INTRODUCCION

HEMOLISIS Y ANEMIA HEMOLTICA

La palabra hemolisis (hemo: riqio y lisis: Aicno) significa destruccin de la sangre,
y hace referencia al acortamiento de la vida o sobrevivencia de los eritrocitos en la
circulacin sangunea. La hemolisis puede obedecer a causas muy diversas, pero su
denominador comn es una lesin del eritrocito que condiciona su desaparicin precoz
de la circulacin. Desde que salen de la mdula sea hasta que son eliminados por el
sistema mononuclear fagoctico (SMF), los eritrocitos viven aproximadamente 120
das, es decir, unos cuatro meses, y cuando este perodo disminuye existe hemolisis.
Una consecuencia inmediata de la hemolisis es la disminucin de la concentracin
de hemoglobina (anemia) que tiende a ser contrarrestado por un estmulo de la
eritropoyesis secundario a un aumento de la eritropoyetina. Bajo condiciones de mximo
estmulo, la mdula sea normal es capaz de aumentar entre seis y ocho veces la
produccin de eritrocitos, lo que en teora permite evitar la aparicin de anemia incluso
en casos de supervivencia eritrocitaria inferior a 20 das. Ello explica que algunos
enfermos con hemolisis bien demostrada no presenten anemia, ya que sta es
contrarrestada por un aumento de la produccin de eritrocitos. Esta situacin se conoce
como hemolisis compensada, y se caracteriza por la existencia de un aumento de la
concentracin de reticulocitos (reticulocitosis).Las causas de hemolisis implican siempre
una lesin del eritrocito, que puede ser de origen hereditario o adquirido.
Patogenia.- La alteracin molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las protenas
del citoesqueleto estructural, principalmente a las que son responsables de anclar la doble
capa de lpidos a la red del citoesqueleto subyacente. Alrededor de 50% de los pacientes
tiene tambin un defecto de ancirina, una protena que forma un puente entre la protena
3 y la espectrina . Los homocigotos con herencia recesiva del dficit de ancirina tienen
una anemia ms intensa que aquellos otros pacientes heterocigotos, ms frecuentes, que
heredan el defecto de forma dominante. Aproximadamente 25% de los pacientes tiene
una mutacin que origina un dficit de la protena 3 y una anemia ligera cuya herencia es
dominante. La mayora del 25% restante tiene mutaciones de la espectrina, lo que
ocasiona menor sntesis o autoensamblaje de la misma; el dficit de -espectrina suele ser
leve y de herencia dominante, mientras que el dficit de -espectrina es grave y de
herencia recesiva. Con menor frecuencia, la deficiencia de paladina (protena 4.2) es
causa de esferocitosis hereditaria. Cuando estas protenas son defectuosas, la doble capa
de lpidos no est bien sujeta y parte de ella desaparece por vesiculacin, dando lugar a
una clula ms redonda y menos deformable. Debido a su forma y
su rigidez, los esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplnicos, en particular los
que limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde no
puede mantenerse su alto metabolismo basal, lo que provoca nuevas prdidas de la
superficie de la membrana. Este "acondicionamiento" favorece la formacin de una
subpoblacin de eritrocitos hiperesfricos en la sangre perifrica.
Clasificacin de las anemias hemolticas:
Las anemias hemolticas pueden clasificarse desde cuatro puntos de vista: etiolgico,
fisiopatolgico, clnico y gentico.
Clasificacin etiolgica.- Segn su etiologa, las anemias hemolticas se clasifican
en intracorpusculares y extracorpusculares. Las primeras obedecen a un defecto
intrnseco del eritrocito y todas ellas obedecen a defectos genticos, hereditarios o
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adquiridos. Las segundas siempre se deben a una lesin secundaria del eritrocito
normal por agentes diversos de origen plasmtico o vascular.
Clasificacin fisiopatolgica.- Segn su mecanismo fisiopatolgico, las anemias
hemolticas se clasifican en extravasculares e intravasculares. Las primeras constituyen
una exacerbacin de la eliminacin fisiolgica de los eritrocitos en el SMF, y las
segundas obedecen a rotura (lisis) o fragmentacin de los eritrocitos en el interior del
sistema vascular. Aunque en todo proceso hemoltico siempre existe un comportamiento
mixto, cuando predomina el mecanismo extravascu lar, la caracterstica fundamental es
un aumento de hierro en el SMF y la concentracin plasmtica de bilirrubina, pigmento
resultante de
la degradacin del grupo hemo.
Este aumento de bilirrubina,
principalmente a expensas de su fraccin preheptica o no conjugada (fraccin
indirecta), va acompaado casi siempre de ictericia, cuya intensidad depende de la
propia concentracin de bilirrubina. La hemolisis intravascular produce siempre
hemoglobina libre en el plasma, con posibilidad de eliminacin urinaria
(hemoglobinuria).
Dado que la hemoglobina no debe circular nunca libre en el plasma, cuando existe es
inmediatamente fijada y eliminada por la haptoglobina (Hpt), protena del plasma
sintetizada por el hgado. Si la hemolisis intravascular es leve, la poca hemoglobina
liberada produce una importante disminucin (o incluso desaparicin) de la
haptoglobina, sin ms; pero si sobrepasa la capacidad fijadora de la Hpt, el exceso
de hemoglobina es eliminada directamente por el rin, donde es captada por las
clulas tubulares, que la degradan y acumulan el hierro en forma de hemosiderina. La
presencia de hemosiderina en las clulas tubulares de descamacin siempre es un
signo de hemolisis intravascular, y puede determinarse fcilmente mediante observacin
morfolgica del
sedimento
urinario teido mediante
la coloracin de Perls
(hemosiderinuria)i. Cuando la hemolisis intravascular es muy intensa y sobrepasa la
capacidad de fijacin de las clulas tubulares del rin, la hemoglobina, ya degradada
a metahemalbmina y otros compuestos, es eliminada por la orina (hemoglobinuria) la
cual, debido a ello, adquiere un color oscuro muy caracterstico y semejante al de la
CocaCola . Al igual que la hemosiderinuria, la hemoglobinuria es siempre un signo de
hemolisis intravascular, en este caso aguda y generalmente intensa.
Clasificacin clnica.- Segn el comportamiento clnico, la anemia hemoltica puede
clasificarse en aguda o crnica. La anemia hemoltica aguda es la que aparece
bruscamente en un sujeto previamente sano, y se caracteriza por un rpido descenso
de
la
concentracin
de hemoglobina, manifestaciones clnicas
llamativas y,
ocasionalmente, hemoglobinuria (orinas oscuras). La anemia hemoltica crnica es la que
aparece de forma ms solapada, con disminucin variable de la concentracin de
hemoglobina y con signos clnicos de hemolisis crnica, como ictericia y esplenomegalia.
Cabe sealar la importancia que en ambos tipos de anemia hemoltica tiene el recuento
de reticulocitos, ya que stos se hallarn siempre muy aumentados (reticulocitosis).
Clasificacin gentica.- Segn su mecanismo gentico, Las anemias hemolticas se
clasifican en hereditarias y adquiridas. Las primeras obedecen a defectos en los genes
que codifican la sntesis de protenas imprescindibles para la vida del eritrocito y que se
transmiten con la herencia: hemoglobina, protenas de membrana y enzimas. En la
gran mayora de casos, aparecen poco despus del nacimiento (congnitas) y
permanecen durante toda la vida.
Las adquiridas aparecen en el curso de la vida, y no se transmiten con la herencia,
pero al igual que las primeras obedecen a alteraciones del eritrocito que, inducidas por
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causas muy diversas (algunas de ellas tambin genticas) disminuyen su supervivencia

