CLASE

17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

2014

Las funciones de la molcula de ATP son
mltiples: mantiene la estructura de la
clula, participa en la migracin celular y
en el transporte de molculas y provee de
energa para la contraccin muscular,
adems, la molcula de ATP es el
transportador universal de energa en
todas las clulas.

ATP

Mantencin de la estructura celular

Migracin celular
Transporte de molculas
Contraccin muscular

Existe un punto clave: las clulas no

pueden
acumular
ATP;
ste
continuamente se est formando y se est
gastando. La hidrlisis del ATP, del fosfato
terminal, es el que proporciona gran
cantidad de energa libre para sustentar
procesos endergnicos. Entonces, la clula
est obligada a estar reponiendo
continuamente ATP, y repone ATP
principalmente, a travs de la oxidacin de
sustratos energticos, porque la glicolisis
es un proceso muy poco eficiente y poco
eficaz como productor de ATP.
Entonces, como las clulas no pueden
almacenar ATP, tienen que almacenar
molculas, que cuando se degradan,
generan unidades que se oxidaran para
generan ATP.
En la siguiente imagen se pueden observar
las fuentes para la sntesis de ATP en el
organismo.
En la dieta nosotros ingerimos
monosacridos,
cidos
grasos
y
aminocidos; aparte de eso, el hgado es
capaz de generar glucosa y cuerpos

cetnicos, estas molculas son los pilares

que la clula va a degradar, y
posteriormente, el proceso de la oxidacin
es el que genera ATP. Pero este proceso no
es 100% eficiente, es decir, no toda la
oxidacin se transforma o canaliza a
molculas de ATP, ya que se est
perdiendo parte de la energa en
produccin de calor, el cual es un
porcentaje bastante alto; el 60% del total
de la energa lo perdemos como calor, y un
40% queda almacenado en el fondo como
energa libre en la forma de la molcula de
ATP.
Si bien es cierto que el hgado puede
generar cuerpos cetnicos, no es gratis,
porque conlleva el desarrollo de una
alteracin que se llama acidosis
metablica. Entonces, bajo ciertas
condiciones el hgado puede generar
cuerpos cetnicos, y la formacin de stos
implica la generacin de cidos orgnicos,
y lo protones de este cido orgnico van a
generar acidosis metablica y un trastorno
cido base.

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

Por otra parte, estas mismas molculas:
glucosa, cidos grasos y aminocidos, se
pueden almacenar. Como el organismo no
puede almacenar energa en la forma de
ATP, lo que hace es almacenar glucosa y
cidos grasos en la forma de glicgeno y
triglicridos, respectivamente; y los
aminocidos son utilizados para la sntesis
de protenas. El oxidar o guardar glucosa,
cidos grados y aminocidos, est regulado
por hormonas.
Si un sujeto se encuentra en un perodo de
abundancia calrica, se va a guardar
glucosa, cidos grasos y aminocidos en
molculas ms grandes y tambin se van a
gastar.
Si se est en un perodo de restriccin
calrica, o de disminucin del aporte
calrico, el organismo va a ocupar estar
reservas para generar las molculas
esenciales y poder oxidarlas. Estas
decisiones
son
hormonales
y
neurohormonales, e involucran al
hipotlamo, el tracto gastrointestinal, y el
pncreas endocrino.
Entonces, cuando se est en un exceso
calrico, por ejemplo, el perodo
postprandial (perodo que sigue a la
ingesta de alimentos, como despus de
almuerzo) el organismo oxida nutrientes
para generar ATP, y almacena nutrientes
como depsitos de energa, la coordinacin
entre la velocidad de oxidacin y
almacenamiento va a estar determinada
por la insulina. Este mecanismo es muy
relevante porque en el fondo, va a prevenir
que en el LEC se acumule exceso de
glucosa (por ejemplo), y que producto de la
ingesta de alimentos, de un almuerzo
normal, se produzca hiperglicemia.

2014

realiza ejercicio, trabajo fsico o antes de

tomar desayuno. En ese caso, el organismo
hace exactamente lo contrario, moviliza
depsitos de energa: degrada glicgeno,
protenas y triglicridos para generar
molculas esenciales que a su vez se
puedan oxidar; la oxidacin de estos
compuestos genera ATP. Adems, se
produce sntesis heptica de glucosa o
gluconeognesis y cetognesis, en ese caso
esta coordinacin entre estos procesos
esta regulado por el glucagn y las
catecolaminas, y en segundo lugar y tercer
lugar, por el cortisol y la hormona del
crecimiento.
Cmo la clula sabe si tiene que
sintetizar ms ATP o menos ATP?
Recientemente existe la visin de que las
clulas presentan sensores celulares de
energa, que estn detectando si la clula
esta en un perodo de superavit calrico o
de dficit calrico, estas corresponden a
dos protenas kinasa; mTORC y AMPK.
mTORC 1 es estimulada por nutrientes,
altos niveles de O2, y ms importante, por
la insulina. Est relacionada con la
estimulacin de procesos que son
anablicos.A la vez esta es estimulada por
nutrientes, altos niveles de oxgeno y (lo
ms importante) por la insulina.

Cuando estamos en ayuna, corresponde a

un perodo de dficit calrico, cuando se

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

En seguida encontramos la AMPK
(adenosina monofosfato quinasa) que se
activa en periodos de bajos niveles de
energa. Es activada por el AMP que deriva
del ATP y estimula procesos catablicos. Es
activada por el ejercicio, la grelina y por la
adiponectina.
As las clulas cuentan con a lo menos 2
protenas quinasas donde una de ellas
detecta periodos de abundancia y, la otra,
periodos de recesin.

2014

La hipoglicemia y la hiperglicemia tienen

efectos muy perjudiciales en el organismo
Los efectos de la hipoglicemia se
manifiestan ms rpidamente, los de la
hiperglicemia se manifiestan ms
tardamente y constituirn algunas de las
seales que se encuentran en el organismo
asociadas a la diabetes mellitus.
Aqu tenemos la glucosa plasmtica en mM
y en mg/dL.

Nota: la adiponectina es una de las

hormonas del tejido adiposo. La grelina es
una hormona (un pptido) sintetizada en el
tracto gastrointestinal.
Importancia de la regulacin de la
glicemia
Antes de comenzar a hablar de su
importancia, es importante definir qu es
la glicemia; es la concentracin de la
glucosa en la sangre. Pese a que la glicemia
no se mide directamente en la sangre sino
que en el plasma. Para medirla, en el
laboratorio clnico est estandarizado el
mtodo de la glucosa oxidasa y para eso se
utiliza una muestra de sangre obtenida de
una puncin venosa, despus de un
periodo de 6 horas de ayuno y el rango
normal definido por la Asociacin
Americana de Diabetes para un sujeto
euglicmico es de 70-90 mg/dL.
La importancia fisiolgica por tanto se
debe a que el cerebro es usuario obligado
de la glucosa. La funcin cerebral depende
de la glicemia y del aporte de oxgeno.
Ambas cosas estn ligadas porque el
metabolismo de la glucosa de las neuronas
es un metabolismo aerbico. Y tambin el
ATP ser utilizado en la sntesis de
neurotransmisores y (muy importante) en
la actividad de la Na+/K+/ATPasa.

El rango normal se encuentra entre los 70 y

90 mg/dL y eso corresponde a una glicemia
de entre 4 y 5 mM.
Si la glicemia disminuye, lo primero se que
observar ser la secrecin de las
hormonas
hiperglicemiantes
como:
glucagn, epinefrina, hormona del
crecimiento. Ms tardamente se
encuentra la secrecin del cortisol y
disfuncin cognitiva; as que ah, cuando la
glicemia se encuentre entre los 60 y 45
mg/dl se pueden ver los primeros sntomas
de alteracin de la funcin del SNC.
Luego se puede observar letargo, coma,
convulsiones y finalmente entre 15 y 0
mg/dl dao cerebral permanente.

