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Encefalopa*a

Hep.ca e
Insuciencia Hep.ca Fulminante

Patricio Mellado Talesnik


Departamento de Neurologa
Pontificia Universidad Catlica de Chile

Jueves 3 de diciembre de 2015

Encefalopa*a Hep.ca

Patricio Mellado Talesnik


Departamento de Neurologa
Pontificia Universidad Catlica de Chile

Jueves 3 de diciembre de 2015

Funciones hep.cas esenciales para el sistema nervioso central

1. Man&ene la glicemia
2. Remueve sustancias txicas

Encefalopa:a hep&ca

Deniciones
Encefalopa*a hep.ca = encefalopa*a portal

Encefalopa*a potencialmente reversible asociada a


dao hep7co crnico e hipertensin portal y :stula portal

Degeneracin hpato - cerebral


Sndrome parkinsoniano y ataxia con escaso deterioro cogni&vo
Encefalopa*a hep.ca subclnica (SHE) = encefalopa*a hep.ca latente o mnima

clnicamente normal pero con pruebas especializadas alteradas


(pruebas neuropsicolgicas o EEG)

Clasicacin de la encefalopa*a hep.ca


Grado

Hallazgo

Normal

Desatento / eufrico / ansioso / asterixis

Desorientado / bradipsquico

Obnubilado sopor / signos focales

Coma

En grados 1 y 2 y alcoholismo descartar siempre una encefalopa*a de Wernicke

Maana el Dr. Miranda

Weathers A. Encephalopathy due to systemic disease


En: Lewis S. (Ed). Neurological Disorders due to Systemic Disease. 2013: 29-50

Weissenborn K. Portosystemic encephalopathy.


Handbook of Clinical Neurology. 2014; 120: 661-74.

Clasicacin de la encefalopa*a hep.ca


Grado
0

Hallazgo
Normal

Encefalopa:a hep&ca subclnica (SHE)


30 a 60% con test neuropsicolgico alterado
Apraxia visuo-espacial, motora y disminucin de velocidad del acto motor
Tiene impacto en la vida diaria

pacientes no deben conducir automviles
Estos
Rikkers L, et al. Subclinical hepa&c encephalopathy: detec&on, prevalence, and rela&onship to nitrogen metabolism
Gastroenterology. 1978; 75: 462-9.

Tarter RE, et al. Nonalcoholic cirrhosis associated with neuropsychological dysfunc&on in the absence of overt evidence of hepa&c encephalopathy.
Gastroenterology. 1984; 86: 1421-7.

Schomerus H, Schreiegg J. Prevalence of latent porta-systemic encephalopathy in an unselected popula&on of pa&ents with liver cirrhosis in general prac&ce.
Zeitschrih Gastroenterol. 1993; 31: 231-4.

Wein C, Koch H, Popp B, et al. Minimal hepa&c encephalopathy impairs tness to drive.
Hepatology. 2004; 39: 739-45.

Clasicacin de la encefalopa*a hep.ca


Grado

Hallazgo

Normal

Desatento / eufrico / ansioso / asterixis

Desorientado / bradipsquico

Obnubilado sopor / signos focales

Coma

En 3 aos, el 50% entra al menos en grado 1

Examen Neurolgico
en encefalopa*a hep.ca
Examen mental clasicacin

Nervios craneanos normales (Wernicke)

Examen motor Asterixis

Examen Neurolgico
de la encefalopa*a hep.ca
Examen mental clasicacin

Nervios craneanos normales (Wernicke)

Examen motor Asterixis
Aumento del tono, hiperreexia, Babinski

Examen sensi&vo no aporta (polineuropa:a ROT)

Examen cerebeloso no aporta (degeneracin cerebelosa / Wernicke)

Extrapiramidal Parkinsonismo (grado II)

Mielopa*a hep.ca
Infrecuente / conocido desde 1949

Hombres > mujeres

Fisiopatologa: desconocida

Asociado a encefalopa:a hep&ca

Paraparesia esps&ca rpidamente progresiva, sin tratorno sensi&vo ni compromiso de esqnteres

RM de mdula espinal = normal

LCR = normal

Prons&co malo silla de ruedas en pocos meses

Anatoma patolgica desmielinizacin del tracto piramidal

Weissenborn K. Neurologic manifesta&ons of liver disease.


Con&nuum. 2008; 14 (1): 165-80.

