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Arch Health Invest (2014) 3(4): 32-39

2014 - ISSN 2317-3009

Aspectos clnicos e fisiopatolgicos da


Doena de Huntington
Clinical and pathophysiological aspects of Huntington's disease
Aspectos clnicos y fisiopatolgicos de la enfermedad de Huntington

Anderson MARTELLI
Professor da Faculdade Mogiana do Estado de So Paulo, FMG, Mogi Guau-SP, Brasil
Especialista em Laboratrio Clnico - Patologia Clnica pela Faculdade de Cincias Mdicas UNICAMP

Resumo
A doena de Huntington (DH) a mais comum das doenas neurodegenerativas autossmicas dominantes com incio na idade adulta.
Clinicamente caracteriza-se por alteraes motoras, neuropsquicas e deteriorao cognitiva progressiva, sintomas estes que se associam
a atrofia seletiva do estriado e do crtex cerebral. A presente reviso faz uma descrio sobre a DH abordando os aspectos clnicos e
fisiopatolgicos do acmulo de huntingtina nos portadores desta doena. A pesquisa foi realizada a partir de uma reviso bibliogrfica da
literatura especializada, sendo consultado artigos cientficos localizados nas bases de dados Medline, Scielo, Lilacs e o portal de
Peridicos CAPES publicados at 2013 e adicionalmente consulta de livros acadmicos para complementao da pesquisa alm de
referncias cruzadas dos artigos selecionados. A DH causada por uma mutao no terminal 5 do gene da huntingtina, que consiste
numa expanso instvel do tripleto CAG (citosina-adenina-guanina). Os complexos mecanismos que levam degenerao e morte
neuronal no esto completamente elucidados e, como tal, no existe at ao momento qualquer tratamento curativo ou que modifique o
curso inexorvel da doena.
Descritores: Doena de Huntington; Protenas Mutantes; Glutamina.
Abstract
Huntington's disease (HD) is the most common autosomal dominant neurodegenerative disease with onset in adulthood. Clinically
characterized by motor abnormalities, neuropsychological and progressive cognitive deterioration, these symptoms that are associated
with selective atrophy of the striatum and cerebral cortex. The present review is a description of the DH addressing the clinical and
pathophysiological accumulation of huntingtin in Moyamoya aspects. The survey was conducted from a literature review of the
literature, consulted with scientific articles found in Medline, Scielo, Lilacs and portal CAPES journals published data by 2013 and
further consultation with academic books to complement the research as well as references Crossed the selected articles. HD is caused
by a mutation in the 5 'end of the huntingtin gene, which is an unstable expanded CAG triplet (adenine, cytosine, guanine). The complex
mechanisms leading to neuronal degeneration and death are not fully elucidated and, as such, there is to date no curative treatment or
modify the inexorable course of the disease.
Descriptors: Huntington Disease; Mutant Proteins; Glutamine.
Resumen
Enfermedad de Huntington (EH) es la enfermedad neurodegenerativa autosmica dominante ms comn con inicio en la edad adulta.
Clnicamente se caracteriza por anormalidades motoras, deterioro cognitivo neuropsicolgico y progresiva, estos sntomas que estn
asociados con la atrofia selectiva del cuerpo estriado y la corteza cerebral. La presente revisin es una descripcin de la EH frente a la
acumulacin clnico y fisiopatolgico de la huntingtina en aspectos Moyamoya. La encuesta se realiz a partir de una revisin
bibliogrfica de la literatura, consult con los artculos cientficos que se encuentran en Medline, Scielo, Lilacs y revistas CAPES portal
de datos publicados en 2013 y ms consultas con los libros acadmicos para complementar la investigacin, as como referencias cruz
los artculos seleccionados. EH es causada por una mutacin en el extremo 5 'del gen de la huntingtina, que es un triplete CAG
expandido inestable (adenina, citosina, guanina). Los complejos mecanismos que conducen a la degeneracin neuronal y la muerte no se
ha aclarado completamente y, como tal, no es hasta la fecha ningn tratamiento curativo o modificar el curso inexorable de la
enfermedad.
Descriptores: Enfermedad de Huntington; Protenas Mutantes; Glutamina.

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INTRODUO
A doena de Huntington (DH) uma patologia
neurodegenerativa, autossmica dominante, classica-

histria

familiar

positiva

e/ou

com

sintomas

neurolgicos atpicos para a DH 8.

mente descrita como Coria de Huntington khoreia -

A DH uma doena progressiva e letal

palavra grega para dana1,2. a doena poliglutamnica

caracterizada pela trade de distrbios do movimento

mais

(coria,

comum

tambm

melhor

estudada

atualmente2,3.

distonias,

mioclonias

parkinsonismo),

distrbios comportamentais e demncia

7,9,10

e seus

Ao que parece a DH foi descrita pela primeira

sintomas podem aparecer em qualquer fase da vida,

vez em 1860, pelo fsico noruegus Johan Christian

porm, na maioria dos casos, a doena se inicia entre a

Lund, que lhe deu o nome de Chorea St. Vitus;

quarta e a quinta dcada 4,7,11.

entretanto, a repercusso do fato foi praticamente


nula4.

As formas chamadas de juvenis, variante de


Westphal, se manifestam antes dos 20 anos de idade e

No sculo 19, George Huntington demonstrou

correspondem a aproximadamente 5% a 10% do total

um perspicaz esprito cientfico ao notar as trs

de casos. A doena pode ter uma evoluo longa de at

caractersticas determinantes da afeco: o seu carter

30 anos em alguns casos, mas a morte ocorre

familiar, tendncia progressiva e inexorvel para a

principalmente em decorrncia da imobilidade e

insanidade e suicdio e o fato de se manifestar na idade

infeces 4.

adulta 5. Contudo, foi apenas em 1993 que a mutao

Nesta patologia foi identificado uma expanso

gnica causadora da DH foi descoberta pelo consrcio

instvel do tripleto de bases nitrogenadas CAG (ci-

organizado pela Hereditary Disease Foundation 2.

tosina-adenina-guanina), na regio codificante (xon 1)

Quanto a sua prevalncia no Brasil, no existem

do gene HD (do ingls Huntingtons disease, tambm

dados concretos que nos permitam saber 4, porm, h

designado gene IT15 ou Interesting Transcript 15),

entidades de apoio aos huntintonianos como so

que codifica a protena huntingtina

chamados e seus familiares. A Associao Brasil

brao curto do cromossomo 4 (4p16.3) e que parece ter

Huntington (ABH), e a Unio de Parentes e Amigos

uma funo efetiva no transporte de vesculas

dos Doentes de Huntington (UPADH), com sedes em

intracelular 4.

So Paulo e Braslia, respectivamente so exemplos de


locais que oferecem assistncia a esses pacientes 5.

localizada no

A huntingtina modificada ou mutante como


chamada seria mais resistente degradao proteica, e

Krobitsch e Kazantsev 6 apontam que a DH tem

as cadeias poliglutamnicas expandidas levam

distribuio mundial, e est presente em todas as raas

fragmentao dessa protena, com a formao de

e grupos tnicos. Porm algumas regies como, por

agregados citoplasmticos que causariam a degenera-

exemplo, a regio de Maracaibo, na Venezuela,

o axonal 12.

apresenta uma alta incidncia da doena 4.

O nmero de repeties CAG considerado

Nos EUA, sua prevalncia est estimada entre 5


e 10 casos por 100.000 habitantes

1,4

evoluindo para

normal situa-se entre 9 e 34, enquanto na DH o nmero


de repeties geralmente maior que 40 4.

bito aps um perodo de cerca de 15 a 20 anos, sendo

Tem sido observado que, quanto maior o nmero

a principal causa de morte a pneumonia aspirativa

de repeties dos trinucleotdeos CAG, mais precoce

devido a imobilidade e disfagia 7.

a manifestao da doena. Em geraes sucessivas de

avano

da

gentica

possibilitando o diagnstico em

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vem

pacientes com DH, o quadro clnico pode se manifestar

indivduos sem

cada vez mais cedo, sendo este fenmeno chamado de

molecular

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antecipao.

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Acredita-se

que

pacientes

com

Dos artigos selecionados e includos na pesquisa

repeties CAG superiores a 42 tenham penetrncia de

constituram

at 100% 4.

revises e revises sistemticas da literatura. Como

Assim, considerando que a DH uma doena


crnica-degenerativa,

cuja

sndrome

principal

ensaios

clnicos,

artigos

originais,

critrios de elegibilidade e incluso dos artigos,


analisaram-se a procedncia da revista e indexao,

caracterizada por distrbios do movimento e declnio

estudos

cognitivo progressivo que ocorre no estado normal de

epidemiologia e aos aspectos fisiopatolgicos da DH

conscincia e levando em considerao que at o

publicados entre os anos de 1994 at o mais atual

presente momento no h tratamento curativo ou

2013. Na leitura e avaliao, os artigos que

preventivo para esta patologia tornando o indivduo

apresentaram os critrios de elegibilidade foram

acometido dependente da famlia, o que gera uma

selecionados e includos na pesquisa por consenso.