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

Esto se va manifestando ms rpidamente
que los daos que se producen cuando hay
una hiperglicemia: En este caso, una de las
cosas que se produce son desordenes en el
balance de agua, precisamente por la
hiperosmolalidad del plasma, porque la
glucosa se transforma de un osmol
inefectivo en un osmol efectivo, por lo
tanto aumenta la osmolalidad del lquido
extracelular y los pacientes sienten sed. Lo
segundo asociado al desbalance de agua es
la poliurea.
La hiperglicemia, ms tardamente,
tambin produce alteraciones en el
balance redox, y eso en parte est
relacionado con el desarrollo de disfuncin
endotelial, luego esta conduce a una
hipertensin; tambin est asociado con el
desarrollo de retinopatas y de neuropatas
pero estas se van manifestando a lo largo
del tiempo.
Hormonas que participan en la regulacin
de la glicemia
Las hormonas del pncreas endocrino
(insulina y glucagn), del sistema simptico
adrenal (epinefrina y norepinefrina), el
cortisol y la hormona del crecimiento.
Nota: En este concierto hormonal el
organismo cuenta con una sola hormona
hipoglicemiante que es la insulina, y todas
las otras hormonas son hormonas
contrarregulatorias o hiperglicemiantes.
Aqu tenemos un islote de Langerhans:

2014

En la imagen tambin se ven ncleos de clulas

epiteliales del pncreas exocrino (azul).

Son el grupo de clulas endocrinas dentro

del pncreas, esta es la unidad funcional
dentro del pncreas endocrino. Se
encuentran dispersas dentro del pncreas
exocrino (dentro de los acinos glandulares).
El pncreas humano contiene alrededor de
un milln de islotes. Y dentro de ellos:
-

Clulas
:
(50%)
Ubicadas
principalmente en la periferia, pero
tambin hay en el centro. Secretan
insulina y el pptido C. (rojo)
- Clulas : (35-40%) Secretan
glucagon. (verde)
- Clulas : (10-15%) Secretan
somatostatina.

Pese a que el total (este milln) de islotes
de Langerhans constituyen solo un 1-2%
del peso total del pncreas (la nada
misma), reciben de todas maneras el 10%
del flujo sanguneo, que es un flujo
exageradamente grande.
Adems de eso, se descubri muy
recientemente (en un trabajo publicado la
semana pasada) que las celulas tambin
secretan acetilcolina. Y la ACh acta de
forma paracrina, manteniendo la
estructura y funcin de las celulas .
Nota: el hecho que la ACh actu como un
factor de crecimiento no es nuevo. Si, por
ejemplo, se cortara la inervacin

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

colinrgica a las glndulas salivales estas
se atrofiaran. Pero lo novedoso (del paper
que sali hace unas semanas) es que la
ACh est actuando como una hormona,
porque las clulas que la estn sintetizando
no son neuronas sino que clulas
endocrinas.

2014

-La insulina se sintetiza como una

preprohormona al igual que todas las
hormonas peptdicas. Las endopeptidasas 2
y 3 que estn presentes en los grnulos
secretores son las encargadas de generar la
proinsulina a partir de preproinsulina. Este
procesamiento ocurre en el Golgi. La
proinsulina contiene a la molcula de
insulina ms el pptido C.

es degradado y no tiene actividad

biolgica, en el fondo como no se une a
ningn receptor no es degradado, lo que es
muy bueno ya que los niveles plasmticos
de pptido C van a ser un indicador de la
secrecin de insulina.

Los niveles plasmticos de un sujeto
normal antes y despus de una comida
mixta. Durante el periodo de ayuno los
niveles plasmticos son bajos, alrededor de
100 picomolar, y las oscilaciones o las
pulsaciones tambin son bajas, son pulsos
de baja amplitud. Pero despus de una
comida la amplitud y la cantidad de pulsos
aumentan lo que hace que la
concentracin de insulina llegue en la vena
porta alrededor de 300 picomolar.

La endopeptidasa cortar en los puntos

indicados con lneas rojas y en los grnulos
secretores
finalmente
tendremos
molculas de insulina y de pptido C en
relacin 1 a 1.

La vida media de la insulina es cortsima,
va de 3-5 minutos y del total de insulina
que produce el pncreas endocrino el 50%
se degrada en el hgado en la primera
pasada, a travs de endocitosis mediada
por receptor, sin embargo el pptido C no

El principal estimulador de la secrecin de
insulina es la glucosa.

Ac tenemos la glucosa que esta entrando
a travs de un transportador de la familia
GLUT. La glucosa entra y enseguida es
sustrato de la glucokinasa para generar
glucosa-6-fosfato, la cual entrar a la
gliclisis formando piruvato. Este se dirigir
al ciclo de Krebs con lo que finalmente
tendremos generacin de ATP. Este ATP
provoca el cierre de canales de K+, ya que
los inhibe, lo que genera una
despolarizacin
del
potencial
de

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

membrana haciendo que se abran los
canales de Ca+2 dependientes de potencial.

