Avances En Los Criterios Diagnsticos

Para La Enfermedad De Alzheimer

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Introduccin
En el ao 2007, el Grupo Internacional de Trabajo (International Working Group
[IWG]) para Nuevos Criterios de Investigacin para el Diagnstico de Enfermedad de
Alzheimer propuso un nuevo marco conceptual para basar el diagnstico de esta
enfermedad en la presencia de biomarcadores, con el fin de favorecer la intervencin
temprana en estadios de prdromos y facilitar estudios de investigacin sobre
prevencin secundaria en estadios preclnicos.
La investigacin sobre biomarcadores aclar, en gran medida, el valor de cada
marcador en el diagnstico de Enfermedad de Alzheimer (EA). Las alteraciones en la
memoria episdica deberan ser evaluadas mediante la medicin de recuerdos con
indicios; adems, los expertos revisaron la importancia de la atrofia del hipocampo, se
conoce mejor el valor y el significado de los biomarcadores del lquido cefalorraqudeo
(LCR), y la interpretacin de datos de las tomografas computarizadas por emisin de
positrones (PET) ha mejorado considerablemente.
El objetivo de la presente revisin fue presentar un algoritmo diagnstico nuevo para la
EA tpica, mejorar los criterios para las formas atpicas de la enfermedad, optimizar el
diagnstico para la forma mixta, crear criterios para el diagnstico en estadios
preclnicos y diferenciar los biomarcadores de diagnstico de los de progresin de la
enfermedad, adems de aclarar cmo se pueden aplicar estos criterios segn el principio
de alta especificidad.

Avances conceptuales de los nuevos criterios y mtodos

"La alteracin en la memoria episdica se correlacion con el volumen del
hipocampo"
En forma tradicional se defini a la EA como un tipo de demencia, pero inicialmente el
diagnstico clnico slo se poda designar como probable mientras el paciente estuviera
vivo, dado que se deba confirmar histopatolgicamente luego del fallecimiento, y slo
se poda asignar el diagnstico clnico cuando la enfermedad hubiera avanzado hasta el
punto de provocar discapacidad funcional considerable, con caractersticas de demencia.
En 2007, el IWG reclasific la enfermedad como una entidad clinicobiolgica, en lugar
de clinicopatolgica, y propuso que poda ser diagnosticada durante la vida y en forma

independiente de la demencia, en presencia de dos caractersticas: fenotipo tpico de

memoria episdica (poco recuerdo libre y falta de normalizacin con indicios) y
biomarcadores que apoyaran el diagnstico (resonancia magntica [RM] estructural,
PET o pruebas de LCR para cadena amiloide beta o de protena tau). La alteracin en la
memoria episdica se correlacion con el volumen del hipocampo, especficamente con
el campo CA1. Estos cambios en los criterios permitieron realizar el diagnstico de EA
en estadios precoces o de prdromos.
En 2010, se efectuaron las primeras correcciones importantes de estos criterios, dado
que se distingui claramente la enfermedad clnica y la histopatologa, definida por
lesiones neuronales especficas (placas seniles y ovillos neurofibrilares, con prdida de
neuronas y sinapsis, adems de angiopata amiloide cerebral frecuente) luego del
fallecimiento.
Se propusieron dos estados para la EA preclnica:
1. Asintomtico con riesgo de la enfermedad (biomarcadores positivos, sin signos ni
sntomas clnicos).
2. Enfermedad presintomtica (portadores de mutaciones para la forma monognica,
autosmico dominante, de la enfermedad, con penetrancia casi completa).
Esta clasificacin incluy, adems, las definiciones operativas de enfermedad atpica y
mixta, y los biomarcadores fueron categorizados como fisiopatognicos (si eran
indicadores de amiloidosis cerebral y taupata, como las PET con marcadores de
amiloide y las concentraciones de estas protenas en LCR) o topogrficos (si
identificaban cambios cerebrales en regiones sugestivas de la patologa, como atrofia
del lbulo temporal medial en RM o menor metabolismo en regiones temporoparietales
en PET).
En 2011, se publicaron los criterios de NIA-AA, que proponan 3 diferentes grupos de
criterios de diagnstico segn el estadio de la enfermedad, y distintos grados de
probabilidad de que el cuadro se debiera a EA segn la informacin provista por los
biomarcadores; podan ser aplicados aun si no haba posibilidad de estudiar
biomarcadores.
Diversos estudios indicaron que la certeza diagnstica de los criterios IWG era alta (93
a 100% en comparacin con otros criterios), pero dado que los criterios publicados en
2007 tienen sus limitaciones, el IWG decidi mejorarlos mediante una bsqueda
profunda de la bibliografa en bases de datos informatizadas y posterior revisin por
parte de distintos especialistas.