Patel SV, Lewis SL. Myelopathies due to systemic disease.


En: Lewis S. (Ed). Neurological Disorders due to Systemic Disease. 2013: 29-50

BMJ Case Rep. 2013; doi: 10.1136/bcr-2013-009078

Mielopa*a hep.ca
Infrecuente / conocido desde 1949

Hombres > mujeres

Fisiopatologa: desconocida

Asociado a encefalopa:a hep&ca

Paraparesia esps&ca rpidamente progresiva, sin tratorno sensi&vo ni compromiso de esqnteres

RM de mdula espinal = normal

LCR = normal

Prons&co malo silla de ruedas en pocos meses

Anatoma patolgica desmielinizacin del tracto piramidal

Casos anecd&cos de mejora post trasplante (hasta 3 meses)
Weissenborn K. Neurologic manifesta&ons of liver disease.
Con&nuum. 2008; 14 (1): 165-80.

Patel SV, Lewis SL. Myelopathies due to systemic disease.


En: Lewis S. (Ed). Neurological Disorders due to Systemic Disease. 2013: 29-50

Transplant Proc. 2009;41(5):1987-9

Exmenes de laboratorio
En general, las pruebas hep&cas estn alteradas, pero pueden ser normales

Olor a amoniaco !!
En estos casos el amonio plasm.co s est elevado

Weathers A. Encephalopathy due to systemic disease


En: Lewis S. (Ed). Neurological Disorders due to Systemic Disease. 2013: 29-50

Weissenborn K. Portosystemic encephalopathy.


Handbook of Clinical Neurology. 2014; 120: 661-74.

Exmenes de laboratorio
Electroencefalograma
Etapa Theta 4-7 Hz
Etapa de ondas trifsicas (Gradiente F-O)
Etapa Delta 2 -4 Hz (asincrnica)

Exmenes de laboratorio
Neuroimgenes
En general son normales
Lockwood AH, An image of the brain in pa&ents with liver disease.
Curr Opin Neurobiol. 1997; 10: 525-33.

Diagns&co diferencial
T1 sin gadolinio

Exmenes de laboratorio
Neuroimgenes
En general son normales
Lockwood AH, An image of the brain in pa&ents with liver disease.
Curr Opin Neurobiol. 1997; 10: 525-33.

Diagns&co diferencial
T1 sin gadolinio * 90%

* Manganeso (humanos-animales)
* regresa total o parcialmente post trasplante

Kulisevsky J, et al. Pallidal hyperintensity on magne&c resonance imaging in cirrho&c pa&ents: clinical correla&ons.
Hepatology. 1992; 16: 1382-8.

Neuropatologa
Macroscopa: edema cerebral

Microscopa: Astrocito &po II de Alzheimer:





Astrocito grande con ncleo vesiculoso (p&camente vaco) y nucleolo baslo pequeo
Capas profundas de la corteza cerebral, ncleo len&cular, tlamo lateral,
ncleo dentado y ncleo rojo
El amonio transforma los astrocitos en astrocitos &po II en: 5 semanas
Aumento del metabolismo:





deshidrogenasa de cido glutmico


sintetasa de glutamina

La encefalopa*a hep.ca es una enfermedad de la Glia

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico





PET: disminucin del metabolismo

* Giro cingulado
* Corteza fronto-parietal
* Cerebelo

hipersensibilidad txica

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
Gabuzda G, Phillips GB, Davidson CS.
Reversible toxic manifesta&ons in pa&ents with cirrhosis of the liver given ca&on-exchange resins.
N Engl J Med. 1952; 246: 124-30.

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
Existe una buena correlacin entre amonio arterial y compromiso de conciencia

En encefalopa:a hep&ca se elevan los metabolitos del amonio en el LCR: glutamina

El aporte de amonio provoca compromiso de conciencia

El mejor tratamiento es reducir el nivel de amonio

Fisiopatologa

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
Disminuye el metabolismo de la glucosa

Afecta la siologa del glutamato


Altera la funcin de las membranas, bomba de cloro


Disfuncin del astrocito (disminuye el clearence de glutamato del inters&cio)


Aumenta los receptores de benzodiazepinas


La glutamina &ene un efecto osm&co edema


En hipotalamo produce saciedad caquexia

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
3. Neurotransmisores
Amonio sobre glutamato

Aminas biognicas o falsos neurotransmisores (1971)

Algunos pacientes despiertan con levodopa !!!