Seguido a esto entrar calcio, lo que gatilla
la exocitosis de los grnulos de secrecin.
Entonces el mecanismo de secrecin de
insulina glucosa-dependiente, resulta del
acoplamiento entre el transporte a travs
de membrana y el metabolismo y la
oxidacin de la glucosa.

El mecanismo del canal de calcio
dependiente de voltaje es el esencial, no
puede faltar. Este es el primario.

Nota: A mayor ATP los canales de K+ se
cierran por ms tiempo.

Existen
algunas
hormonas
y
neurotransmisores que potencian la
secrecin de insulina:
- La acetilcolina, a travs de receptores
muscarnicos, y la colecitoquinina,
que es una hormona gastrointestinal.
Ambas estimulan a la fosfolipasa C, la
cual lleva al aumento de Ca+2 inico
citoslico va receptor de IP3. Este es
un
mecanismo
potenciador

2014

(secundario) del mecanismo glucosa

dependiente.
- El glucagn y el GLP-1 estimulan la
secrecin de insulina va estimulacin
de la adenilil ciclasa. Tambin es
mecanismo potenciador (secundario).

La epinefrina, la norepinefrina y la
somatostatina inhiben la secrecin de
insulina.
El canal de K+ tiene un mecanismo
particular, el cual es sensible a ATP. Es
conocido tambin como receptor de
sulfonilureas, el cual esta rodeado por
subunidades llamadas SUR-1, que son
receptores de un grupo de frmacos
conocidos como sulfonilureas que son
hipoglicemiantes (ya no se usan mucho).

Ac est la estructura del canal, el cual
pertenece a la familia de protenas ABC
(ATP binding cassette), que significa
protenas que unen ATP. Este tipo de
protenas tienen dominios que son capaces
de unir ATP sin hidrolizarlo, y en este caso
la unin de ATP produce el cierre del canal.

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

2014

insulina. Existen dos incretinas descritas,
una es el GIP (antes conocido como
pptido gstrico inhibidor), secretada por
las clulas K de la mucosa intestinal, estas
son clulas enteroendocrinas abiertas cuyo
estimulo luminal son glucosa, aminocidos
y AG de cadena larga (en ese orden). La
otra es la ya mencionada GLP-1, secretada
por las clulas L de la mucosa intestinal y
su ms potente secretagogo es la glucosa y
AG de cadena larga.
Aqu vemos una tabla con las protenas
ms importantes. En libros aparece que el
transportador de glucosa es GLUT 2, este
es en ratones y tiene un Km de 11mM
(necesita niveles glicmicos mucho
mayores a los nuestros). En el ser humano
existen los GLUT 1 y GLUT 3. Poseen una
Km de 6mM y 1mM, respectivamente;
estas Km son consistentes con los niveles
de la glicemia en ayuno y postprandial.
Tambien se observa la glucokinasa, que es
la etapa limitante: la conversin de
glucosa a glucosa-6-fosfato.
Cuando nos encontramos un ayuno,
tenemos una glicemia de 3,6 mM y
postprandial 7mM. Entonces, estos
transportadores (GLUT 1 y 3) estn
fisiolgicamente ms capacitados para
transportar glucosa, en relacin con la
glicemia, que el GLUT 2 porque nunca
vamos a alcanzar los 11mM. El umbral
secretor de las clulas es entre 3,5 y 6
mM, coincidiendo con los niveles entre los
que se manejan estos transportadores.

Aqu se tiene el concepto de clula
enteroendocrina abierta; se observa una
vellosidad intestinal compuesta de clulas
absortivas (la mayora). Se llama abierta
porque la membrana apical se encuentra
en contacto con el lumen y esta
detectando los nutrientes que se generan
producto de la digestin enzimtica. Esta

Uno de los factores que potenciaba la

secrecin de insulina glucosa-dependiente
es la GLP-1, es una de las incretinas,
hormonas peptdicas secretadas por
clulas enteroendocrinas del intestino
delgado; actan sinrgicamente con la
glucosa para promover la secrecin de

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

clula secreta hormonas por la membrana
basolateral, pudiendo actuar como
hormona o neurotransmisor.