en la circulacin.
Manifestaciones clnicas:
Los principales signos clnicos de la esferocitosis hereditaria son anemia, esplenomegalia
e ictericia. La ictericia puede ser intermitente y tiene tendencia a ser menos acusada en
los nios pequeos. Dada la mayor produccin del pigmento biliar, es frecuente la litiasis
por clculos pigmentarios, incluso en la niez. En los huesos largos se observa
hiperplasia eritroide compensadora de la mdula sea acompaada de expansin de la
mdula hacia el centro de la difisis y, en ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que
a veces induce la formacin de masas paravertebrales visibles en la radiografa de trax.
Como la capacidad de la mdula sea para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho
veces la normal, y esto por lo comn supera la intensidad de la hemlisis en esta
enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso faltar del todo en un
individuo que, por lo dems, est sano. La compensacin puede quedar interrumpida de
cuando en cuando por episodios de hipoplasia eritroide desencadenados por las
infecciones, en particular las causadas por parvovirus. La esplenomegalia es un dato muy
frecuente en la esferocitosis hereditaria. La intensidad de la hemlisis puede aumentar
transitoriamente cuando se padecen infecciones generales que inducen nuevos aumentos
del tamao del bazo. En ocasiones aparecen lceras crnicas de las piernas parecidas a
las que se observan en la anemia drepanoctica.
La alteracin eritrocitaria caracterstica es el esferocito . El volumen corpuscular medio
(mean corpuscular volume, MCV) suele resultar normal o algo bajo, y la concentracin
corpuscular media de hemoglobina (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC)
aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la esferocitosis puede evaluarse midiendo
la fragilidad osmtica de los eritrocitos expuestos a soluciones hipotnicas, las cuales
provocan la entrada de agua en el hemate . En el examen microscpico, los esferocitos
aparecen como clulas pequeas sin palidez central.
ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS
Se reconocen tres tipos.
Defectos de membrana del hemate.
Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.
Defectos de la hemoglobina.

DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE

La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como finalidad
el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la
capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como finalidad
mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa
del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de
membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina.
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA O ENFERMEDAD DE MINKOWSKI-CHAUFFARD
Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente.
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Etiopatogenia. Se trata de un trastorno en las protenas de membrana: (ankirina en el 50

% de los pacientes, banda 3 en el 25 % y espectrina en el 25 % restante) que ocasiona un
anclaje defectuoso de los fosfolpidos. Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipdica,
se pierden fosfolpidos de membrana por lo que los hemates adquieren forma esfrica y
se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua. Esto
ocasiona una hinchazn del hemate adquiriendo este una forma de hemate hiperesfrico
por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de
capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo que, al llegar a los sinusoides
esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y
sufriendo una destruccin.
Clnica. Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifestaciones
variables, desde las personas asintomticas hasta personas con grave anemia hemoltica
congnita. Como en la mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y
esplenomegalia asociada a la anemia. En situaciones especiales se puede producir un
agravamiento de la hemolisis
(crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que
producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los pacientes con
procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como
consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el
parvovirus B-19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, que consiste en una
sobreutilizacin de cido flico como
consecuencia de la hiperplasia medular. Otras complicaciones de la esferocitosis
hereditaria son la colelitiasis (cualquier paciente con litiasis biliar y edad joven debe
sugerir hemolisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple,
miocardiopata y lceras maleolares.
Diagnstico. Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades de
anemias hemolticas (elevacin de
LDH srica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatfilos en sangre
perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son
patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias
inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten
un aumento de la C H C M , ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una
disminucin de la superficie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formacin de
hemoglobina , la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra
incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede
haber microcitosiseritrocitaria , la CHCM se encuentra incrementada).
El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica
de esta enfermedad es la denominada prueba de hemolisis osmtica, que consiste en
colocar los hemates del paciente en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce
la hemolisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del hemate. Esta
hemolisis osmtica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las
hemolisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.
Tratamiento. En casos en los que exista hemolisis significativa o anemia importante, se
debe realizar esplenectoma, que se aconseja retrasar hasta los 5 o 6 aos, y siempre
realizando previamente vacunacin antineumoccica antimeningoccica y contra H.
influenzae. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemolisis y
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puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es
preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.
ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA
Trastorno autosmico dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis
hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no produce
manifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina, que ocasiona una
forma elptica anormal del hemate, pero no se acompaa de fragilidad osmtica.
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene relacin con la eliptocitosis
hereditaria y se caracteriza por hemates microcticos de morfologa irregular que se
rompen a 45. Produce hemolisis intensa desde la niez y responde parcialmente a la
esplenectoma.
ESTOMATOCITOSIS HEREDITARIA
Es un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que
existe tambin un trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana, con lo
que los hemates se destruyen tambin en el bazo.
Hidrocitosis. En algunos pacientes con estomatocitosis los hemates estn
turgentes con exceso de iones y agua por lo que disminuye la hemoglobina
corpuscular media.
Rh cero. Los hemates que no expresan protenas del sistema Rh (Rh cero) tienen
forma de estomatocito y su vida media est acortada.
XEROCITOSIS
Consiste en una forma de hemolisis en donde existe una deshidratacin del hemate
como consecuencia de la prdida de potasio y agua. La hemolisis suele ocurrir como
consecuencia de traumatismos repetidos (como, por ejemplo, la natacin).}
ANEMIA HEMOLTICA CONGENITA POR DEFICIENCIAS ENZIMTICAS
Principalmente se deben a un defecto a nivel de la membrana o en el citoesqueleto,
donde las consecuencias dependern de la funcin que desempee estas enzimas.
Se tiene:
TRASTORNOS DE LA VA GLUCOLTICA O DE EMBDEN-MEYERHOF
DEFICIENCIA DE PIRVATO-QUINASA (PK)
Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica
(90 % de los casos de hemolisis de dicho grupo). La pirvato quinasa es la ltima
enzima de la gluclisis y cataliza la transformacin de fosfo-enol-pirvato a
pirvato, proceso en que se produce una molcula de ATP.
Patogenia

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o
o

Las enzimopatas del metabolismo glucoltico alteran la capacidad energtica del

eritrocito, dificultando la formacin o utilizacin del ATP.