Fischer JE, Baldessarini RJ.


False neurotransmiCers and hepa7c failure.
Lancet. 1971; 2: 75-80.

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
3. Neurotransmisores
Amonio sobre glutamato

Aminas biognicas o falsos neurotransmisores (1971)

Algunos pacientes despiertan con levodopa !!!

Estudios fase III han sido decepcionantes y rechazan esta teora



Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
3. Neurotransmisores
4. Complejo GABA - Benzodiazepinas
Los pacientes despiertan parcialmente con lanexate

Los receptores GABA son normales

Explicacin razonable:


Down regula&on de receptores de NMDA por exceso de glutamato


y con un concomitante desbalance con receptores GABA

Fisiopatologa
1. Metabolismo y ujo sanguneo enceflico

2. Amonio
3. Neurotransmisores
4. Complejo GABA - Benzodiazepinas
5. Mercaptanos
Mercaptanos son Thio-alcoholes (grupo Tiol (SH) fetor hep.co)

Metane&ol es el ms frecuente, del metabolismo de la me&onina

Mala correlacin entre nivel plasm&co y sntomas

Tratamiento
Es fundamental diferenciar la encefalopa:a hep&ca del DHC de la falla hep&ca fulminante

Caracters.ca

Falla hep.ca aguda Falla hep.ca crnica

Inicio

Agudo

Subagudo

Factor precipitante

Hepa&&s viral
Txicos

Hemorragia diges&va
Exceso de protenas

Antecedentes de
dao hep&co

No

Examen mental

Confuso agitado

Bradipsquico /
sopor / coma

Nuseas y vmito

Frecuente

Puede

Dolor abdominal

Frecuente

Puede

Hgado

Pequeo, blando,
doloroso

Hepatomegalia, duro,
indoloro

Estado nutricional

Normal

Caquc&co

Circulacin colateral

No

Asci&s

No

Transaminasas

Muy elevadas

Normal o algo
elevadas

Coagulopa:a

Puede

Tratamiento
Es fundamental diferenciar falla hep&ca fulminante de la encefalopa:a hep&ca del DHC

En falla hep&ca fulminante:






Terapia de soporte (UTI)



Tratamiento de hipertensin intracraneana (PIC)



MARS



Hipotermia



Trasplante
En encefalopa:a hep&ca por DHC:



Reducir el amonio



Diqcil de demostrar en estudios fase III



En la prc&ca muy ecaces

Tratamiento
Reducir el amonio

1. Dieta: Ureasa y oxidasas de aminocidos del colon


Disminuir el aporte de protenas cuidado con caquexia


Evitar y tratar la hemorragia diges&va


Evitar la cons&pacin


30 - 40 Kcal/Kg 0,8 1,3 g Protena/Kg

2. Lactulosa: Disacrido sint&co



Ecaz y escasos efectos adversos en la prc&ca clnica



20 30 g por 4 veces al da



2 3 deposiciones por da



Si coma hasta que se produzca la catarsis

3. Neomicina: Ecaz en la prc&ca / estudios nega&vos



4 -12 g / da



Ototoxicidad y nefrotoxicidad

N Engl J Med 2010;362:1071-81.

Rifaximina es un an&bi&co que casi no se absorbe a nivel diges&vo y es bien tolerado



Estudio prospec&vo, aleatorio y doble ciego
299 pacientes con encefalopa:a hep&ca recurrente
Rifaximina 550 mg 2 veces al da v/s placebo
90% con lactulosa concomitante

Rifaximina reduce el riesgo de encefalopa:a hep&ca
Hazard ra&o: 0,42 (0,28 0,64) p<0,001

Aliment Pharmacol Ther. 2014;40: 123-32

Falla hep.ca fulminante

Patricio Mellado Talesnik


Departamento de Neurologa
Pontificia Universidad Catlica de Chile

Jueves 3 de diciembre de 2015

Falla Hep.ca Fulminante


Sin antecedentes de dao hep&co

Encefalopa:a 2 meses de iniciada la enfermedad hep&ca

Convulsiones son frecuentes (22 - 45%)

Causas: hepa&&s viral, txicos y enfermedades autoinmunes

Reacciones Idiosincr&cas
de los frmacos an&convulsivantes
Rash

Stevens-
Johnson

Anemia
aplsica

Falla
Hep.ca

Lupus-like Pancrea..s

Fenitona

Carbamazepina

cido valproico

Fenobarbital

Lamotrigina

Gabapen&na

Topiramato

X
X
X

X
Scheuer ML, Van CoC AC. An7epilep7c drugs. En: Rowland LP.
Current Neurologic Drugs. Williams and Wilkins. Bal7more. 1998: 127-166.