tenso e mudanas na vida de todos, o presente estudo

que

apresentassem

dados

referentes

Como critrio de excluso utilizou-se referncia

teve como objetivo realizar uma reviso sistemtica da

incompleta

informaes

presentemente

literatura especializada abordando os aspectos clnicos

desacreditadas, j que essa pesquisa visa revisar

da DH com a descrio dos aspectos patolgicos do

conhecimentos atualizados sobre o tema.

acmulo de huntingtina nos portadores desta doena.


FISIOPATOLOGIA
HUNTINGTON

MATERIAL E MTODO
Para a composio da presente reviso foi
realizado um levantamento bibliogrfico nas bases de
dados Medline, Scielo, Lilacs, Portal de Peridicos da
Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel
Superior (CAPES) e a busca de dados no Google
Acadmico de artigos cientficos publicados at 2013
utilizando

como

combinao:

descritores

Doena

de

isolados

Huntington,

ou

em

Protenas

Mutantes, Glutamina e adicionalmente a consulta de


livros

acadmicos

para

complementao

das

informaes sobre os mecanismos envolvidos na

Para seleo do material, efetuaram-se trs


etapas. A primeira foi caracterizada pela pesquisa do
material que compreendeu entre os meses de
dezembro/2013 a abril de 2014 com a seleo de 47
trabalhos. A segunda compreendeu a leitura dos ttulos
e resumos dos trabalhos, visando uma maior
aproximao e conhecimento, sendo excludos os que
no tivessem relao e relevncia com o tema. Aps
seleo,

buscaram-se

os

textos

que

se

encontravam disponveis na ntegra, totalizando 28


trabalhos, sendo estes, inclusos na reviso.

34

DOENA

DE

Clinicamente, a DH caracteriza-se por coria


progressiva, declnio cognitivo e perturbaes psiquitricas. Os primeiros sinais da patologia so sutis como
movimentos inquietos dos dedos das mos e dos ps
durante um perodo de estress ou durante a marcha 13,
dificuldades na resoluo de problemas, irritabilidade e
depresso 2.
Alteraes cognitivas so encontradas em
praticamente,

todos

precocemente

no

os

pacientes

sentido

da

aparecem

doena.

comprometimento principal da funo executiva,


incluindo o planejamento e julgamento precrios,

fisiopatologia da DH.

essa

DA

comportamento impulsivo, desorganizao, dficit


psicomotor, apatia, falta de cuidados pessoais e perda
de iniciativa 7,12.
As alteraes cognitivas tendem a piorar ao
longo do tempo com a progresso da doena, podendo
os doentes de Huntington em fase tardia apresentar
demncia severa 2.
Wild e Tabrizi

13

citam como caracterstica da

doena as alteraes oculomotoras, muitas vezes com


anormalidade precoce, incio retardado e lentificao
de percepo e incapacidade de suprimir o olhar a

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novos estmulos.

caudado, com progresso subsequente para o striatum

A alterao gentica na DH uma expanso da

ventrolateral (Figura 2) 11,16.

repetio do trinucleotdeo citosina-adenina-guanina


(CAG) no cromossomo 4, que codifica repeties de
poliglutamina na protena huntingtina, a qual, acreditase,

ocasione

um

desencadeando

ganho
processo

txico

de

funo,

neurodegenerativo

caracterstico desta patologia 7.


A repetio de CAG varia de 10 a 29 cpias em
cromossomos normais e est expandida para 36 a 121
nos cromossomos na DH, sendo que alelos com 40 ou
mais repeties tm penetrncia completa, resultando
no desenvolvimento da doena. Existe uma relao

Figura 2. Doena de Huntington. Corte histolgico do ncleo caudado com


perda de neuronios e gliose. Extrado de Huntington's Disease 17

inversa entre comprimento da repetio e a idade de


incio da doena, de forma que quanto maior o ta-

Os neurnios estriatais so GABArgicos e,

manho da repetio, mais precoce o incio da doena 7.

portanto, utilizam o neurotransmissor inibitrio cido

Neuropatologicamente, a DH caracteriza-se por

gama-aminobutrico (GABA). A perda do efeito

uma atrofia gradual do estriado (ncleo caudado e pu-

inibitrio causada pela morte desses neurnios tem

tamen) figura 1

2,11

. O grau de atrofia estriatal tambm

se correlaciona com a degenerao de estruturas

sido

diretamente

associada

aos

movimentos

involuntrios caractersticos da doena 18.

cerebrais no-estriatais. Por exemplo, nos graus 1 e 2

Com a progresso da doena, os neurnios

as estruturas no-estriatais encontram-se geralmente

espinhosos mdios que se projetam para o globo plido

preservadas ou apresentam apenas uma atrofia ligeira,

interno (via direta) e neurnios piramidais corticais

enquanto nos graus 3 e 4 o crtex cerebral

tambm so afetados. A degenerao tardia dos

(particularmente as camadas III, V e VI), o globus

neurnios

pallidus, tlamo, ncleo subtalmico, substncia negra

desenvolvimento de bradicinesia e rigidez em estgios

figura 1, substncia branca e cerebelo podero tambm

terminais da doena 19.

da

via

direta

responsvel

pelo

A perda significativa de neurnios tambm

estar afetados 14.

relatada no crtex cerebral de pacientes, incluindo as


regies frontal, parietal e temporal, apesar dessas
alteraes serem menos marcantes do que as
observadas no estriado 20.
O hipotlamo tambm pode ser afetado em
pacientes de DH Figura 1. Devido a uma atrofia
cerebral generalizada observada nos casos mais
severos da DH, o peso cerebral pode diminuir at
Figura 1. Estruturas no estriatais afetadas na doena de Huntington 15

40%2.

Como relatado, a agregao da huntingtina


O achado patolgico caracterstico na DH a

mutante pode ser um dos fatores desencadeadores de

perda de neurnios espinhais pequenos e mdios,

leso celular na DH. Apesar de ter sido identificada h

comeando na cabea dorsal medial do ncleo

quase duas dcadas, o exato papel da protena

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huntingtina nas clulas ainda no est completamente

das cidades onde os centros esto localizados de 80

elucidado 21,22.

milhes de pessoas, compreendendo 20,7% da

A huntingtina uma protena de 348 kDa

populao total da Amrica do Sul.

expressa em humanos e roedores em nveis elevados


no sistema nervoso central,

21,22,23

Este estudo mostra que os centros responsveis

principalmente em

pelo cuidado de pacientes com DH esto empenhados

neurnios piramidais corticais que se projetam para o

em fornecer sem custo, o melhor nvel de cuidado

estriado 22.

possvel, atestado pelo fato de que a maioria das

Vrias protenas interagem de forma anormal

instituies apresentam equipes multidisciplinares

com a huntingtina mutante e so recrutadas para os

capazes de adaptar as estratgias de tratamento para

agregados proteicos, causando a desregulao de

necessidades individuais do paciente10.

importantes vias intracelulares 2, bem como severa


disfuno de vias de sinalizao intracelulares 24.

O cuidado de pacientes com DH muitas vezes


requer o envolvimento de uma equipe multidisciplinar

Ao longo da progresso da DH, a disfuno

de sade, incluindo enfermeiros, fisioterapeutas,

intracelular induzida pela huntingtina mutante conduz

fonoaudilogos, psiclogos, terapeutas ocupacionais e

degenerao de vias neuronais importantes e perda

conselheiros genticos, que tm papis importantes na

celular no estriado, no crtex cerebral e noutras regies

melhoria da qualidade de vida e no suprimento das

cerebrais (Figura 1). Apesar de no resultarem

deficincias de pacientes com DH 10.

necessariamente de um efeito direto da protena

Com o desenvolvimento do Projeto Genoma

mutante, os mecanismos de toxicidade dopaminrgica,

Humano, tornou-se possvel verificar, pela anlise de

desregulao

genes,

metablica,

disfuno

mitocondrial,

que

patologias

um

indivduo

tem

stresse oxidativo, apoptose e autofagia tm sido

potencialmente e cuja manifestao ocorrer em algum

implicados na patologia da DH 2,6.

momento do futuro, ou, ainda, quais so suas

Muitos

destes

mecanismos

desenvolvem-se

predisposies genticas para manifestar determinadas

lentamente, tornando-se mais evidentes em fases mais

doenas, tambm no futuro. Dessa forma, a medicina

tardias da doena. Estes mecanismos podem mesmo

teve o seu campo de ao ampliado com o

ocorrer em paralelo, promovendo-se mutuamente e

aparecimento dos exames para diagnstico de doenas

culminando na morte neuronal 2.

de manifestao tardia 25.

Os critrios usados para o diagnstico da DH

Neste sentido, aps a descoberta do gene e da

incluem histria familiar de DH, dficit motor

protena envolvida na DH, tem sido possvel

progressivo associado coria ou rigidez sem outra

desenvolver uma srie de tcnicas de biologia

causa definida e alteraes psiquitricas com demncia

molecular, capazes de realizar o diagnstico. A reao

progressiva,
indivduos

sem
que

outra

causa.

apresentam

estes

Atualmente,

os

em cadeia da polimerase (PCR) parece ser o mtodo de

sintomas

so

primeira escolha para estimar o nmero de repeties

submetidos ao teste gentico, de forma a avaliar a

CAG nos portadores da DH 11.

presena da mutao associada DH e confirmar o


diagnstico 2.
Em relao aos centros de cuidados dos

O diagnstico baseia-se essencialmente no


quadro clnico caracterstico, herana autossmica
dominante e presena de atrofia do caudado observada

portadores de DH na America do Sul, Maciel et al.10

nos

avaliou 24 centros, 14 localizados no Brasil, 4 na

Computadorizada (TC) e Ressonncia Magntica (RM)

Argentina, 2 no Chile e um na Colmbia, Equador,

podem mostrar atrofia precoce do ncleo caudado,

Peru e Venezuela, cada um. A populao combinada

embora no sejam especficas da DH 27.

36

exames

de

imagem

26

Tomografia

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A atrofia cerebral pode ser vista em estdios

CONCLUSO

precoces da doena. Tcnicas de neuro-imagem

Durante as ltimas dcadas, a DH tem recebido

funcional como a RM funcional e a Tomografia de

bastante ateno por parte da comunidade cientfica,

Emisso de Postrons (PET) podem demonstrar

particularmente aps a identificao do gene e da mu-

alteraes na atividade cerebral antes do incio dos

tao responsveis pela doena, uma expanso das

sintomas, no entanto so consideradas ferramentas

repeties CAG no gene da huntingtina.

teis em investigao, mas no do ponto de vista


clnico 27.

estabelecida, mas quando mutada conduz formao

Por vezes, o exame fsico, combinado com uma


avaliao

A funo da huntingtina no est muito bem

psicolgica,

pode

determinar

se

de corpos de incluso intracelulares, alteraes no

transporte celular, alteraes da transcrio e apoptose

manifestao da doena j se iniciou. Movimentos

que acarreta leses em vrios tecidos, em particular no

involuntrios excessivos de qualquer parte do corpo

crebro, onde provoca a atrofia dos gnglios da base.

so frequentemente, a razo para a procura de ajuda


mdica. Se forem de incio

At o momento no existe cura para a DH e a

abrupto, e com

maioria das estratgias de tratamentos disponveis

aparecimento e distribuio aleatrias, sugerem a

ajuda a aliviar os sintomas motores e psiquitricos

27

presena de DH .

associados

O diagnstico de certeza da doena feito

doena.

Deste modo, um maior

conhecimento dos mecanismos neurodegenerativos

somente por exame gentico, porm o teste gentico

envolvidos

preditivo (TGP) para indivduos sob risco de

combinao de estratgias teraputicas eficaz no seu

desenvolver

tratamento e novas pesquisas e investigaes nos

doena

implica

questes

ticas,

na

DH

permitir

desenvolver

uma

26

discriminatrias, jurdicas e religiosas .


Novas

abordagens

teraputicas

mecanismos
envolvendo

clulas tronco com capacidade de se diferenciarem em

fisiopatolgicos

podero

fornecer

requisitos essenciais para o surgimento de terapias


neuroprotetoras.

neurnios ou clulas gliais ainda so extremamente


prematuras e esto longe de aplicao prtica para os
indivduos acometidos pela DH 28.

1. Ximenes BAA, Teixeira EH. Doena de

esperado o desenvolvimento de estratgias


preventivas

neuroprotetoras

desenvolvimento

de

abordagens

REFERNCIAS

eficazes
racionais

o
para

minimizar os sintomas dos indivduos portadores de


DH e melhorar a qualidade de vida desses pacientes e
4

de seus cuidadores .

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CONFLITO DE INTERESSES
Os autores declaram no haver conflitos de interesse.

AUTOR PARA CORRESPONDNCIA


Anderson Martelli
Faculdade Mogiana do Estado de So Paulo, FMG
martellibio@hotmail.com

Submetido em 20/07/2014
Aceito em 21/08/2014

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Arch Health Invest 3(4) 2014