Algoritmo diagnstico revisado para EA tpica

En muchas enfermedades cerebrales existen trastornos de la memoria que se

manifiestan como dficits del recuerdo libre. En la EA hay alteraciones de la memoria
episdica especfica por disfuncin del hipocampo, y esto puede ser identificado
mediante distintas pruebas, como las de aprendizaje de listas: FCSRT, por ejemplo,
podra ser un marcador clnico vlido para la forma tpica de la enfermedad, con alta
especificidad. Los resultados negativos se correlacionaron con atrofia del hipocampo,
prdida de sustancia gris del lbulo temporal medial y cambios en el LCR sugestivos de
EA, incluso en estadios de prdromos.
Los biomarcadores de LCR y las PET para protena amiloide son altamente especficos
en cuanto a la correlacin con los estudios histopatolgicos post mortem de pacientes
con EA. La protena amiloide beta1-42 en LCR refleja en forma inversa la carga de
amiloide cerebral, T tau se relaciona directamente con la intensidad de degeneracin
neuronal y P tau parece ser un marcador de ovillos y la protena ms certera para
distinguir las demencias por EA de las que no lo son.
En un estudio de autopsias, la sensibilidad de niveles bajos de protena amiloide beta142 en LCR para detectar EA fue de 96.4%, pero este parmetro solo no es
suficientemente especfico para diagnosticar la enfermedad. La velocidad de progreso a
alteraciones cognitivas es mayor en pacientes con alta relacin entre protena T o P tau y
amiloide beta1-42, y la combinacin de estas tres protenas permite predecir con gran
certeza demencia por EA (con 90 a 95% de sensibilidad y 90% de especificidad).
Incluso se observaron alteraciones en la relacin normal de estas 10 a 15 aos antes de
los primeros sntomas de demencia en pacientes con EA por mutaciones en los genes
autosmicos dominantes. Esta combinacin parece ser til para diferenciar EA de otras
demencias neurodegenerativas, y tiene buena correlacin con los diagnsticos post
mortem.
La PET para protena amiloide se considera un marcador sustituto de patologa fibrilar
amiloide cerebral, ya que la medicin cuantitativa y cualitativa con ligandos de PET se
correlacion fuertemente (hasta 96%) con la presencia de placas neurticas seniles en
estudios post mortem y este estudio es capaz de predecir adecuadamente la progresin
de la enfermedad. La capacidad de los marcadores de LCR y la PET para identificar
individuos con riesgo de deterioro cognitivo es similar, y parece haber gran correlacin
entre ambos tipos de marcadores (una alta unin de ligandos en la PET se relacion con
bajas concentraciones de amiloide beta1-42 en LCR).
Los autores afirman que se puede diagnosticar EA tpica en casos con un sndrome de
amnesia de tipo hipocampal con cambios cognitivos o conductuales, y al menos una de
las siguientes alteraciones: reduccin de los niveles de amiloide beta1-42 con aumento
de los de protena T o P tau en el LCR, o mayor captacin del trazador para amiloide en
la PET.
Algoritmo diagnstico revisado para EA atpica y la mixta

En 6 a 14% de los casos, la forma de presentacin de la EA es diferente de la forma