2014

En cuanto a la insulina y glucagn tenemos

dos estados: un estado en el que
predomina de insulina (postprandial o
supervit calrico), o cuando predomina el
glucagn (ayuno o dficit calrico). Los
rganos blancos de la insulina son el
musculo esqueltico y tejido adiposo.

En la imagen anterior vemos la

comparacin
entre
una
celula
enteroendocrina y una sensorial. En el
fondo funcionan igual: la celula sensorial
posee receptores que son con sitio activo
intramembrana acoplado a protena G, que
son los que estan detectando a las
molculas que producen los sabores,
excepto la sal y el cido, todo el resto son
detectado mediante la familia de
receptores acoplados a protena G.

El hgado est interpuesto entre los

nutrientes que vienen del intestino y la
circulacin sistmica.
Mecanismo de accin de la insulina

Ese es el caso del receptor de glucosa,

entonces estas clulas K y L de la mucosa
intestinal poseen receptores de glucosa
asociados a protena G, lo que hacen es
aumentar el Ca inico citoslico y estimular
la secrecin de GLP-1 el cual puede actuar
como hormona o neurotransmisor. En este
caso acta como hormona viajando por la
sangre hasta el pncreas endocrino y
estimula la secrecin de insulina.
En el fondo los nutrientes actan de dos
formas distintas: la glucosa acta, primero,
unindose a este receptor y, segundo, la
glucosa absorbida es la que ira a estimular
el pncreas endocrino.

La insulina para ejercer su accin se une a
un receptor que tiene actividad tirosina
kinasa. Lo que la clula sintetiza es una sola
protena que contiene la cadena y la
cadena . Esta protena se corta a travs de
endopeptidasas y se generan las cadenas
y . El receptor activo es un homodmero y
cuando la insulina se une a este dominio se
activa la actividad tirosina kinasa.

Cuando la insulina se une a su receptor, lo

que importa son los efectos metablicos.
Estos efectos estn directamente relacin
con la activacin de la protena kinasa B o
8

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

AKT (PKB/AKT). Las protenas IRS activan la
PI3 kinasa y esta es en el fondo lo que
conduce a la activacin de la PKB. Y la PKB
es la responsable de todos los efectos

-
-

2014

Estimula la velocidad de la glicolisis.

Estimula la glicognesis.
- Inhibe todos aquellos procesos que
representen liberar glucosa al
plasma, por ejemplo, glicogenolisis
y gluconeogenesis heptica y
muscular.

En el metabolismo de los lpidos:

-
-
-

metablicos relacionados con la insulina

entre ellos la activacin de la protena
kinasa MTORC, que est relacionada con la
deteccin de supervit calrico en la clula.

Estimula todas las etapas de la

lipognesis.
Estimula la formacin de triglicridos.
Estimula el transporte de lpidos desde
los capilares sanguneos y a travs de
la membrana.
Inhibe la lipolisis y todas las etapas
que signifiquen generacin de cidos
grasos libres para la oxidacin.

En el metabolismo proteico:
-

Estimula la sntesis proteica

Esta adems relacionado con la induccin y

activacin SREBP1c, este es un factor de
transcripcin que estimula la sntesis de
enzimas relacionadas con la glicolisis y
lipognesis y es la responsable del
aumento de transporte de glucosa.
Tambin la PKB est relacionada con la
activacin de la protena fosfatasa 1 (PP1),
esta es muy importante en la activacin de
vas metablicas dependientes de la
insulina. FOXO 1 es un factor de
transcripcin que regula la expresin de la
glucosa 6 fosfatasa.
Acciones de la insulina
En el metabolismo carbohidratos, la
insulina:
-

Aumenta transporte de glucosa en el

musculo esqueltico y en el tejido
adiposo.

El efecto neto de la insulina es

hipoglicemiante. Del concierto de
hormonas regulatorias del metabolismo de
carbohidratos,
la
nica
hormona
hipoglicemiante es la insulina.
En la siguiente imagen, tenemos las
acciones de la insulina en el hgado. La
insulina se une a su receptor y lo primero
que estimula es la glicognesis, es decir, la
sntesis de glicgeno a partir de glucosa 6
fosfato que es transformada en glucosa 1

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

fosfato, y esta ltima es utilizada en la
glicognesis. Para poder generar G6P
necesitamos activar la glicolisis. Una de las
enzimas claves en la glicolisis es la
glucokinasa. Adems de activar la glicolisis
y glicognesis, la insulina inhibe la
gluconeogenesis y la glicogenolisis.

