es fundamental tomar en cuenta
las
contraindicaciones arriba mencionadas, sumado al hecho que se deben utilizar con
precacucin en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal por el riesgo de aparicin
de megacolon txico. La morfina fue el primer opiceo utilizado como antidiarreico y luego
se populariz el uso de codena o dionina, solas o asociadas. El desarrollo de opiceos con
escasos efectos sobre SNC, desplaz a la drogas clsicas y, en la actualidad, los dos
opiceos ms frecuentemente utilizados como antidiarreicos son el difenoxilato y la loperamida
(derivados de la meperidina) . Las acciones farmacolgicas de ambas drogas son las de los
opiceos. Son agonistas u y, probablemente, aumentan las contracciones tnicas pero
disminuyen las peristlticas y disminuyen el contenido de agua y electrolitos de las heces, por
- Disminucin de las secreciones digestivas.
- Enlentecimiento del trnsito intestinal con mayor reabsorcin de agua y
electrolitos.
Estos efectos se resumen en la figura 5. Para la morfina se mencionaban algunos
mecanismos
adicionales: disminucin de la sensacin de recto lleno e inhibicin del reflejo defecatorio.
Sin
embargo, dosis usuales de difenoxilato tienen escasos efectos sobre SNC y la
13 | P 12
gina
CONSTIPACION
DISMINUCION
DE
SECRECIONES
DISMINUCION
O DEL
PERISTALIS MO
DIFENOXILATO
BAJA
POTENCIA
ADICTIVA
SE ASOCIA A
DOSIS MUY BAJA
DE ATROPINA
SI AUMENTA DOSIS:
EFECTO ATROPINICO
AUMENT
TONO
MUSCUL O
LISO
LOPERAMIDA
ESCASO PASAJE
A SNC
NO SE CONOCE
ADICCION
CONSTIPANTES NO OPIACEOS
Adsorbentes
Tienen la propiedad de acumular molculas (p. Ej., txicos, toxinas) en su superficie. Por este
motivo, se utilizan finamente divididos.
Son ejemplos de este grupo el carbn activado y el caolin. El primero es especialmente eficaz
en
el tratamiento de intoxicaciones. Tambin, adsorben toxinas bacterianas, pero su uso en
diarreas bacterianas no es conveniente, pues adsorben, tambin, al frmaco antibacteriano.
Compuestos de bismuto
No se conoce claramente su mecanismo de accin. Tendran un efecto protector de la
mucosa,
antisecretor, antiinflamatorio y, adems, el bismuto tiene efecto antibacteriano. Se ha
propuesto que el salicilato del subsalicilato de bismuto podra tener efecto antidiarreico, pues
las prostaglandinas pueden producir diarrea; sin embargo, no hay evidencias clnicas de
que el subsalicilato sea superior a otros compuestos de bismuto. Es bien tolerado y
seguro, pero oscurece el color de las deposiciones pudiendo confundirse las mismas con heces
melnicas por lo que debe advertirse al paciente sobre esta posibilidad.
ANTIACIDOS, ANTISECRETORIOS y PROTECTORES DE LA MUCOSA GASTRICA
ANTICIDOS: Bicarbonato,
ANTISECRETORIOS:
compuestos de bismuto.
ANTICIDOS
Tambin se denominan alcalinos o neutralizantes. Los ms importantes
son:
Hidrxido de aluminio de efecto ms lento y sostenido que el hidrxido de
magnesio.
Hidrxido de magnesio de efecto ms rpido y corto que el hidrxido de
aluminio.
Bicarbonato de sodio. Poco prescripto como anticido, sigue siendo muy utilizado en
automedicacin. Otras sales de los mismos cationes no tienen ventajas sobre las arriba
mencionadas y muchas (no todas) son menos eficaces como anticidos. El carbonato de
calcio puede complejar fosfatos impidiendo su absorcin, por lo que se lo utiliza con este fin en
FARMACODINAMIA
Efectos sobre aparato digestivo
Los anticidos tienen efectos a nivel gstrico, intestinal y de vas biliares (fig.
6).
Estmago
Los anticidos neutralizan al cido clorhdrico, aumentando el pH gstrico. El bicarbonato
de
sodio y el hidrxido de magnesio (en ese orden) son los de efecto ms rpido. El hidrxido
de
aluminio reacciona ms lentamente, pero su efecto es ms prolongado.
Todos los anticidos inducen un aumento de la secrecin de C1H y de pepsina. Este es un
efecto
secundario, dado que se trata de una respuesta fisiolgica ante el aumento del pH gstrico y
no es un efecto directo de los frmacos.