Cuando disminuye la capacidad energtica del eritrocito ste envejece

prematuramente y es eliminado de la circulacin sangunea por el sistema fagoctico
mononuclear (SFM).
Manifestaciones clnicas.- El cuadro hemoltico se puede presentar desde el periodo
neonatal o en la primera dcada de la vida y sus caractersticas son parecidas a las del
cuadro clnico de la esferocitosis hereditaria, excepto por la presencia de esferocitos
circulantes y fragilidad osmtica normal
Diagnstico.- Hemoglobina entre 6 a 12 g/dl, reticulocitosis, moderada macrocitosis
(VCM: 98-105 fl), disminucin de la vida media eritrocitaria, equinocitosis, ausencia de
esferocitos circulantes y fragilidad osmtica normal.
Determinacin de actividad enzimtica
Tratamiento.-Consiste en mayor parte de apoyo, administrar complementos de cido
flico, transfusiones sanguneas cuando es necesario.
En estos pacientes que tienen una enfermedad ms crnica
conveniente la esplenectoma.

puede resultar

ANOMALAS DEL METABOLISMO DE XIDO-REDUCCIN.

DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA
Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica y se transmite mediante herencia
ligada al cromosoma X y su prevalencia est relacionada con reas de paludismo
endmico. Esta enzima cataliza la primera reaccin de la va de las pentosas fosfato
y su funcin principal es proteger el eritrocito de agentes oxidantes.
Patogenia: La utilidad G6PD es la generacin de NADPH, cuya finalidad es reducir el
glutatin, que a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la Hb. La
oxidacin de los grupos sulfhidrilos produce metahemoglobina, que precipita en el
interior del hemate ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que ocasiona
hemolisis intravascular y extravascular por lesin de la membrana del hemate.
Manifestaciones clnicas: Desde casos asintomticos o con hemolisis compensada
hasta procesos hemolticos neonatales graves. En situaciones especiales, se puede
producir un incremento de la hemolisis (crisis hemoltica), que generalmente son
secundarias a infecciones.
Diagnstico:
o

Hematolgicos: aumento del HCM, cuerpos de

desnaturalizada que precipita en el interior del eritrocito.

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Heinz

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(hemoglobina

Bioqumicas. aumento de bilirrubina plasmtica y urobilingeno urinario y fecal.

Medir la actividad enzimtica y establecer el tipo de mutacin.

Tratamiento:Evitar las conductas que predisponen las crisis hemolticas y

administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa y est indicada en
pacientes con anemia hemoltica crnica.
ALTERACIN A NIVEL DEL METABOLISMO DE NUCLETIDOS.
DEFICIENCIA DE LA PIRIMIDA 5- NUCLEOTIDASA (P5N)
Es una enzima fundamental para el catabolismo de los nucletidos que se forman por
degradacin de cidos nucleicos durante las ltimas fases de maduracin de las clulas
eritroides.
No se conoce de manera exacta como esta deficiencia provoca anemia hemoltica, pero
una de sus caractersticas ms distintivas es la anomala morfolgica de los eritrocitos
conocido como punteado basfilo
Es muy rara esta alteracin, pero ocupa el tercer lugar en frecuencia entre los defectos
enzimticos de los eritrocitos.
ANEMIA HEMOLITICA POR DEFECTO DE LA HEMOGLOBINA
TALASEMIAS
Las talasemias son un grupo heterogneo de trastornos hereditarios cuya caracterstica
comn es un defecto en la sntesis de una o varias de las cadenas de globina3. Cada
talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse. Las ms comunes son:
a) la talasemia: resultado de la falta de sntesis de las cadenas, con un exceso de cadena;
b) la talasemia: resultado de la falta de sntesis de las cadenas, con un exceso de
cadenas y c) talasemia, cuando falta ms de una cadena. La disminucin de la sntesis de
las cadenas de globina provoca un desequilibrio entre cadenas alfa y beta, provocando
una acumulacin anormal de la globina excedente. Estos precipitados intracelulares son
los responsables de la destruccin precoz de los eritroblastos, tanto en la propia mdula
sea (eritropoyesis ineficaz), como en la sangre perifrica (hemlisis). Los hemates
presentan un volumen corpuscular medio (VCM) y una hemoglobina corpuscular media
(HCM) disminuidos. Se han descrito cientos de mutaciones y delecciones en los genes de
la globina, que pueden dar origen a diferentes formas de talasemias.
El grado de severidad de la anemia en las diferentes formas de talasemia depende del
tipo de mutacin y del carcter homocigoto o heterocigoto (tabla 1). Desde el punto de
vista clnico, las talasemias pueden ser asintomticas (talasemia silente), pueden ser
clnicamente manifiestas, (anemia hemoltica) y llegar incluso a ser incompatible con la
vida (hidropesa fetal).
BETA-TALASEMIA
Las talasemias son el resultado de la falta de sntesis de las cadenas de globina, con un
exceso de cadenas -globina. El exceso de cadena hace que se formen tetrmeros
insolubles, que precipitan y daan la membrana de los glbulos rojos, provocando
eritropoyesis ineficaz y hemlisis. La mayora de casos de talasemia se deben a
mutaciones genticas1 (cambios en las bases nitrogenadas de la cadena que afectan al
funcionamiento del ARN. Podemos distinguir diferentes formas:
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Talasemia menor (o rasgo talasmico)

Es el resultado del estado heterocigoto para una mutacin del gen. Es la forma
ms frecuente de talasemia en Espaa, as como en los pases de la ribera
mediterrnea. Las personas portadoras del rasgo talasmico generalmente no
presentan manifestaciones clnicas, y su hallazgo suele ser casual con motivo de
algn examen hematolgico de rutina. Su expresividad ms caracterstica es la
pseudopoliglobulia microctica (aumento de la cifra de hemates con VCM < 80 FL)
sin anemia o con anemia muy discreta (Hb 10-12 g/dl), con una amplitud de
distribucin eritrocitaria (ADE) normal o levemente elevada, y los reticulocitos
pueden estar elevados. En el estudio de electroforesis de Hb, encontramos un
aumento de Hb A2, con Hb F normal, (aunque puede aumentar hasta 5%).
Talasemia mayor
Resultado del estado homocigoto para la mutacin de los dos genes de la cadena.
Dependiendo de la mutacin, la cantidad de cadena que se sintetiza es nula o
muy escasa. Su expresividad clnica es variable, pero generalmente intensa. Su
forma ms severa es la anemia de Cooley, una anemia hemoltica congnita muy
grave. La enfermedad comienza a manifestarse a parir del quinto-sexto mes de
vida. Durante los 2 primeros aos de vida, estos pacientes presentan palidez,
irritabilidad, alteraciones del sueo, rechazo del alimento e infecciones de
repeticin. La anemia es muy intensa y progresivamente aparecen complicaciones
como son esplenomegalia y hepatomegalia. Presentan tambin alteraciones en el
sistema seo con deformidades (huesos largos, delgados) y fracturas
espontneas. Son tpicas las alteraciones radiolgicas como el crneo en cepillo.
En el hemograma encontramos una anemia microctica intensa (Hb < 8 g/dl),
eritroblastos en sangre perifrica, y los reticulocitos estn ligeramente elevados.
En el estudio electrofortico, el 60-98% de la Hb que aparece es HbF, hay una
pequea cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A. El requerimiento
transfusional es constante y las complicaciones de la sobrecarga frrica5
secundaria a las transfusiones son la causa de muerte en estos pacientes,
generalmente antes de los 25 aos.
Talasemia intermedia
Corresponde a formas de expresividad clnica de diferente intensidad, aunque
siempre presenta anemia (Hb ente 8- 10 g/l) con sndrome hemoltico y
esplenomegalia. En el estudio electrofortico aparece un ligero aumento de Hb A2
(5-8%), y Hb F > 2%. Estos pacientes no suelen depender de transfusiones.

DELTABETA-TALASEMIA
Se caracteriza por un defecto en la sntesis de cadenas y Es relativamente frecuente en
las regiones mediterrneas. La expresividad clnica depende del carcter heterocigoto u
homocigoto de la mutacin:
Talasemia heterocigota
Se caracteriza por ausencia de manifestaciones clnicas y en el hemograma
hallamos: Hb normal o algo disminuida, aumento del nmero de hemates,
microcitosis y ADE aumentada. La Hb A2 es normal, con aumento de Hb F (515%).
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Talasemia homocigota
Presenta las manifestaciones clnicas de una talasemia intermedia. Presenta una
anemia de 8-11 g/dl, con intensa microcitosis y prcticamente el 100% es Hb F. No
requiere transfusiones.
ALFA-TALASEMIA
Las deleciones de genes de globina constituyen el mecanismo ms frecuente de la alfatalasemia2. Hay diferentes formas:
Talasemia (portador silente)
Aparece cuando se produce la delecin de un solo gen. Son personas sanas, sin
manifestaciones clnicas. El patrn de electroforesis de Hb es normal. nicamente
puede detectarse mediante estudio del ADN. No precisa tratamiento.
Talasemia o talasemia menor (rasgo talasmico)
Aparece si la delecin es de dos genes. Generalmente no presenta
manifestaciones clnicas, y su expresividad clnica es superponible a talasemia
menor. El patrn electrofortico es normal, con Hb A2 normal o discretamente
disminuida (1,5-2,5%), pero nunca elevacin de Hb F. No precisa tratamiento.
Hemoglobinopata H o talasemia de grado intermedio
Aparece si la delecin es de tres genes. Su expresividad clnica es superponible a
la talasemia intermedia. Es habitual que esta anemia hemoltica aumente si se
asocia con determinadas infecciones (gripe, anginas, infecciones urinarias) o con
determinados frmacos3, (antipaldicos, sulfamidas, nitrofurantona, vitamina K,
cido nalidxico etc.), capaces de inducir un estrs oxidante en el eritrocito y
provocar episodios de hemlisis. Por este motivo, requiere controles mdicos
peridicos. En la electroforesis encontramos Hb H (5-40%), una cantidad variable
de Hb Barts, la Hb A2 est disminuida (1,5-2,5%), pero nunca aumenta la Hb F. En
algunas ocasiones precisa de transfusiones.
Distribucin y frecuencia
La frecuencia de la talasemia es variable en las diferentes zonas geogrficas2, y las
diferentes modalidades de la patologa presentan tambin una distribucin geogrfica
heterognea: Goi Murillo MC et al. Talasemias 140 1) En poblaciones del rea
Mediterrnea, las frecuencias varan ente el 1 y 30%, predominando la talasemia. La
mayor incidencia de talasemia en determinadas reas est marcada por la seleccin
positiva ejercida por el paludismo endmico (la hemoglobinopata ejerce un efecto
protector frente al parsito). 2) En Oriente Medio, sudeste Asitico y China, las
frecuencias varan entre el 5 y el 40%, con predominio de alfa- talasemia. En Espaa6, la
prevalencia de talasemia es ms baja que en el resto de los pases mediterrneos, y con
una distribucin irregular. Mientras que entre la poblacin del Pas Vasco destaca la
ausencia de talasemia, hay zonas, como la isla de Menorca, donde la prevalencia de
talasemia menor se sita entre el 2,6-7%. Los estudios efectuados en distintas reas
geogrficas arrojan una prevalencia promedio de talasemia de 0,4%, lo que supone un
paciente con talasemia por cada 250 habitantes. Para determinar la prevalencia de
talasemia, se han hecho estudios aplicando mtodos moleculares en el ADN de sangre de
cordn umbilical de recin nacidos, y se observa una prevalencia de alelos alfatalasmicos entre el 1,25-2,2%, lo que supone entre 3 y 6 pacientes por cada 250
habitantes.
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Diagnstico
Los portadores pueden identificarse, la mayora de las veces, mediante un examen
hematolgico elemental, incluyendo Hb, sideremia y frotis de sangre perifrica, as como
la determinacin de Hb A2 y Hb F. El estudio de electroforesis de Hb y la cuantificacin de
las hemoglobinas sirve para confirmar la existencia de talasemia (tabla 2), aunque una
cuantificacin normal de Hb A2 y Hb F no excluye el diagnstico, (en talasemia pueden
ser normales) La confirmacin ltima del diagnstico y el tipo especfico de la talasemia
se hace por estudio de cadenas de globina y ADN molecular. El anlisis del ADN tiene un
valor primordial en el diagnstico prenatal. Mediante la reaccin en cadena de la
polimerasa se puede amplificar el ADN obtenido por biopsia de las vellosidades
placentarias o por amniocentesis.
Tratamiento
Las talasemias que son asintomticas o las que cursan con escasas manifestaciones
clnicas no necesitan tratamiento. Sin embargo, las formas clnicamente manifiestas s
precisan de tratamiento y las posibilidades teraputicas son las siguientes:
Transfusin de sangre con la periodicidad necesaria para mantener las cifras de
Hb por encima de 10 g/l. Es el tratamiento bsico, y debe acompaarse de la
administracin subcutnea de deferroxamina para evitar la sobrecarga frrica
(hemocromatosis secundaria).
Suplementos de cido flico.
La esplenectoma debe aconsejarse en aquellos pacientes con hiperesplenismo
intenso o compresin de rganos vecinos por esplenomegalia.
El trasplante de mdula sea es hoy en da el nico tratamiento que puede resultar
curativo, con una tasa de supervivencia media superior a 5 aos del 75-90% y una
mortalidad del 10-20%.
En un futuro prximo, es posible que mediante tcnicas de ingeniera gentica se consiga
implantar genes normales en los precursores de los eritroblastos, corrigiendo el dficit
gentico.
Tambin el diagnstico prenatal podra ayudar en el tratamiento de la beta-talasemia. La
evaluacin prenatal del antgeno de histocompatibilidad HLA, puede:
Identificar a los fetos que desarrollarn talasemia y que pueden ser tratados con
trasplante de mdula sea de un miembro de la familia.
Identificar a los fetos con histocompatibilidad para el tratamiento de la talasemia de
sus hermanos, mediante cultivo de clulas de cordn umbilical y un futuro
trasplante.