tpica que cursa con amnesia, y es probable que las presentaciones atpicas representen
el 11% de los casos con alteraciones histopatolgicas atpicas en las autopsias. En estos
cuadros clnicos existe preservacin relativa de la memoria adems del fenotipo
caracterstico que puede estar acompaado de pruebas topogrficas de dao cerebral
(atrofia o hipometabolismo) en ciertas regiones.
Las formas atpicas en general aparecen a edades ms tempranas que las tpicas, y hay
una variante posterior, una logopnica y una frontal.
La variante posterior presenta atrofia cortical posterior, que puede ser
occipitotemporal (con alteracin de identificacin visual de objetos, smbolos, palabras
o caras) o bien, ms frecuentemente, biparietal (alteracin visoespacial predominante,
rasgos del sndrome de Gerstmann o Balint, y apraxia o negacin).
La variante logopnica se asocia con afasia progresiva primaria (fallo progresivo para
recuperar palabras y repeticin de oraciones, con capacidades semnticas, sintcticas y
motrices conservadas), mientras que la frontal es una variante conductual de la
demencia frontotemporal (con apata progresiva o conductas desinhibidas o
estereotipadas, o bien alteraciones ejecutivas durante las pruebas). A diferencia de las
dos primeras, esta ltima variante slo en raras ocasiones se asocia con histopatologa
compatible con EA en los estudios de autopsias. En pacientes con sndrome de Down
que sufren EA, sta generalmente se clasifica como atpica.
Los biomarcadores topogrficos (PET o RM) ayudan a caracterizar el fenotipo clnico
segn su localizacin, y los fisiopatolgicos asocian el cuadro clnico con EA (aunque
no excluyen que haya otras enfermedades concomitantes, especialmente en la variante
frontal); las formas atpicas tambin podran ser detectadas en estadios de prdromos.
Los autores sugieren que se puede diagnosticar EA atpica en casos con fenotipos
clnicos compatibles con alguna de las tres presentaciones atpicas conocidas y al menos
una alteracin en los biomarcadores para EA.
El IWG defini inicialmente EA mixta como la presencia de Alzheimer y otras
patologas concomitantes que pudieran contribuir con el deterioro cognitivo, como la
hidrocefalia no hipertensiva, la esclerosis del hipocampo y la enfermedad
cerebrovascular o la de cuerpos de Lewy. Estos cuadros aparecen en hasta el 50% de los
estudios de autopsias en EA, y son especialmente prevalentes en pacientes > 80 aos.
Los autores proponen que el diagnstico se base en pruebas para EA por el fenotipo
clnico (tpico o atpico) y al menos un biomarcador de la enfermedad, adems de signos
clnicos, de neuroimgenes o bioqumicos, caractersticos de la otra enfermedad. El
fenotipo clnico de la EA mixta es difcil de establecer por las caractersticas de cada
patologa concomitante, aunque podra haber fenotipos especficos de cada
combinacin.

Criterios para el diagnstico de estadios preclnicos de EA

Los biomarcadores fisiopatognicos permiten diagnosticar la enfermedad ms
tempranamente, incluso si se trata de pacientes asintomticos con riesgo de EA. An no
hay suficiente informacin sobre el LCR en estadios preclnicos, dado que es posible
que niveles aislados bajos de protena amiloide beta1-42 sean suficientes para
identificar individuos con riesgo de la enfermedad (se asoci con cambios considerables
en el grosor de la corteza cerebral). Por otro lado, la utilidad de la identificacin de
variantes genticas en los genes CLU, CR1, PICALM e incluso el alelo psilon 4 de
APOE para determinar el riesgo de EA en la poblacin general parece ser baja.
Clnicamente, los problemas subjetivos aislados de prdida de memoria y el concepto
subjetivo de deterioro cognitivo podran ser indicativos de riesgo de progresin a
demencia y acumulacin cerebral de sustancia amiloide, pero los primeros son
nicamente un factor de riesgo puesto que pueden ser atribuibles a otros trastornos
frecuentes en edades avanzadas. Es por esto por lo que, para diagnosticar EA
presintomtica, es necesario certificar que no hay sntomas clnicos objetivos
caractersticos de la enfermedad (hasta que sta progrese) y s al menos un biomarcador
de la enfermedad (tpica o atpica), o bien mutaciones comprobadas para las formas
autosmico-dominantes de EA.

Diferenciacin de biomarcadores de diagnstico de los de progresin

La atrofia del hipocampo, el hipometabolismo cortical y las alteraciones cognitivas y
conductuales subsiguientes no son especficas de EA, pero podran ser tiles para
detectar y cuantificar la progresin de la enfermedad con el fin de establecer el estadio.
Actualmente se considera que la atrofia temporal medial es el mejor marcador de RM de
progresin futura a demencia por EA en estadios de prdromos, y la atrofia del
hipocampo es un parmetro fiable, pero puede no aparecer en pacientes con formas
atpicas y se puede observar en otros cuadros clnicos, e incluso asociada con el
envejecimiento normal. La sensibilidad de la PET para detectar alteraciones cerebrales
tempranas (incluso en sujetos asintomticos con riesgo de EA) y evaluar la evolucin de
la enfermedad con el tiempo parece ser buena, incluso en pacientes con mutaciones para
EA.

Conclusiones
Esta resea presenta los nuevos criterios diagnsticos del IWG para EA, con algoritmos
simplificados basados en fenotipos clnicos especficos de la enfermedad y
biomarcadores, como pruebas moleculares en LCR o estudios de neuroimgenes para
detectar depsitos de amiloide. Esta simplificacin refuerza el concepto de que la EA es
una entidad clinicobiolgica, y permite la aplicacin del algoritmo en todas las etapas de

la enfermedad, incluyendo no slo las formas tpicas, sino tambin las atpicas y las
mixtas.
SIIC -Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica