UNIVERSIDAD AUTNOMA DE

CHIHUAHUA
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICA

[ENFERMEDAD DE
VON WILLEBRAND,
DIAGNSTICO
CLNICO Y
TRATAMIENTO.]
REVISN BIBLIOGRFICA

Nancy
Nancy Leticia
Leticia Olivares
Olivares Domnguez
Domnguez
248824
248824

PALABRAS CLAVE
Enfermedad de Von Willebrand, factor
de Von Willebrand, desmopresina,
hemorragias.

RESUMEN
Se presenta una revisin bibliogrfica
de siete artculos cientficos basada
en la informacin obtenida de revistas
consultadas a travs de buscadores
electrnicos como Pubmed, Scielo,
Medline y Google, entre otros.
Esto con la finalidad de conocer
actualizaciones sobre la enfermedad
de Von Willebrand

ABSTRACT
With the purpose of analyzing and
knowing the updates on Von
Willebrand desease is carried out a
bibliographical review updated of
seven scientific articles based on the
obtained information of magazines
consulted across electronic pagers as
Pubmed, Scielo, Medline and Google,
between others.

INTRODUCCION
La enfermedad de Von Willebrand
(VWD) es la patologa hemorrgica
hereditaria
autosmica
mas
frecuente.
Causa
sangrado
significativo en aproximadamente 1
de cada 1000 sujetos, aunque su
prevalencia ha sido estimada entre
1% hasta 1 en 10000. Afecta a ambos

sexos por igual pero hay ms mujeres

diagnosticadas probablemente por el
sangrado excesivo en la poblacin
femenina en edad reproductiva. No
muestra preferencias por ninguna
raza o zona geogrfica especfica. (1)
La enfermedad de Von Willebrand es
consecuencia
de
defectos
cuantitativos y/o cualitativos del factor
de Von Willebrand (VWf), una
glicoprotenas multimrica que se
sintetiza en las clulas endoteliales y
en los megacariocitos y cuya funcin
es promover la adhesin de las
plaquetas al subendotelio y la
agregacin, a travs de su unin a la
glicoprotena Ib y al complejo IIb/IIIa
as como al colgeno de la matriz
subendotelial. El VWf, adems
estabiliza el factor VIII en la
circulacin y lo protege de su
degradacin proteoltica. El sangrado
en la enfermedad de Von Willebrand
se explicara por la dificultad en iniciar
la adhesin plaquetaria al sitio de
lesin y la formacin del tapn
plaquetario, as como por los niveles
disminuidos de factor VIII.
Existen 6 tipos diferentes: VWD1 y
VWD3, que presentan deficiencias
cuantitativas ya sea parcial (tipo 1) o
total (tipo 3) y defectos cualitativos,
VWD2A, 2B, 2M y 2N. El tipo 1, con
una disminucin leve a moderada de
un VWf normal, constituye del 65 al
80% de los casos; el tipo 2 que
agrupa a aquellos casos con VWf
funcionalmente anormal, se presenta
en el 20 al 35% de los casos y el tipo

3, con ausencia completa del VWf,

afecta alrededor de 1 por milln de
habitantes.

El gen del VWf se localiza en el brazo

corto del cromosoma 12 y est
formado por 52 exones.

La clasificacin correcta de los

diferentes
tipos
basada
en
parmetros clnicos y de laboratorio
es muy importante para el manejo
teraputico de los pacientes.(1)(6)

El factor de Von Willebrand es

almacenado en los cuerpos de
Weibel palade de las clulas
endoteliales y en los grnulos alfa de
las plaquetas, de donde puede ser
liberado por diferentes estmulos.