DEFECTOS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA O HEMOGLOBINOPATAS

Son trastornos genticos que por mutacin se ocasiona una formacin de cadena
anormales de globina, por lo tanto tendrn una funcin defectuosa de transporte de
oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate.
Clasificacin de las hemoglobinopatas estructurales.1. Polimerizacin anmala de la hemoglobina: Drepanogenesis de la hemoglobina
2. Alteracin de la afinidad por el oxgeno:
a. Alta afinidad; policitemia.
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b. Baja afinidad; cianosis seudoanemia

3. Hemoglobinas que se oxidan con facilidad:
a. Hemoglobinas inestables; anemia hemoltica, ictericia.
b. Hemoglobinas M; metahemoglobinemia, cianosis.
HEMOGLOBINOPATA S DREPANOCITOSIS.Se producen por una mutacin del gen de la globina B, que sustituye el cido glutmico
por valina en el sexto aminocido.
La HBS se polimeriza de forma reversible cuando se desoxigena para formar una red
gelatinosa de polmeros fibrosos que aumentan la rigidez de la membrana del eritrocito,
aumenta la viscosidad y produce deshidratacin por escape de potasio y entrada de
calcio. Los drepanocitos que poseen forma de hoz pierden la flexibilidad para atravesar
los capilares finos, poseen membranas pegajosas que se adhieren de manera anormal al
endotelio de las vnulas. Estas anomalas producen episodios de vaso oclusin micro
vascular y destruccin prematura de los eritrocitos.
La hemolisis se produce porque el bazo destruye los eritrocitos anormales.
Caractersticas clnicas.- la anemia hemoltica vendr acompaada de.

Accesos de dolor isqumico (crisis dolorosas)

Disfuncin isqumica o infarto franco del bazo, sistema nervioso central, huesos,
hgado, riones y pulmones.
Hematuria asintomtica.
Isostenuria.

Hemoglobinas inestables.La sustitucin de aminocidos que reducen la solubilidad o aumentan la predisposicin

a la oxidacin, producen hemoglobinas inestables que se precipitan y forman cuerpos
de inclusin, cuerpos de Heinz, que resultan lesivos para la membrana del eritrocito.
La eliminacin de estas inclusiones por el bazo da lugar a clulas picoteadas, rgidas de
supervivencia corta lo que produce anemia hemoltica de gravedad variable.
ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS
Introduccin
Las anemias hemolticas adquiridas son consecuencia de agresiones sobre los eritrocitos
circulantes normales que provocan su destruccin prematura. El mecanismo de la
hemlisis es por tanto extracorpuscular, y las causas de naturaleza muy variada, aunque
en la prctica clnica la ms frecuente es la aparicin de anticuerpos contra antgenos de
la membrana eritrocitaria. La excepcin a esta regla es la hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN), trastorno de la clula madre hematopoytica, en el que la hemlisis es
consecuencia de un defecto intrnseco y adquirido de la membrana de todas las clulas
sanguneas. As, para su estudio, clasificaremos las anemias hemolticas adquiridas en
dos grandes grupos de acuerdo con su origen inmune o no inmune. Y a su vez las
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anemias hemolticas de origen inmune se pueden subdividir en aloinmunes o

autoinmunes dependiendo del origen del antgeno. ANEMIA HEMOLTICA ADQUIRIDA
DE ORIGEN NO INMUNE
Se distingue de la anemia hemoltica de origen inmune principalmente por la negatividad
de la PAD. Se produce como consecuencia de una agresin extrnseca de los eritrocitos.
Puede clasificarse en:
1. Hemlisis mecnica.
2. Hemlisis txica.
3. Hemlisis por agentes infecciosos.
4. Hiperesplenismo.
Desde el punto de vista prctico, nos centraremos en las anemias mecnicas por su
trascendencia clnica. A pesar de la gran capacidad de deformabilidad de los hemates
durante su recorrido por el sistema vascular se ven sometidos a diversas presiones y
fuerzas de cizallamiento; y en determinadas situaciones, anomalas en dicho sistema
vascular pueden llegar a alterar de tal modo la dinmica vascular como para producir la
fragmentacin eritrocitaria o la hemlisis mecnica. Las causas de hemlisis mecnica
son muy diversas, aunque pueden clasificarse en dos grandes grupos:
1. Lesiones del corazn y grandes vasos. Las alteraciones cardacas que con mayor
frecuencia producen hemlisis mecnica son las prtesis valvulares, y especialmente las
prtesis articas metlicas. Otras causas: valvuloplastias, reparaciones cardacas como
cierres de formenes intercamerales con parches de tefln, estenosis artica, fstulas
arteriovenosas, la tetraloga de Fallot, la circulacin extracorprea y la hemodilisis. Se
produce una hemlisis de carcter crnico, y para el diagnstico, adems de los tpicos
datos analticos de anemia hemoltica, es caracterstico observar en el frotis de sangre
perifrica hemates fragmentados o esquistocitos. La ecocardiografa transesofgica y el
eco-doppler pueden emplearse para identificar el lugar preciso de la hemlisis.
2. Lesiones de pequeos vasos y la microcirculacin: anemias microangiopticas. Son
debidas a la fragmentacin de hemates a su paso por los pequeos vasos en los que se
han producido microtrombos por agregacin plaquetaria, depsitos de fibrina, presencia
de clulas tumorales o alteraciones en la pared del vaso. Son enfermedades de baja
incidencia (3-5 casos por milln de habitantes y ao) pero graves. Las dos principales
entidades dentro de las anemias hemolticas microangiopticas son: la prpura trombtica
trombocitopnica (PTT) y el sndrome hemoltico urmico (SHU).
PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA
Es un sndrome con una baja incidencia de presentacin (3,7 millones al ao) que suele
afectar a adultos jvenes y predomina en el sexo femenino. Existen dos formas de
presentacin: familiar o congnita e idioptica o espordica.
Fisiopatologa: La PTT es una microangiopata trombtica generalizada que afecta al
endotelio de arteriolas y capilares de numerosos rganos vitales, produciendo una
suboclusin de las mismas por agregacin de las plaquetas debido al exceso de
multmeros de alto peso molecular de factor von Willebrand (FVW). La interaccin de los
eritrocitos con estas lesiones provoca su fragmentacin y la aparicin de hemlisis
intravascular intensa con esquistocitos. El consumo de plaquetas secundario a la
formacin de microtrombos es la causa de la trombopenia. La forma familiar o congnita,
que es muy infrecuente, ha servido para explicar el mecanismo fisiopatolgico de este
proceso clnico. Moake describi la existencia de multmeros de alto peso molecular del
FVW que no aparecen habitualmente en la circulacin plasmtica, sino almacenados en
las plaquetas y en las clulas endoteliales en estos pacientes. Los multmeros de alto
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peso molecular tienen intensa accin agregante plaquetaria. Normalmente son