La lipogenesis est estimulada y en este

caso los transportadores GLUT 2 van a
funcionar entrando glucosa al hepatocito.
Entonces la insulina estimula el almacenaje
de glucosa, inhibe la liberacin de glucosa
al plasma va GLUT 2, y este es el efecto
hipoglicemiante neto. Estimula la accin
con el metabolismo de glicgeno, estimula
la glicognesis, as que aumenta la
actividad de la glicgeno sintetasa e inhibe
la actividad de la glicgeno fosforilasa. Y
aumenta la actividad glucokinasa y
disminuye
la
actividad
de
la
gluconeogenesis.
Transporte y captura de glucosa en los
hepatocitos: rol de GLUT2 y la glucokinasa

2014

La glucokinasa y los GLUT 2 actan en

concierto para entrar la glucosa a la clula

y utilizarla. El GLUT 2 son transportadores

de glucosa pasivos que se encuentra en la
membrana sinusoidal de los hepatocitos,
tienen una baja afinidad por glucosa y una
alta Vmax, o sea, no le importa que la
concentracin de glucosa sea baja y es
capaz de trabajar a alta velocidad tirando
glucosa hacia el interior del hepatocito, su
expresin no est regulada, y en este
concierto transporta glucosa al citosol. Y
esta glucosa va a ser fosforilada, por la
glucokinasa, a glucosa 6 fosfato. Este paso
es clave, ya que como son transportadores
pasivos necesitamos mantener la gradiente
que facilita la entrada de glucosa, y esto se
hace convirtiendo la glucosa en glucosa 6
fosfato.
La actividad de la glucokinasa es clave, es
una enzima que tiene baja afinidad y alta
Vmax, tiene los mismos parmetros
sinrgicos que GLUT 2, y por esto
funcionan en concierto. Y la localizacin de
la glucokinasa depende de la concentracin
de glucosa que hay en la clula. La insulina

10

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

estimula la expresin de la glucokinasa va
SREBPC1.
La concentracin de glucosa tiene un papel
clave en la localizacin de la enzima y en la
disponibilidad de la enzima activa. Cuando
la concentracin de glucosa es baja, la
glucokinasa est secuestrada en el ncleo
unida a una protena reguladora. Cuando la
concentracin de glucosa sube, por
ejemplo, durante el periodo postprandial,
la glucokinasa se disocia de la protena
reguladora y se transloca al citosol, y esta
es la glucokinasa activa.
La insulina a travs de la PKB estimula la
expresin de la glucokinasa, y la misma PKB
inactiva el factor de transcripcin FOXO 1,
y esto significa que se inhibe la glucosa 6
fosfatasa.
En forma neta la insulina estimula la
glicolisis va glucokinasa e inhibe la glucosa
6 fosfatasa. Adems, la protena fosfatasa
tambin contribuye a activar la glicgeno
sintasa desfosforilndola, aumentando la
velocidad de la glicognesis.
Esta protena fosfatasa 1 tambin
desfosforila la glicgeno fosforilasa
(inactivndola) y eso significa inhibicin de
la glicogenolisis.

Por tanto, la insulina hace, a travs de una
sola enzima (protena fosfatasa), dos cosas:
inhibir la glicgeno fosforilasa y estimular
la glicgeno sintasa ,entonces tenemos
inhibicin de la glicogenolisis y
estimulacin de la glicognesis.

Regulacin de la Gliclisis: PFK-1

La glucosa que no entr a la sntesis de
glicgeno, es usada en la glicolisis regulada
por la insulina.

2014

La enzima clave y blanco de accin para la

insulina es la Fosfofructokinasa-1 que
transforma Fructosa-6-Fosfato en Fructosa-
1,6-Bifosfato.

Esta enzima est sometida a una intensa
regulacin:

-
-

Inhibida por citrato citoslico y ATP.

Estimulada por fructosa-2,6-BP y AMP
kinasa.

La F-2,6-BP se genera por accin PFK-2
(desfosforilada) a partir de F-6-P. Esta F-6-P
en vez de convertirse en F-1,6-BP, pasa a F-
2,6-BP.