La incidencia de hemorragia posparto

en las pacientes con factor Von
Willebrand es del 18.5% en el caso
de la tipo 1, de un 20% en el caso de
la tipo 2 y la hemorragia posparto
tarda entre un 20 y 28%, las meno
metrorragias
puberales
son
producidas hasta en el 20% de los
casos como manifestacin inicial de
una coagulopata; y la enfermedad de
Von Willebrand constituye del 11 al
20% de las hemorragias uterinas
anormales y el 65% de las
hematolgicas.
El factor Von Willebrand junto con
otras molculas (la trombina y el
fibringeno) son decisivos en la
adhesin de las plaquetas activadas
al endotelio alterado y al subendotelio
subyacente, as
como en la
agregacin de las plaquetas entre si.
Una pequea disminucin en la
concentracin del factor de Von
Willebrand en el plasma conlleva la
prdida selectiva de multimros de
alto peso molecular, disminuyendo de
esta forma la adhesin plaquetaria
con la consecuente aparicin de
hemorragia. (2)

El VWf almacenado as como el

recin
liberado
tienen
formas
multimricas extragrandes que son
muy reactivas y se unen a la GPIb. El
VWf liberado es clivado por una
proteasa, ADMATS 13, en el dominio
A2. Hay dos tipos de secrecin del
VWf desde las clulas endoteliales: 1)
constitutiva y 2) regulada. Cuando
aumenta el nivel del VWf plasmtico,
tambin aumenta el factor VIII pero
no se sabe si esta asociacin se
produce dentro o fuera de la celula
endotelial.
El VWf tiene una vida media de 8 a
12 horas. (1) (6).
Las
principales
manifestaciones
clnicas de la enfermedad de von
Willebrand
son
hemorragias
mucocutneas
como
epistaxis,
gingiviorragias, hemorragias del tubo
digestivo, equimosis en la piel,
hematomas y metrorragias. (3)
Ante la sospecha clnica se deben
solicitar las pruebas de laboratorio
que nos van a permitir arribar a un
diagnostico. Como los sntomas de la
enfermedad de Von Willebrand son
similares
a
los
de
las

trombocitopatas, se deben incluir en

el estudio las pruebas de funcin
plaquetaria. El factor de von
Willebrand puede fluctuar y en las
formas leves los valores pueden
normalizarse
ante
cuadros
inflamatorios,
infecciosos,
infecciosos, en el embarazo, con la
ingesta de anticonceptivos orales o
con el ejercicio. En nios pequeos el
estrs puede tambin modificar los
resultados. Por lo tanto muchas
veces es necesario repetir el estudio
antes de descartar el diagnostico.
El tiempo de sangra no siempre esta
prolongado, es poco reproducible y
puede ser normal en las formas
leves, por lo que tiene una utilidad
limitada.
Las pruebas de primer nivel serian:
1) Factor VIII
2) VWf: Ag (antgeno plasmtico)
3) VWf:
RCo
(cofactor
de
ristocetina)
FACTOR VIII
En pacientes con VWD 2A, 2B Y 2M2
el factor VIII suele ser normal.
VWf: Ag
Se utilizan anticuerpos anti-VWf.
Mediante el enzimoinmunoensayo
ELISA. Tambin se puede utilizar un
mtodo inmunoturbidimtrico (LIA)
menos sensible.
VWf:RCo

El cofactor de ristocetina es el
mtodo standard para medir la
actividad de VWf. Se basa en la
propiedad de un antibitico, la
ristocetina, de aglutinar plaquetas
frescas o fijadas en presencia del
VWf que interacciona con la GPIb
plaquetaria. El mtodo no es muy
sensible y no resulta confiable por
debajo de 15U/dl.(1)
OBJETIVO
Describir las actualizaciones en el
diagnostico
y tratamiento en
investigaciones sobre la enfermedad
de Von Willebrand.
DESARROLLO
Los trastornos de la coagulacin son
anormalidades
hemostticas
y
algunos de ellos pueden presentar
considerables
dificultades
diagnosticas y de tratamiento. La
enfermedad de Von Willebrand afecta
primordialmente
la
hemostasia
primaria en la interaccin plaquetaria,
factor de Von Willebrand y endotelio,
implica cambios en la estructura,
funcin o concentracin del VWf.
El VWf es una glucoprotena
plasmtica; se calcula que el 75-85%
del VWf que circula libre en el plasma
deriva del endotelio, en tanto que el
15-25% restante se encuentra
almacenado
en
las
plaquetas
circulantes que se originan a partir del
megacariocito.
Durante la sntesis del VWf se forma
la protena llamada pre-pro-VWf; la