transformados en multmeros de bajo peso molecular por una proteasa plasmtica, y
estos polmeros de bajo peso molecular poseen una escasa accin agregante plaquetar.
La ausencia de una metaloproteasa plasmtica, cuya funcin sera la de escindir los
multmeros de alto peso molecular, es la causante del cuadro.
Esta metaloproteasa pertenece a la familia de las ADAMTS (A Desintegrin-like And
Metalloprotease with Thrombospodin type 1) y se denominada ADAMTS 13. En los
pacientes con PTT familiar o congnita la actividad de la ADAMTS 13 es inferior al 5%,
debido a las mutaciones en el gen de la ADAMTS 13 situado en el cromosoma 9q23. En
las formas adquiridas idiopticas la deficiencia de ADAMTS 13 es muy variable, y se ha
asociado a la presencia de anticuerpos inhibidores tipo IgG o IgM.
Manifestaciones clnicas.- La PTT se caracteriza por la pntada de anemia hemoltica
microangioptica: trombopenia, fiebre, sntomas neurolgicos fluctuantes e insuficiencia
renal. En el momento actual, debido al diagnstico precoz, los signos clnicos ms
frecuentes al diagnstico son la anemia hemoltica microangioptica, la trombopenia y la
afectacin neurolgica. Si no se instaura un tratamiento de forma precoz el curso es fatal.
Diagnstico de laboratorio.- Se observan datos comunes de anemia hemoltica
intravascular, trombopenia marcada y en el examen del frotis de sangre perifrica es
caracterstico encontrar abundantes esquistocitos. La PAD es negativa. Los estudios de
coagulacin de rutina suelen ser normales, excepto aumento de dmero D y productos de
degradacin del fibringeno (PDF).
Tratamiento.- El tratamiento con plasmafresis ha disminuido la mortalidad del proceso
(desde el 90 al 10-30%). Debe iniciarse preferentemente en las primeras 24 horas del
diagnstico, con un volumen de recambio plasmtico de 1-1,5 volemias de plasma al da,
hasta que se aprecie una recuperacin del recuento de plaquetas superior a 150 x 109 /l
durante 3 das y la disminucin de los datos clnicos de hemlisis, momento en el que
empiezan a espaciarse. Como fluido de recambio se utiliza plasma fresco procedente de
donantes sanos. El recambio plasmtico tiene una doble finalidad, el aporte de
metaloproteasa y la eliminacin de los posibles anticuerpos inhibidores en el paciente.
Junto a la plasmafresis, algunos autores recomiendan administrar corticoides en altas
dosis (600-1.500 mg al da) para inhibir la produccin de anticuerpos frente al ADAMTS
13. Cuando se observa refractariedad a la plasmafresis (ausencia de respuesta tras tres
semanas de tratamiento) puede ensayarse el incremento de nmero de sesiones diarias,
la esplenectoma (que era el tratamiento de primera lnea antes de la introduccin de la
plasmafresis) y en la actualidad el tratamiento con rituximab ha demostrado ser eficaz en
un estudio prospectivo multicntrico que incluy 11 pacientes con PTT idioptica
refractaria en pacientes con alto ttulo de inhibidor. El uso de antiagregantes plaquetarios
no ha demostrado una mayor tasa de respuestas, y por el contrario s que aumenta el
riesgo de sangrado, ya de por s elevado por la trombopenia. El uso de inmunoglobulinas
tampoco ha demostrado ser eficaz. Se han descrito respuestas anecdticas a vincristina,
azatioprima, ciclofosfamida o ciclosporina.
SNDROME HEMOLTICO URMICO
Es una enfermedad grave, propia de la edad infantil. Se trata de la causa ms frecuente
en pediatra de insuficiencia renal aguda en el medio extrahospitalario. Se caracteriza por
la trada de anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia e insuficiencia renal
aguda.
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Afecta con ms frecuencia a nios menores de 5 aos y a sujetos de raza blanca. No

existe diferencia de presentacin segn el sexo. En ms del 75% de los casos aparece
despus de una infeccin, casi siempre por Escherichia coli, serotipo O157:H7. En
Espaa, la presentacin es espordica, con una incidencia aproximada de 2 casos por
milln y medio de habitantes.
Fisiopatologa.- La anemia hemoltica microangioptica, localizada preferentemente en el
rin, parece deberse a la lesin de las clulas del endotelio capilar glomerular y vasos
por enterotoxinas y por polisacridos bacterianos liberados durante la infeccin
precedente. Esta lesin altera la regulacin local de la hemostasia, produciendo
sustancias que favorecen la agregacin plaquetaria, como son los multmeros de alto
peso molecular del FVW, junto con una menor liberacin del endotelio lesionado de
prostaciclina (PGI2) (antiagregante) y un aumento local del tromboxano A2 (potente
agregante plaquetario liberado por las plaquetas activadas). Todo ello produce como
consecuencia la formacin de microtrombos que obstruyen la luz de capilares y arteriolas
renales.
Manifestaciones clnicas.- El sndrome cursa tpicamente en cuatro fases: prdromos,
intervalo libre, fase aguda y fase crnica o secuelas. La manifestacin prodrmica es en
un 90% gastrointestinal; puede ser respiratoria, aunque es raro, y casi siempre se da en
nios mayores. Las vas de contagio son las propias del E. coli, aunque hay que sealar
la relativa frecuencia de la ingestin de carne en mal estado. El intervalo libre oscila entre
uno y quince das. En la fase aguda aparece bruscamente anemia hemoltica,
trombopenia, dolor abdominal intenso, vmitos y orinas oscuras (hemoglobinuria) que
rpidamente evolucionan hacia la anuria con fracaso renal agudo. La duracin es variable,
de das a meses. La anemia cursa en brotes. La intensidad de la anemia no se
correlaciona con la gravedad y pronstico de la enfermedad. La ditesis hemorrgica
suele ser rara y se produce por tombocitopenia. La trombopenia suele durar unos siete
das, indicando la normalizacin de la cifra de plaquetas el inicio de la recuperacin. Las
formas con diuresis conservada se dan en nios mayores, con prdromo respiratorio. En
adultos, el SHU puede aparecer tras una infeccin enterohemorrgica por E. coli, o
asociada a carcinomas diseminados, ingesta de citostticos, anticonceptivos orales,
enfermedades autoinmunes, sida o embarazo. Tambin se ha descrito SHU adquirido en
el 10% de los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyticos o renal.
Tambin puede ser una complicacin grave de la ingesta de cocana.
Diagnstico de laboratorio.- Se basa en la demostracin de hemlisis intravascular,
trombopenia y signos de afectacin renal. En el frotis de sangre perifrica encontraremos
un nmero variable de esquistocitos. Los estudios de coagulacin generalmente son
normales. Puede existir una disminucin de las fracciones del complemento C3 y/o C4.
Tratamiento.- El SHU es una entidad grave, por lo que precisa un tratamiento urgente y a
ser posible en una Unidad de Cuidados Intensivos, con hidratacin, control del equilibrio
cido base y de la tensin arterial. La transfusin de concentrado de hemates se realizar
en funcin de la clnica del paciente. La transfusin de plaquetas debe ser evitada, ya que
podra agravar el cuadro. La dilisis se debe establecer de forma precoz, siendo de
eleccin en estos pacientes la dilisis peritoneal. El aporte de plasma fresco o la
realizacin de plasmafresis no estn justificados. Existen dos estudios prospectivos en
los que no se demostr una mejora en los pacientes peditricos, mientras que en adultos,
aunque tampoco existe evidencia probada, algunos expertos lo recomiendan debido a la
posible confusin con la PTT. La mortalidad oscila entre el 2 y el 5%. Un 5% de los
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pacientes desarrollan insuficiencia renal crnica terminal y el 30-50% de los pacientes

tienen hipertensin, proteinuria o insuficiencia renal crnica leve-moderada.

ANEMIA HEMOLTICA ADQUIRIDA DE ORIGEN INMUNE

Se debe a la destruccin de los eritrocitos por accin de componentes plasmticos
relacionados con el sistema inmune: inmunoglobulinas, complemento o frmacos
inmungenos. Pueden clasificarse en cinco grupos:
1.
2.
3.
4.
5.

Reaccin hemoltica postransfusional.