La duracin del efecto depende de la velocidad de vaciamiento gstrico: unos 30 minutos
en ayunas, 1-3 horas despus de las comidas (dependiendo del tipo de alimentacin). Por
este
motivo, es conveniente administrar estas drogas despus de las comidas. En ayunas, el
hidrxido de aluminio es la droga de mayor duracin de efecto entre las 3 que se estn
- Indirecto. Aumento de pH -----------------------> secrecin de gastrina----------------------- >
aumento de motilidad. El Mg++ la aumenta la motilidad por estimular la liberacin
de
colecistoquinina.
- Directo. El Al+++ disminuye la motilidad..
Vas biliares
El hidrxido de magnesio induce la secrecin de colecistoquinina, con la
consiguiente
contraccin de la vescula biliar y relajacin del esfnter de Oddi (efecto colagogo).
Intestinos
Tanto por efecto osmtico, como por la secrecin de colecistoquinina, el hidrxido de
magnesio
tiene efecto laxante. El aluminio, en cambio, es
constipante. Fundamentos de la asociacin
16 | P 15
gina
COLONIZACION
BACTERIANA
AUMENTO
pH GASTRICO
ALCALINIZACION
DE ORINA
RETARDO
ABSORCION
DE MUCHAS
DROGAS
BC
AI
DISMINUCION DE
ABSORCION DE
ALGUNAS DROGAS
ABSORCION
PEQUEAS
CANTIDADES
Ca
EXCRECION
RENAL
TOXICIDAD OSEA
Y DEMENCIA EN
INSUFICIENCIA RENAL
Mg
DIARREA
CONSTIPACION
necesita alcalinizar la orina y/o corregir una acidosis metablica, se utiliza el bicarbonato
de
sodio por va intravenosa.
Efecto indirecto
Fisiolgicamente, las secreciones de C1H y de bicarbonato se neutralizan, no afectando
al
equilibrio cido base. Al neutralizarse el CIH por los frmacos, queda un exceso de bases en
el
intestino, las que se absorben y provocan una alcalosis metablica transitoria y asintomtica,
Interacciones con otros frmacos
La absorcin de un nmero muy grande de frmacos se retarda si se administran junto
con
compuestos de aluminio, calcio o magnesio, especialmente con los 2 primeros. Esta
interaccin es tan frecuente, que conviene generalizarla: si no se tiene informacin en contrario,
es prudente suponer que ocurre y dejar transcurrir un intervalo de 2 horas entre la
administracin de anticidos y la administracin de otros frmacos.
La fraccin biodisponible de algunos frmacos (tetraciclinas, bloqueantes H2) disminuye si se
administran junto con anticidos. Si es necesario administrarlos a un mismo paciente,
es
importante dejar transcurrir un intervalo de 2 horas entre la administracin de anticidos
Efecto sobre la absorcin de fosfatos
Los compuestos de aluminio y el carbonato de calcio complejan fosfatos y
disminuyen
marcadamente su absorcin. Dado que los fosfatos y el calcio se encuentran casi siempre
juntos en los alimentos y, en los pacientes con insuficiencia renal, es necesario que se
absorba calcio pero no fosfato, el uso de compuestos de aluminio o de carbonato de calcio
permite disminuir la absorcin del anin sin restringir la ingesta de alimentos ricos,
simultneamente, en calcio y fosfatos.
FARMACOCINTICA
TODOS LOS ANTIACIDOS SE ABSORBEN
Este concepto no siempre se tiene presente e incluso, hay quien los divide (errneamente)
en
absorbibles y no absorbibles. En este aspecto, deben dividirse los anticidos en 2 grupos:
- Bicarbonato de sodio. Se absorbe con facilidad y pasa a integrar el pool de bicarbonato
del organismo (ver ms arriba).
- Hidrxido de magnesio e hidrxido de aluminio. La absorcin es lo suficientemente lenta y
la biodisponibilidad oral lo suficientemente baja, como para que no tengan consecuencias
en un
individuo con funcin renal normal. En individuos con insuficiencia renal crnica (estn o no
en dilisis), se acumula suficiente magnesio o aluminio en el organismo como para
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos ms comunes son los digestivos y ya fueron analizados ms
arriba.
Intoxicacin aguda
18 | P 17
gina
anlogos. Los receptores para gastrina son un blanco teraputico interesante, pero que aun no
ha
dado lugar al desarrollo de bloqueantes adecuados.
BLOQUEANTES H2
Los antagonistas de los receptores H2 fueron desarrollados a principios de la dcada del 70
y,
fundamentalmente, con el objetivo de bloquear las acciones de la histamina sobre la
secrecin
gstrica.