28% reduccin en mortalidad

Rev Md Chile 2008; 136: 1255-63

76 pacientes
22%: FHA

Falla Hep.ca Fulminante


Sin antecedentes de dao hep&co

Encefalopa:a 2 meses de iniciada la enfermedad hep&ca

Convulsiones son frecuentes (22 - 45%)

Causas: hepa&&s viral, txicos y enfermedades autoinmunes

Dolor abdominal, nuseas, vmito, ictericia

Sndrome confusional agitado sopor coma / convulsiones muerte

Tratamiento de soporte (UTI) trasplante ortotpico

Edema enceflico aumento de glutamina en el astrocito

Hipertensin intracraneana captor de PIC ?

332 pacientes
24 centros en USA

28% se us captor de PIC
10% (6) con hemorragia secundaria
2 pacientes fallecen por hematoma subdural

Crit Care Med. 2014; 42: 115767


Estudio mul&cntrico (US y Canad)
Retrospec&vo
2004 2011

629 pacientes
Encefalopa:a hep&ca III IV

140 con captor de PIC v/s 489 controles

7% de hemorragia cerebral debido a instalacin de captor de PIC

Sin diferencia estads&ca en mortalidad

Pendiente realizar un estudio fase III

Nuestro protocolo
ante la duda de hipertensin intracraneana en falla hep.ca fulminante
Falla hep&ca fulminante

UTI en VM

Coma

Doppler transcraneano

Normal

Control peridico
con
Doppler transcraneano

Dudoso

Hipertensin intracraneana

Captor intraparenquimatoso de PIC

Tratamiento especco

Tratamiento de hipertensin intracraneana en falla hep.ca fulminante

Nada demostrado

Sedacin, analgesia, posicin, hiperven&lacin, manitol, sodio hipertnico
(mortalidad de 85%)

Hgado ar&cial de puente [MARS] (molecular adsorbents recircula&ng system)

ASAIO J. 2012; 58: 51-9

Tratamiento de hipertensin intracraneana en falla hep&ca fulminante

Nada demostrado

Sedacin, analgesia, posicin, hiperven&lacin, manitol, sodio hipertnico
(mortalidad de 85%)

Hgado ar&cial de puente [MARS] (molecular adsorbents recircula&ng system)

Hipotermia

Neurocrit Care. 2008 Apr 4. [Epub ahead of print]

University College London

Rev Md Chile 2009; 137: 801-806

Mujer de 18 aos
Hepa&&s A
Compromiso de conciencia
Hipertensin intracraneana refractaria
Hipotermia a 33 C por 3 das
Trasplante sin incidentes
Recuperacin total

Neurochemistry Interna&onal 60 (2012) 723735

Neurochemistry Interna&onal 60 (2012) 723735

LIVER TRANSPLANTATION 21:412, 2015


Estudio retrospec&vo de una base de datos prospec&va
Mul&cntrico (US)
15 aos
2300 pacientes con falla hep&ca fulminante

97 pacientes con encefalopa:a hep&ca III IV
Hipotermia entre 32 y 35 C

Resultado a los 21 das y se compar con grupo control (el resto sin hipotermia)

No hay diferencia estads&ca en complicaciones ni mortalidad


Pendiente publicacin de un estudio fase III (EUROALF)

Falla Hep.ca Fulminante


Sin antecedentes de dao hep&co

Encefalopa:a 2 meses de iniciada la enfermedad hep&ca


Convulsiones son frecuentes (22 -45%)


Causas: hepa&&s viral, txicos y enfermedades autoinmunes


Dolor abdominal, nuseas, vmito

Sndrome confusional agitado sopor coma / convulsiones muerte


Tratamiento de soporte (UTI) trasplante ortotpico


Edema enceflico aumento de glutamina en el astrocito


Hipertensin intracraneana captor de PIC ?


Mortalidad de 80% 40% (centros especializados con trasplante hep&co)

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