Enfermedad hemoltica del recin nacido.
Anemia hemoltica inmunomedicamentosa.
HPN.
Anemia hemoltica autoinmune (AHAI).

Reaccin hemoltica transfusional

Toda transfusin entraa riesgo. Las reacciones hemolticas postransfusionales estn
producidas por anticuerpos del receptor dirigidos contra antgenos de la membrana
eritrocitaria de un donante no compatible.
Hemlisis postransfusional inmediata
Es la complicacin ms grave que puede ocurrir en una transfusin sangunea. Se
produce por anticuerpos preformados, y por tanto prcticamente exclusiva de la
incompatibilidad ABO. Cursa con hemlisis intravascular masiva, shock, insuficiencia
renal y coagulacin intravenosa diseminada (CID). El cuadro clnico es florido, con
aparicin brusca de fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar y opresin precordial, pero
en los pacientes anestesiados los primeros sntomas pueden ser la hipotensin y la
hemorragia masiva.
El tratamiento consiste en la correccin del shock, la insuficiencia renal y la coagulopata.
Se debe parar la transfusin de forma inmediata, e iniciar fluidoterapia para mantener un
flujo urinario de 100 ml/hora con una infusin continua de manitol o furosemida. En caso
de coagulopata, reponer los factores de la coagulacin con plasma fresco congelado
(PFC) (o complejo protrombnico si se precisa) y plaquetas. La incompatibilidad por
anticuerpos contra otros grupos sanguneos es rara, provoca hemlisis de predominio
extravascular, sin hemoglobinuria, y la gravedad del cuadro es menor.
Hemlisis postransfusional retardada
Se produce en individuos inmunizados por una transfusin o embarazo previos al
recibir una nueva transfusin. El ttulo de anticuerpos es muy bajo y no se detecta
en las pruebas pretransfusionales. En la mayora de los casos la hemlisis es lenta
y pasa inadvertida, o se sospecha ante el escaso rendimiento de la transfusin. En
otras ocasiones, en los 4 a 10 das postransfusin el paciente presenta fiebre,
ictericia y datos analticos de hemlisis.
Enfermedad hemoltica del recin nacido
La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) est producida por
anticuerpos maternos de naturaleza IgG dirigidos contra antgenos presentes en la
membrana eritrocitaria fetal de origen paterno. Para que la madre desarrolle dichos
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anticuerpos debe haber sido previamente inmunizada (excepto en la

incompatibilidad ABO) por transfusiones previas o durante embarazos anteriores.
Los anticuerpos anti-D han sido los implicados ms frecuentemente en la EHRN,
pero no son los nicos: anti-C, anti-E y anti-K tambin pueden provocar EHRN.
Anemia hemoltica inmunomedicamentosa
Es una causa poco frecuente de anemia hemoltica, y se ha asociado a frmacos
empleados comnmente como la penicilina o la alfa-metil dopa. Frecuentemente
es confundida con la AHAI, ya que la PAD es positiva. Un frmaco puede producir
una reaccin hemoltica por medio de tres mecanismos:
Mecanismo hapteno: El frmaco o alguno de sus derivados se unen a
antgenos de la membrana eritrocitaria. Posteriormente, a l se une el
anticuerpo. El frmaco tipo es la penicilina, cuando se administra en dosis muy
altas o por largos perodos de tiempo. Los anticuerpos antipenicilina son de
naturaleza IgG.
Mecanismo del neoantgeno: El frmaco o alguno de sus derivados se unen a
un antgeno de la membrana eritrocitaria, formando un antgeno nuevo contra
el cual se generan autoanticuerpos. Estos, ya sean de naturaleza IgG o IgM,
actan mediante la activacin del complemento, por lo que dosis mnimas del
frmaco pueden producir una intensa hemlisis. Frmacos tpicos son el
paracetamol, el cido acetilsaliclico, la quinina, la quinidina o la rifampicina.
Mecanismo autoinmune: El frmaco o alguno de sus derivados acta
directamente sobre el sistema inmune, provocando la sntesis de anticuerpos
dirigidos contra la membrana eritrocitaria, como sucede en la AHAI. El
mecanismo ntimo por el que el frmaco y el sistema inmune interactan se
desconoce. El frmaco tipo es la alfa-metil dopa.
Anemia hemoltica autoinmune
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes. Se caracteriza porque los
autoanticuerpos actan a la temperatura del organismo (37 C), son de clase IgG y la
hemlisis es predominantemente extravascular. Puede ser idioptica o secundaria. Las
enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y
otras enfermedades autoinmunes, leucemia linfocitica crnica, linfomas
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros. Los anticuerpos fros o
crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antgeno correspondiente a bajas
temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de significacin clnica.
Cuando su amplitud trmica aumenta pueden causar hemlisis. Este incremento se
acompaa de un ttulo muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser de clase IgM,
aunquese han descrito algunos de clase IgA y, muy rara vez, IgG.
La AHAI por anticuerpos fros se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma
pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones vricas. Algunas veces
se asocia a una leucemia linftica crnica u otras neoplasias linfoides. Las formas
idiopticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista
predominio de sexo.
Para evidenciar la presencia de anticuerpos en la membrana de los eritrocitos se realiza la
prueba de Coombs directa. Incuba los eritrocitos del paciente con suero heterologo
dirigido contra las 3 principales inmunoglobulinas humanas y fraccion 3 del sistema de
complemento
90 a 95% de los Coombs positivos se deben a anticuerpos clase IgG, y la aglutinacion
ocurre a 37C
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5-10% ocurre aglutinacion a temperaturas bajas, reaccionan principalmente a IgM,

llamados crioaglutininas o anticuerpos frios
Una pequea se manifiesta inicialmente a 4C y psoteriormente a 37C. Estos anticuerpos
se denominan bifasicos o D-L.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