La droga patrn del grupo y primera en ser utilizada extensivamente fue la cimetidina,
que
contiene en su molcula el anillo imidazlico (fig. 8) de la histamina y una cadena lateral ms
compleja, en lugar del grupo etilamina. El imidazol y los compuestos con un anillo
imidazlico en su molcula, son inhibidores del metabolismo microsomal y, adems, la
cimetidina es bloqueante de los receptores para la dihidrotestosterona. Se procur que los
nuevos bloqueantes H2 no tuvieran estas acciones y, de esta manera, se desarrollaron molculas
en las que el ncleo imidazlico est reemplazado por un ncleo furano o un ncleo tiazol (fig.
8), dando origen a la ranitidina y famotidina, respectivamente por lo que la cimetidina fue
BLOQUEANTES
MUSCARNICOS
L
U
Z ACETILCOLINA
V
A MISOPROSTOL
S
O
PGE2
S
U BLOQUEANTES
H2
B
M
U
HISTAMINA
C
O
S
O
EP3
H2
INHIBIDORES DE
LA BOMBA DE H+
CELULA
PARIETAL
Gi
K+
AMPc
Gs
L
U
Z
K+ H+
ATPasa
H+
G
A
S
T
R
I
C
A
Figuras 7. Efectos de frmacos sobre la secrecin de protones por la clula parietal del
estmago.
PGE-2: prostaglandina E2; AMPc adenosinmonofosfato cclico; H2; EP3, M: receptores
para histamina, prostaglandinas y acetilcolina, respectivamente; Gs y Gi: protenas G
ligadoras de toxina colrica y toxina pertussis, respectivamente.
20 | P 19
gina
Farmacodinamia
Receptores H2
Los receptores H2 estn acoplados a una protena G ligadora de toxina colrica (protena
Gs),
que estimula a la adenililciclasa. Los receptores H2 de mayor importancia farmacolgica
se
encuentran ubicados en las clulas parietales del estmago, en las vas neuronales inhibidoras
de la secrecin de prolactina y en otros sitios del SNC. Existen, tambin, receptores H2 en los
vasos y en el miocardio. Todos los bloqueantes H2 en uso teraputico son antagonistas
Efectos a nivel gstrico
La activacin de los receptores H2 de las clulas parietales, induce la secrecin de
cido
clorhdrico (fig. 7). En consecuencia, los antagonistas H2 se caracterizan por provocar
una inhibicin de la secrecin gstrica. Este efecto no slo se detecta frente a la histamina
endgena, exgena u otros agonistas H2 sino, tambin, frente a la secrecin promovida por
gastrina y, en menor medida, a la provocada por agonistas muscarnicos.
Los antagonistas H2 inhiben la secrecin gstrica basal (en ayunas) y la nocturna, as como la
inducida por alimentos, distensin del fundus y diversos frmacos. El efecto inhibitorio
se observa tanto sobre la concentracin de H+ como sobre el volumen. Adems, disminuyen la
secrecin de pepsina y de factor intrnseco; no obstante, la absorcin de vitamina B12 no se ve
alterada, an en tratamientos prolongados.
La duracin de efecto es mayor con ranitidina y famotidina que con cimetidina. El orden
de
Efectos sobre la secrecin de prolactina
El bloqueo H2 se asocia con un aumento de la liberacin de
prolactina.
El modelo propuesto para explicar este hecho es que las neuronas hipotalmicas que liberan
la
dopamina (que inhibe la secrecin de prolactina), son estimuladas por receptores H2. El
efecto de los bloqueantes sugiere que la histamina juega algn rol en la regulacin de la
nivel. La fraccin unida a protenas plasmticas es baja y las dos drogas pasan a la
leche.
Se obtuvieron evidencias en voluntarios sanos de que, con igual concentracin plasmtica, los
niveles en el contenido gstrico eran marcadamente mayores con ranitidina que con cimetidina.
Este hecho podra explicar la mayor potencia in vivo y la mayor duracin de accin de
la ranitidina.
Los dos frmacos son eliminados por excrecin renal y biotransformacin heptica, con una
vida media de 1,5-3 horas. La excrecin renal se efecta por filtracin glomerular y secrecin
tubular y es, cuantitativamente, ms importante que la biotransformacin.
Todos los reportes coinciden en que, en pacientes con insuficiencia renal, se prolonga la
vida
Efectos adversos
Los bloqueantes H2 presentan una baja incidencia de efectos adversos (inferior al 5 %),
cuando
se los utiliza durante un perodo breve, no mayor de 8 semanas. Las reacciones adversas
ms
comunes son cefalea, rash cutneo, nuseas, vrtigos, mialgias y
prurito.