estructura de la protena del VWf

esta formada por varios dominios
repetidos en el orden D1-D2-D-D3A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK.
Los dominios D1,D2, D Y D3
participan en la regulacin del
proceso de formacin de multmeros,
y las regiones D y D3 tambin
median la unin con el factor VIII.
Tanto el dominio A1 como el A3
poseen propiedades de unin al
colgeno. Los sitios donde el VWf se
une a las plaquetas son: en el
dominio A1 al receptor plaquetario Gp
Ib/IX, y en el dominio C2 al receptor
Gp IIb/IIIa. De tal forma que cada
monmero de VWf posee dominios
que permiten a la protena unirse a
ligandos de las plaquetas (GpIb/IX y
GpIIb/IIIa),
en
el
subendotelio
(colgeno) y en el torrente sanguneo
(FVIII).
Hay dos vas involucradas en la
secrecin del VWf. La va constitutiva
se relaciona con la sntesis del VWf
plasmtico de origen endotelial que
se almacena en los cuerpos de
weibel-palade. Y la via regulada, que
involucra la liberacin del VWf
totalmente
multimerizado,
almacenado en los granulos alfa, en
megacariocitos y plaquetas.
El VWf comparte estos sitios de
almacenamiento con otras protenas
que se liberan en respuesta a una
variedad de estmulos fisiolgicos y
farmacolgicos, incluyendo trombina
y desmopresina. Actualmente se sabe
que luego de su liberacin de la

celula donde se sintetiza, los

multmeros del VWf extremadamente
grandes y de alto peso molecular se
unen a la superficie de la clula
endotelial mediante interaccin con la
protena P selectina de los cuerpos
de weibel-palade. En este sitio, los
multimeros del VWf se ven sometidos
a la fuerza de cizallamiento del flujo
sanguneo, y a reduccin fisiolgica
del tamao de los multmeros por
fragmentacin proteoltica controlada,
por la metaloproteasa ADAMTS-13
que actua sobre los multmeros del
VWf en el domino A2. Este proceso
origina las diferentes formas del
factor que van desde dmeros
simples, hasta las 20 unidades que
forman el multmero mas complejo.
La degradacin proteoltica de los
multmeros es un evento normal, ya
que estos tienen un elevado potencial
trombognico, por los sitios de
interaccin con las plaquetas, y la
pared de los vasos sanguneos. En
condiciones de homeostasis esta
reaccin inhibe el crecimiento del
trombo que forman las plaquetas. (3)
Las pacientes con enfermedad de
Von Willebrand presentan un patrn
de sangrado similar al de los
pacientes que presentan alteraciones
plaquetarias, relacionado con la
inhabilidad del cuerpo para formar un
tapn de plaquetas. Este sangrado es
principalmente mucocutneo. Los
sntomas ms comunes incluyen:
epistaxis,
menometrorragia
o
petequias y sangrado prolongado
despus de traumatismos, cirugas,

procedimientos dentales y partos.

Ocasionalmente
se
presenta
sangrado gastrointestinal y rara vez
se experimenta hemartrosis, que
suele ocurrir en pacientes que
adems cursan con bajos niveles de
factor VIII.
Si el paciente tiene un historial
crnico de prdida de sangre, puede
haber una deficiencia de hierro o
anemia concomitante; el tipo 2B de la
EVW
frecuentemente
est
acompaado
de
una
leve
trombocitopenia crnica. El tiempo de
sangrado no debe ser usado como
prueba de deteccin habitual para la
EVW.
El efecto del grupo sanguneo ABO
en los niveles de FVW y FVIII es
ahora bien reconocido, siendo que las
personas del grupo sanguneo O
tienen niveles de 20 a 25% menores
que los observados en personas de
grupos sanguneos no O No
obstante, esta observacin no
requiere de una comparacin contra
el patrn de plasma ABO.
Por ltimo, al evaluar estos estudios
es necesario tomar en cuenta varios
factores ambientales y adquiridos.
El efecto de los estrgenos en la
elevacin de los niveles de FVW y
FVIII debe tenerse en cuenta durante
el embarazo y en el caso de
pacientes que toman anticonceptivos
orales.
Pueden observarse bajos niveles de
FVW/FVIII
relacionados
con