Cuando la enzima est fosforilada
convierte F-2,6-BP en F-6-P.

La presencia de la enzima fosforilada o
desfosforilada depende de los niveles de
insulina y glucagn.

Por lo tanto, si aumentan los niveles de
Fru-2,6-BP se estimula la accin de PFK-1,
por ende, se estimula la gliclisis.

Regulacin de la Gliclisis: PK

La ltima enzima regulada de la gliclisis es
la piruvato Kinasa (especfica del hgado).

La PK cataliza la reaccin:

11

CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

2014

La PK est estimulada por tres
mecanismos:

- Va protena fosfatasa 1.
- Activacin alostrica por F-1,6-BP
- Factor de transcripcin SREBPC1 que
aumenta la abundancia de la enzima.

Pregunta: La insulina tiene efecto sobre la
va de las pentosas? Si, la insulina estimula
la va de las pentosas y la generacin de
NADPH.

Regulacin del Ciclo de Krebs por Insulina

El Ciclo de Krebs est regulado por la
insulina
a
nivel
de
piruvato
deshidrogenasa.

La PDH es estimulada por la insulina, a
travs de la desfosforilacin; favorece el
flujo de piruvato a acetil- CoA, y de acetil-
CoA al ciclo de Krebs.

Accin de Insulina en el Musculo:
Aumento de la Vmx de Entrada de Glucosa

En el miocito, por inmunofluorescencia, se
detecta los niveles basales de GLUT 4 (izq),
adems se observan los niveles de GLUT 4
despus de adicin de insulina (der).

En condiciones basales el 10% de la
poblacin de GLUT 4 est en el sarcolema y
el 90% en intracelular. Con insulina se
aprecia aumento (hasta 90% del pool de
GLUT 4) en el sarcolema producto de la
accin de la insulina.

Recientemente se public un trabajo
donde en el msculo esqueltico se
expresa GLUT 12 que es sensible a insulina.
Ahora el panorama a cambiado y la
sensibilidad a la insulina en el msculo
esqueltico est dado por el transporte de
glucosa mediado por GLUT 4 y GLUT 12.

Este GLUT 12 tambin reside en vescula y
se transloca al sarcolema por accin de la
insulina.

Qu hace la insulina en el msculo?
Prcticamente lo mismo que en el hgado,
excepto inhibir la gluconeognesis, porque
el msculo no es potente como rgano
gluconeognico.

Nota: Revisar esquemas de la diapositivas,
que por tamao fue necesario dejar fuera.

La insulina se une al receptor, estimula la
translocacin del transportador de glucosa
hacia la membrana (GLUT 4 y GLUT 12).

La insulina estimula: sntesis de glucgeno,
gliclisis y la lipognesis en el msculo.

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CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

El Msculo tiene un Rol Clave

Los efectos de la insulina en el hgado
permiten que la glucosa que viene por la
vena porta ingrese producto de GLUT 2 y la
accin de la insulina.

La glucosa postprandial que no es
manejada por el hgado (el excedente) va a
entrar a la circulacin sistmica: sta es la
glicemia que se mide. La hiperglicemia
postprandial (en el hgado) no la estamos
midiendo, porque la medimos de la sangre
de la circulacin sistmica y no de la porta.

El msculo tiene un papel esencial en
retirar de la circulacin sistmica el resto
de la glucosa que no fue absorbida por el
hgado durante el periodo postprandial.

Esta glucosa pasa a la circulacin sistmica
y llega al corazn, a travs de la vena cava,
luego ser distribuida en la musculatura
que permitir la entrada va GLUT 4 y GLUT
12. Uno dice: la insulina es hipoglicemiante
y estimula el transporte de glucosa en el
msculo. Esto es cierto, pero hace
referencia a la que no se manej en el
hgado.

En el msculo esqueltico la insulina
favorece el almacenamiento de glucosa a
travs de la insercin de GLUT 4 y GLUT 12.
Adems estimula la hexokinasa y la
glicogenognesis.

Nota: en el msculo hay hexokinasa, NO
glucokinasa.

Accin de Insulina en el Tejido Adiposo

El siguiente blanco de accin es el tejido
adiposo, que tambin expresa GLUT 4 y
GLUT 12.

2014

La insulina estimula un proceso clave en

estas clulas: la lipognesis.