En tratamientos prolongados (generalmente, ms de 1 mes) con cimetidina, puede
observarse
prdida de la lbido, impotencia y ginecomastia (en el hombre). Este efecto parece
estar relacionado con:
El
bloqueo
de
los
receptores
para
dihidrotestosterona.
- Inhibicin de la inactivacin de estrgenos por los microsomas hepticos, que tiene
como
consecuencia un mayor nivel de estrgenos
circulantes.
Aumento
de
la
prolactinemia.
No se han reportado efectos por hiperprolactinemia en la
mujer.
Interacciones medicamentosas
La cimetidina inhibe la actividad del citocromo P450 y, de esta manera, enlentece
la
biotransformacin de mltiples drogas por las oxidasas de funcin mixta. Entre los
ejemplos
relevantes, se encuentran: fenitona, fenobarbital, teofilina, benzodiazepinas, quinidina,
nifedipina, propranolol, antidepresivos tricclicos, etc. Esta interaccin no se observa con
ranitidina ni con famotidina.
Los anticidos disminuyen la biodisponibilidad de los bloqueantes H2 por lo que
deben
administrarse separados por un intervalo no menor de 2
Indicaciones
Las principales indicaciones teraputicas de los bloqueantes H2 son: Ulcera duodenal y
gstrica,
Sndrome de zollinger-Ellison, otras indicaciones teraputicas incluyen: esofagitis por reflujo,
mastocitosis sistmica, lceras por estrs, preanestesia en determinadas emergencias
para antagonizar el riesgo de la aspiracin de jugo gstrico.
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BLOQUEANTES MUSCARINICOS
Los bloqueantes M no selectivos prcticamente han cado en desuso en el tratamiento de
la
lcera gastroduodenal, gastritis y hemorragias digestivas altas, a partir de la aparicin de
los
bloqueantes H2. Tienen menor eficacia teraputica y las dosis necesarias para
inhibir efectivamente la secrecin gstrica se acompaan de una alta incidencia de efectos
Pirenzepina
Esta droga es un bloqueante selectivo de los receptores M1 que estn ubicados en neuronas.
En
las clulas de la mucosa gstrica se han identificado, tambin, receptores muscarnicos, pero
de
otros subtipos.
La eficacia de la pirenzepina para el tratamiento de la lcera gastroduodenal es similar a la de
los
bloqueantes M no selectivos. Si bien la selectividad de los bloqueantes M es baja (las
diferencias de pD2 entre diferentes subtipos de receptores suelen ser menores a 1), la eficacia
similar entre ambos grupos de bloqueantes sugiere que, para inhibir la secrecin gstrica,
el bloqueo de receptores muscarnicos en los plexos intramurales del estmago es,
probablemente, ms importante que el bloqueo de los receptores de las clulas secretorias.
La mxima inhibicin de secrecin clorhdrica que se consigue con pirenzepina es un 50 %
en
condiciones basales y menor si se aplican estmulos secretagogos. La mayor eficacia se
observa en la prevencin del aumento de la secrecin clorhdrica en respuesta a estmulos
de origen ceflico.
Debido a la baja selectividad de la pirenzepina, se observan los mismos efectos adversos que
con
los bloqueantes no selectivos (xerostoma, taquicardia, trastornos visuales, etc.) pero con menor
sumado a la frecuencia de efectos adversos
a que actualmente los bloqueantes
llev
muscarnicos prcticamente hallan entrado en desuso para las indicaciones arriba
mencionadas.
AGONISTAS PROSTAGLANDINICOS
Las prostaglandinas inhiben la secrecin de cido clorhdrico y estimulan la secrecin de
mucus
y bicarbonato en la mucosa gstrica, lo que reduce la retrodifusin de hidrogeniones.
Su
farmacologa se describe la seccin correspondiente de Farmacologa 1. Los receptores
para prostanoides de la mucosa gstrica son del subtipo EP3 (fig. 7), acoplados a una protena G
ligadora de toxina pertussis (protena Gi), que inhibe a la adenililciclasa y estimula a la
fosfolipasa C. El orden de potencias de los agonistas endgenos es PGE2 PGF2a ~ PGI2
PGD2 ~ TXA2.
El misoprostol (anlogo de la PGE1) Y el enprostil (anlogo de la PGE2) tienen mayor
vida
media que las prostaglandinas de las que
derivan.