hipotiroidismo. Otros trastornos en los

que la EVW se adquiere a travs de
la generacin de anticuerpos contra
el propio FVW incluyen una variedad
de enfermedades linfoproliferativas y
mieloproliferativas,
as
como
gamopatas
monoclonales
de
significado indeterminado.
En los casos en los que las pruebas
de FVW y FVIII muestran una
reduccin por debajo del rango
normal, deben realizarse estudios
adicionales a fin de determinar el tipo
de la enfermedad. Aproximadamente
80% de los pacientes presentarn el
tipo 1 de la enfermedad, en el que se
presenta una reduccin cuantitativa
de leve a moderada del nivel normal
de FVW (niveles de FVW entre 0.05 y
0.5 U/mL; rango normal: 0.5-2.0
U/mL).
Cuando la relacin entre el FVW:CoR
y el FVW:Ag es consistentemente
<0.6,
existe
una
posibilidad
considerable para el tipo 2 de la
enfermedad y deber realizarse un
anlisis del perfil de multmeros del
FVW. Debe efectuarse la prueba de
aglutinacin de plaquetas inducida
por ristocetina (RIPA) para definir la
presencia de los tipos 2A, 2B 2M de
la enfermedad.
En los casos en los que un bajo nivel
aislado de FVIII indica la presencia
del tipo 2N de la enfermedad, deben
realizarse estudios de unin al FVIII
y/o de genotipo del FVW.

El embarazo en mujeres con EVW

presenta un desafo clnico. Dado que
el FVW es un reactante de fase
aguda, su sntesis se incrementa
durante todo el embarazo para llegar
a niveles de >3.0 U/mL al trmino del
mismo, en una mujer normal.
Si bien los niveles no se incrementan
tanto como en sujetos normales, en el
tipo 1 de la EVW los niveles de la
protena con frecuencia se elevarn
hasta estar dentro del rango normal y
permitirn la administracin segura
de anestesia epidural y un parto
normal. De manera interesante, el
incremento en la sntesis de la
protena con la mutacin de ganancia
de funcin (enfermedad tipo 2B)
exacerba todava ms la reactividad
plaquetaria y la trombocitopenia
empeora conforme se acerca el fin
del embarazo. Despus del parto, los
niveles de FVW caen rpidamente y a
todas las mujeres con EVW debe
advertrseles sobre la posibilidad de
desarrollar una hemorragia posparto
secundaria considerable entre 5 y 14
das despus del parto. (5)
La anamnesis sigue siendo el pilar
fundamental
en
la
orientacin
diagnstica de las enfermedades
congnitas de la coagulacin. El
diagnstico de factor de Von
Willebrand
debe
establecerse
determinando las actividades del
factor Von Willebrand Igualmente,
aunque en las formas graves de la
enfermedad es relativamente fcil de
diagnosticar, en las formas leves

existe una gran variabilidad en la

expresin de laboratorio de la
enfermedad en el mismo paciente a
lo largo del tiempo, puesto que el
factor Von Willebrand es afectado por
mltiples situaciones: ingesta de
medicamentos como corticoides y
estrgenos, infecciones, embarazo y
estrs, entre otras, por lo que
expertos
en
esta
entidad
recomiendan valorar el factor Von
Willebrand en al menos dos
ocasiones siempre que se sospeche
la enfermedad adems que el estudio
de la composicin multimrica del
factor Von Willebrand antignico
permite una correcta clasificacin,
diagnstico y tratamiento de la
enfermedad Los exmenes de
laboratorio incluyen: TTPa, TP, factor
Von Willebrand antgeno (FvWAg),
cofactor ristocetina (CoRis/Ag), factor
VIII coagulante (FVIII:C), anlisis de
los multmeros del factor Von
Willebrand, unin del factor Von
Willebrand al colgeno y la capacidad
de unin del factor VIII. La relacin
entre cofactor ristocetina y el factor
Von
Willebrand
antgeno
(CoRis/FvWAg) parece ser de utilidad
para diferenciar entre la enfermedad
tipo 1 y tipo 2. Finalmente, el patrn
diagnstico ms comn es la
combinacin de: 1) la prolongacin
del tiempo de sangra; 2) disminucin
en la concentracin plasmtica del
factor Von Willebrand; 3) disminucin
paralela en la actividad del cofactor
de ristocetina y 4) menor actividad del
factor VIII.27 No obstante, para
facilitar el diagnstico, los estudios de