Primero estimula la entrada de glucosa va
GLUT 4, que ser fuente para glicerol. Este
glicerol, -glicerol-fosfato, es utilizado en la
sntesis de triglicridos. Y para los
triglicridos necesitamos cidos grasos,
que provienen de la circulacin, porque la
insulina tambin estimula la actividad de la
lipoprotena lipasa en la membrana luminal
del endotelio, lo que genera cidos grasos
libres que son utilizados en la lipognesis.

As que en los adipocitos la insulina
estimula esencialmente la lipognesis y la
gliclisis como proceso para generar
glicerol-P para la lipognesis. Como ya
vimos en bioqumica los TGs son
almacenados en el organelo, son las gotas
de lpido. Aparte de esto la insulina inhibe
la lipasa sensible a PKA as que inhibe la
lipolisis.

Nuestra ltima hormona es glucagn. Esta
tambin es sintetizada como una
preprohormona, y su procesamiento es
diferente.
Tenemos
entonces
la
preprohormona en la clula del pncreas
endocrino y esa se procesa para generar
glucagn, que es una hormona de
alrededor de 30 a, pero en las clulas
enteroendocrinas
L,
esta
misma
preprohormona se va a procesar para
generar GLP1 y GLP2 que son glucagn
like peptide.

Actualmente existen anlogos de GLP1,
que se proyectan inmensamente, porque
son los futuros medicamentos para el
tratamiento de la obesidad mrbida y la
correccin de la Diabetes tipo II.

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CLASE 17: REGULACIN DE LA GLICEMIA

El receptor de glucagn, es un receptor
acoplado a protena Gs que estimula la AC;
el glucagn es estimulado por la
hipoglicemia y el sistema nervioso
simptico. La epinefrina a travs de
receptores 2 estimula la secrecin de
glucagn y este entonces su receptor
activa la AC, la PKA y esta a su vez ira a
ejercer sus acciones, esto es prcticamente
un 100% en el hgado. El hgado es el
rgano blanco del glucagn ste se encarga
de disminuir la glicognesis y aumentar la
glicogenolisis, o sea es una hormona
hiperglicemiante. Tambin estimula la
gluconeognesis.
As que la PKA, una de las enzima que
estimula la glucosa-6-fosfatasa, queda
inhibida por la insulina y estimula la PEPCK,
clave en la gluconeognesis, y la glicgeno
fosforilasa, enzima clave en la
glicogenolisis. Aqu tenemos entonces el
proceso donde la PKA activa la fosforilasa
kinasa y esta es la que fosforila la glicgeno
sintetasa y la lleva a un estado inactivo, por
lo tanto, disminuye la sntesis de glicgeno.
Y el mismo proceso activa a la glicgeno
fosforilasa, que promueve la glicogenolisis.

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que predominen los efectos catablicos

que van a ejercer las catecolaminas
directamente, ms los del glucagn. Eso se
traduce en un aumento de la glicemia, de
los cuerpos cetnicos, de cidos grasos
libres, del lactato y del glicerol.
Nota: No se queden con la idea de que la
produccin del lactato es nociva para el
cuerpo y que produce acidosis, eso es un
mito, la sntesis de lactato es un proceso
que consume protones, no libera protones,
por lo tanto no produce acidosis.
La otra hormona contrarregulatoria es el
cortisol.El cortisol inhibe el transporte de
glucosa en el msculo y en adipocitos, eso
significa que disminuye la entrada de
glucosa a la clula y su utilizacin, y en el
hgado estimula la PEPCK, enzima clave en
la gluconeognesis. As que el resultado
neto de la accin del cortisol es una
hormona hiperglicemiante, por eso es
contraria a la accin de la insulina.

Las otras hormonas contrarregulatorias son

las catecolaminas que tambin tienen un
efecto hiperglicemiante y su accin tiene
que ver con movilizar depsitos de energa,
eso significa degradar glicgeno, TGs y
generar a, cidos grasos y glucosa para
que sean oxidados y generen ATP.
En pncreas, clulas , se inhibe la
secrecin de insulina, mediado por
receptores 2, y en las clulas del
pncreas a travs de receptores estimula
la secrecin de glucagn.
Entonces la accin del sistema simptico va
a ser disminuir la secrecin de insulina y
aumentar la secrecin de glucagn, para

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