El misoprostol es una prodroga (ster) no detectable en plasma cuya biodisponibidad oral
es
mayor del 80 %. Por hidrlisis, da origen a un metabolito activo (cido) cuyo pico srico
se observa a los 10-15 minutos de ingerido el frmaco y se elimina por biotransformacin con
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Farmacocintica
Todos los IBP son cido lbiles, por lo que se formulan en formas farmacuticas con
capa
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entrica que los protege de la degradacin a nivel gstrico. Una vez en duodeno por el
pH
alcalino la prodroga se libera y es absorbida. La fraccin biodisponible del omeprazol y
del esomeprazol es del orden del 50 % cuando se los administra por primera vez. Continuando el
tratamiento, la fraccin biodisponible aumenta a medida que aumenta el pH gstrico,
hasta alcanzar un 70-75 %. En contraste, la biodisponibilidad del lanzoprazol y del pantoprazol
oscila entre el 75 80 % desde el inicio del tratamiento. Se recomienda su administracin en la
maana y con las comidas debido a la mayor inhibicin en relacin a la actividad de la ATPasa
como se explicara previamente.
La unin a protenas plasmticas es mayor del 90 % y la eliminacin se efecta
por
biotransformacin microsomal a nivel del citocromo P450 con una vida media de 0,5 a 2
horas. A pesar de su corta vida media puede administrarse una sola vez por da dada la
inhibicin irreversible de la bomba. Los metabolitos inactivos se eliminan por excrecin
Interacciones farmacocinticas
Existen dos tipos de interacciones principales, a nivel de la absorcin de frmacos por
el
aumento del pH gstrico o por la inhibicin sobre el citocromo P450 que producen algunos IBP.
No todos los compuestos tienen la misma accin inhibitoria sobre el metabolismo microsomal,
tanto el omeprazol como el esomeprazol muestran un importante efecto inhibitorio
pudiendo aumentar las concentraciones de los anticoagulantes orales, diazepam y fenitona. Los
restantes IBP no muestran rangos de inhibicin clnicamente relevantes.
En relacin a nivel de la absorcin de frmacos, el aumento del pH puede disminuir
la
Efectos adversos
Nuseas, diarrea, clicos, cefaleas, vrtigo, somnolencia. Raramente, se han
descripto
leucopenia, rash cutneo, miopatas, artralgias y elevacin de enzimas
hepticas.
La administracin prolongada en ratas se asocia con hipergastrinemia y desarrollo de
carcinoides e hiperplasia de clulas oxnticas No obstante esto, luego de ms de 15 aos de uso
no se han reportado casos en humanos por lo que la hipergastrinemia no debe tomarse como una
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ACIDO
QUENODESOXICOLICO
ACIDO URSODESOXICOLICO
(QDC / UDC)
INHIBICION
HMG - CoA
REDUCT ASA
INHIB IC ION COLESTE
ROL -7 - ALFA - HID
RO X ILASA
ME NOR SINT
ES IS DE
COLESTE ROL
ME NOR
ME NOR
SINT ES IS
DE AC ID
OS
BIL IARES
COLESTE ROL
CO NTE NIDO DE
EN B IL IS
LOS
ACIDO
(QDC
/ UDCS
)
70 % DE
EN B IL
IS
BIL IARES
SI LA
BILIS
ME NOR
ABSO RC IO N D E
DA
COLESTE ROL
INTEST INO
DELGA DO
HM G CoA:
ESTA SATURA
CON COLESTE
HIDROXIMETILGLUTARI
L- ACETILCOENZIMA A
REDUCTASA
ROL EN
DESAT URAC IO
N DE LA B IL IS
Figura 10. Mecanismos que llevan a la disolucin de los clculos biliares de colesterol.
HMGCoA: -hidroxi- -metilglutaril-coenzima A.
FARMACOLOGA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
La enfermedad inflamatoria intestinal, es una enfermedad potencialmente fatal, cuyo
origen
estara dado por una alteracin de tipo inmunitaria con la consiguiente afectacin del
tubo digestivo. Los principales frmacos tiles para el tratamiento de esta patologa actan a
nivel del sistema inmunitario, contando dentro del arsenal teraputico drogas como la
sulfasalazina y el cido 5-aminosaliclico (5-ASA), los corticoides locales (budesonide) y
sistmicos, y los inmunomoduladores. En esta seccin describiremos solamente la accin de los
dos primeros, remitiendo al lector a los apartados correspondientes para obtener la
informacin sobre los restantes grupos.
SULFASALAZINA Y ACIDO 5-AMINOSALICILICO
Ambas drogas actan de la misma forma, y aunque no se conoce con claridad el mecanismo
de
accin de las mismas, hay evidencias que actuaran a nivel de los mediadores
inflamatorios,
fundamentalmente modulando la produccin de prostaglandinas y leucotrienos a nivel de
la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa.
La sulfasalazina es una molcula formada por la unin de sulfapiridina con cido
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