laboratorio se clasifican en pruebas

de
escrutinio,
especficas
y
discriminatorias;
donde
las
de
escrutinio incluyen el recuento
plaquetario y el tiempo de sangra;
entre las pruebas especficas estn el
nivel de factor Von Willebrand
antgeno (FvWAg) y la actividad del
cofactor de la ristocetina (CoRis/Ag);
y entre las pruebas discriminatorias
estn la agregacin plaquetaria
inducida por ristocetina (RIPA), el
anlisis de los multmeros del factor
Von Willebrand y la prueba de unin
entre el factor Von Willebrand y el
factor
VIII
coagulante.
La
confirmacin del diagnstico se hace
mediante el estudio para factor Von
Willebrand, con el cual se mide la
cantidad (FVW antignico) y la
calidad (cofactor de ristocetina:
FvWAg:RCo), unin del factor VIII a
colgeno y factor VIII plasmtico del
factor Von Willebrand. Exmenes
ms especficos se ordenan ante la
sospecha de un tipo 2, para una
mejor clasificacin. (2)(5)

tratamiento
de
la
EVW,
particularmente en circunstancias
tales como cirugas menores e
intervenciones dentales, as como
para el tratamiento de la menorragia.
Estas terapias incluyen el uso de
agentes antifibrinolticos, tales como
cido tranexmico y cido epsiln
aminocaproico, y la aplicacin de
preparaciones hemostticas tpicas,
tales como goma de fibrina, en los
sitios de hemorragia expuestos. En
mujeres
con
menorragia,
la
administracin de estrgenos (que
funcionan,
por
lo
menos
parcialmente, elevando los niveles de
FVW y FVIII) con frecuencia aporta
beneficios clnicos considerables.

El tratamiento de la EvW se realiza

con desmopresina, por va inhalatoria
u oral, no recomendndose la va
intramuscular. (DDAVP) o factores de
coagulacin que contengan el FVW,
teniendo por supuesto como base de
respuesta
la
disminucin
del
sangrado o trastorno de coagulacin
identificado
.
Varias
terapias
coadyuvantes pueden usarse con
importantes beneficios para el

La desmopresina [1-deamino-8-Darginina vasopresina (DDAVP)] es un

anlogo sinttico de la hormona
antidiurtica vasopresina. Si bien an
no se han determinado los detalles
precisos de su mecanismo de accin
para elevar los niveles plasmticos de
FVW y FVIII, existen pruebas de que
la molcula es un agonista especfico
del receptor de la vasopresina V2 y
que, una vez unida a este receptor en

Varios
medicamentos
pueden
utilizarse en profilaxis o terapias
postoperatorias odontolgicas. Dentro
de ellos estn el cido tranexmico,
en comprimidos, que son ablandados
con suero fisiolgico y colocados en
la herida quirrgica con ligera
compresin,
pudindose
utilizar
tambin como bao para la cavidad
oral).(4) (5)

las clulas endoteliales, se inicia una

ruta secretoria mediada por AMPc. En
la actualidad se cuenta con ms de
25 aos de experiencia clnica en el
uso de la desmopresina para el
tratamiento de la EVW y todas las
vas de administracin: intravenosa,
subcutnea e intranasal han sido
ampliamente utilizadas.

Los efectos secundarios de la

desmopresina han sido bien descritos
y, en la gran mayora de los casos,
son de naturaleza transitoria y menor.
Taquicardia
ligera,
cefalea
y
enrojecimiento facial son frecuentes.
Dado
que
algunos
pacientes
experimentan mareos luego de su
administracin,
el
agente
se
administra mejor con el paciente
sentado o recostado. Debido al ligero
efecto antidiurtico del agente, la
ingesta de fluidos debe regularse
durante las 24 horas siguientes a su
administracin. Afortunadamente, los
episodios de sobrecarga de fluidos e
hiponatremia grave (que puede
causar ataques epilpticos) son poco
comunes y por lo general ocurren en
pacientes muy jvenes o posparto. El
agente se ha usado con xito y de
manera
segura
para
evitar
hemorragias al inicio del embarazo.
La desmopresina tiene una funcin
en la prevencin o tratamiento de
episodios hemorrgicos en algunos
pacientes con EVW tipo 1, 2A, 2M y
2N. Es muy poco probable que los
pacientes con EVW tipo 3 se
beneficien con el uso de la
desmopresina ya que la mayora no
sintetiza ningn FVW intrnseco. (5)
En los pacientes sin diagnostico
definitivo de EVW, pero con historia
de hemorragia y niveles del FvW:RCo
de entre 30 y 50 UI/dL, pueden
requerir
tratamiento
para
las
hemorragias.

Las personas con niveles de

FvW:RCo> 10IU/dL y FVIII>20IU/dL,
deben ser evaluados para respuesta
con desmopresina, mientras se
encuentra en un periodo asintomtico
(no hemorragias).
Los pacientes con valores menores
tienen
menor
probabilidad
de
respuesta de acuerdo a informes de
estudios clnicos. Se recomienda el
uso de desmopresina en pacientes
con enfermedad de von Willebrand
tipo 1 y que se demuestre
previamente la prueba de respuesta a
la DDAVP.
La desmopresina es administrada en
nios y adultos a dosis de 0.3g/kg de
peso en 20-30mL de solucin
fisiolgica en infusin continua
durante 30 min por via intravenosa,
en promedio aumentara el factor VIII
y el factor von Willebrand de 3-5
veces de las concentraciones basales
de estos factores en un lapso de 3060 min, cada 8-12 hrs y no mas de 72
hrs. No debe administrarse a
menores de 2 aos de edad.
El tratamiento de la enfermedad de
von Willebrand puede realizarse con
terapia sustitutiva con concentrados
de factor VIII que contengan factor de
von Willebrand, para ello existen
diferentes estudios clnicos con
diferentes
concentrados
de
FVIII/FvW. La mayora de ellos con
resultados de efectividad por arriba
de 90%.

Un estudio clnico ha demostrado que

el concentrado de FVIII/FvW, tiene
una efectividad del 96% en 1095
hemorragias en pacientes con
enfermedad de von Willebrand de
todos los tipos. La dosis promedio fue
de 26UI/Kg.(7)

DISCUSION
La EVW es muy difcil de
diagnosticar, por lo que se necesita
realizar todas las pruebas bsicas de
hemostasia. Dado que hay un gran
nmero de mutaciones que han sido
informadas para VWF y a la
complejidad que implica el estudio
completo del gen es difcil realizar la
bsqueda de alguna mutacin en
particular. Pero el conocimiento de la
localizacin del defecto a nivel
proteico nos indica la actividad del
factor que ha sido alterada,
especialmente en las variantes
cualitativas de la enfermedad.
De esta manera se propone que el
diagnstico gentico directo puede
ser una opcin para las variantes
cualitativas, mientras que en las
cuantitativas
los
estudios
de
hemostasia
e
inmunolgicos
supondran una alternativa para el
diagnstico
de
portadores,
especialmente en los casos de alta
penetrancia.

CONCLUSION

La
correlacin
clnico-laboratorio
demuestra la gran variabilidad de
esta patologa, por lo cual es
necesaria una completa evaluacin
de laboratorio que incluya el anlisis
de la composicin multimrica del
FvW con el fin de catalogar los tipos y
subtipos de la enfermedad. En la
mayora de estos pacientes la terapia
de eleccin es la desmopresina y/o
antifibrinolticos,
siendo
esta
modalidad de tratamiento suficiente
para controlar la hemorragia y as
evitar
la
transfusin
de
hemoderivados con todos los riesgos
que ella implica.
En el tipo 2A de la enfermedad, los
niveles de factor VIII generalmente
aumentan con la desmopresina, pero
el tiempo de sangra slo se acorta
en una minora de los casos. La
desmopresina est contraindicada en
el tipo 2B debido a que puede
provocar trombocitopenia transitoria.
En tipo 2N niveles relativamente alto
de factor VIII son observados
despus de la administracin de
desmopresina, pero la circulacin es
de corto tiempo. Los pacientes con
tipo III generalmente no responden a
la desmopresina.
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