Definicin.- La HPN es una enfermedad clonal y adquirida causada por una mutacin
somtica en el gen PIG-A que se encuentra en el cromosoma X al final del brazo corto
(Xp22.1) y codifica una protena involucrada en la sntesis del Glicosilfosfatidilinositol
( GPI ), el cual le sirve como anclaje a muchas protenas de la membrana celular. La
mutacin ocurre en el stem cell hematopoytico y da lugar a una deficiencia parcial o total
de la protena PIG-A con la consecuente alteracin en la sntesis del GPI de anclaje.
El resultado de la prdida de estas protenas de la superficie celular es un aumento de la
sensibilidad a la destruccin celular mediada por el complemento.
Est caracterizada por anemia hemoltica crnica intravascular, hemoglobinuria,
hipercoagulabilidad, citopenia debido al fallo de la mdula sea, trombosis y raramente
transformacin leucmica.
Afecta a los dos sexos a cualquier edad, aunque es ms frecuente en adultos del sexo
femenino entre los 30 y 40 aos. Su incidencia es de aproximadamente 1/ 100.000.
Fisiopatologa.- El mecanismo de la hemlisis parece ser la activacin incontrolada del
complemento en la superficie de los glbulos rojos anormales por la marcada reduccin o
ausencia de protenas de membrana reguladoras que protegen a la clula contra la lisis
mediada por complemento .
La ausencia de estas protenas en la HPN explica algunos de los sntomas clnicos de la
enfermedad, pero no el mecanismo mediante el cual el clon HPN se expande en la
mdula sea.
Una posible forma de ver la fisiopatologa de la HPN es que sta resulta precisamente de
la coexistencia de dos factores: el fallo de la mdula sea normal, con una mutacin
somtica del gen PIG-A. Cuando ambos factores ocurren en el mismo individuo, el clon
HPN puede proliferar y el cuadro clnico de la enfermedad se hace evidente. Esta es la
llamada teora de la PATOGENESIS DUAL para el desarrollo de la HPN . Este clon
anormal puede tener alguna ventaja proliferativa sobre el clon de las clulas normales y
hacerse dominante en la mdula de estos pacientes . Otra hiptesis, es la teora de la
ventaja relativa del crecimiento o TEORIA DE ESCAPE , la cual se basa en el concepto de
que la expansin del clon HPN depende de la existencia de uno o ms factores
ambientales adicionales externos, los cuales ejercen una presin selectiva a favor del clon
HPN.
Manifestaciones clnicas.- El comienzo de la HPN suele ser insidioso y la evolucin
tiende a ser prolongada y variable. El patrn clsico de HPN se caracteriza por episodios
de hemlisis intravascular que puede ser desde apenas detectable hasta masiva con
requerimientos transfusionales y hemoglobinuria, que ocurren sobre todo asociados con el
sueo
y
con
una
periocidad
irregular.
Al principio, el paciente refiere astenia, coloracin amarillenta de la piel y otros sntomas
de hemlisis crnica sin hemoglobinuria obvia. A menudo la identificacin correcta de la
enfermedad se demora entre 2 y 3 aos.
HEMATOLOGIA | anemias hemolticas

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Fallo de medula osea: Aunque todos los pacientes con HPN tienen
elementos de fallo de mdula sea (BFM), este es obviamente diferente de
la anemia aplstica por sus caractersticas clnicas prominentes (hemlisis
y trombosis).
Anemia hemolitica / hemoglobinuria: Se debe a la accin del
complemento activado por el defecto al menos de 2 protenas de la
membrana eritrocitaria (CD55 y CD59). De estas, la ausencia de CD59 es
la ms importante. La anemia aparece de forma brusca, con dolor lumbar,
ictericia y hemoglobinuria. Su intensidad depende de 3 factores:
Hemoglobinuria.- Est presente en la cuarta parte de los enfermos y la
mayora no presentan exacerbaciones nocturnas; cuando esto ocurre, se
debe al incremento de la hemlisis durante el sueo, si el paciente
permanece despierto de noche y duerme de da, el ritmo se invierte ,por lo
tanto, no se relacionan con el horario. En pacientes con hemoglobinuria
nocturna la orina es usualmente oscura al levantarse y aclara durante el
da. Sin embargo, cuando la hemlisis es intensa, la hemoglobinuria puede
persistir durante todo el da. Se plantea que la retencin de CO2 con
descenso del pH plasmtico es suficiente para activar la va alternativa del
complemento.
Trombosis.- El tromboembolismo venoso es una de las complicaciones
ms temidas en la HPN y junto a los episodios hemorrgicos son
responsables de un 50% de la mortalidad por esta enfermedad . Se
presenta entre el 12 y el 40% de los casos. Representa el mayor factor
pronstico negativo; la mayora de las trombosis intraabdominales ,
principalmente de las venas heptica y mesentrica . La localizacin ms
frecuente y grave es la trombosis de la vena heptica o sndrome de
BUDD-CHIARI , el cual se presenta entre el 15 y 30% de los pacientes con
HPN. Frecuentemente ocurre durante una crisis hemoltica, surgiendo que
la activacin del complemento es responsable de ambos. Otras veces es
ms gradual e insidioso. La patognesis de estos eventos trombticos an
no est clara . Se plantean 3 clases de mecanismos: a) el deterioro de la
fibrinlisis, b) la hiperactividad de las plaquetas y c) la hipercoagulabilidad.
Estos 3 factores desempean un papel muy importante en la produccin
del estado tromboflico en la HPN .
Infecciones.- Las infecciones son frecuentes y se atribuyen a defectos
cuantitativos y/o cualitativos en linfocitos y leucocitos HPN, los que tienen
una elevada sensibilidad a la lisis mediada por complemento y disminucin
en la expresin de protenas de membrana, tales como el CD16 y CD55, lo
que trae como resultado una actividad quimiotctica y fagoctica pobre.
Estos defectos funcionales, conjuntamente con el fallo de mdula sea que
se produce, son los responsables de la susceptibilidad a las infecciones en
la HPN
Hemorragias.- La trombocitopenia puede ser severa y las complicaciones
hemorrgicas ocupan un lugar importante en el cuadro clnico de la HPN,
por lo que constituye la segunda causa de muerte .
Afectacin de los vasos cutneos.- Lo ms frecuente es la aparicin de
lesiones inflamatorias, dolorosas, hipopigmentadas , de un tamao entre 5 10 cm sin localizacin especfica. Pueden ser recurrentes aunque no
siempre en la misma localizacin y algunas pueden ulcerarse
posteriormente. En algunos casos se observan reas de lesiones

HEMATOLOGIA | anemias hemolticas

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purpricas..La trombosis venosa profunda o superficial ocurre con mayor

frecuencia que en la poblacin general aunque la muerte por
tromboembolismo pulmonar tiene una baja incidencia.
Complicaciones renales.- En HPN estables se ha detectado disminucin
del aclaramiento de creatinina, hipertensin arterial (HTA), hematuria,
proteinuria, e incapacidad para concentrar la orina. Puede producirse
insuficiencia renal aguda (IRA) como complicacin de la hemoglobinuria
que precise hemodilisis.
Otras manifestaciones clinicas.- Disfagia producida por el desarrollo de
espasmos esofgicos durante los episodios de hemoglobinuria; los varones
pueden presentar impotencia que puede ser permanente. Entre un 5 y un
9% de los pacientes con HPN asocian sndromes mielodisplsicos , anemia
aplsica o evolucionan a leucemia aguda. La mediana de aparicin de la
leucemia es de 5 aos, aunque el rango va desde pocos meses despus
del diagnstico hasta 22 aos despus.

Diagnostico.- En general la anemia es grave, con cifras de hemoglobina inferiores a

5g/dl, la leucopenia y la trombocitopenia son comunes, aunque la sobrevida y la funcin
plaquetaria son normales . Se constatan signos de hemlisis como: incremento de la cifra
de reticulocitos, policromatofilia, elevacin de la LDH, de la bilirrubina no conjugada y
descenso de la cifra de haptoglobina. Existe ferropenia por hemosiderinuria crnica, se
mencionan prdidas diarias de hierro de hasta 159 mg . En la mdula sea se observa
hiperplasia normoblstica, hipoplasia o aplasia global, segn el grado de insuficiencia
hematopoytica, pero en muchos casos la celularidad es normal.
Pruebas serologicas.- El diagnostico de la HPN se basa en pruebas sexolgicas
especiales que detectan la sensibilidad de los glbulos rojos a la lisis mediada por
concentraciones mnimas de complemento. Varias de estas tcnicas dependen de la
activacin de la va alternativa del complemento.
Prueba de ham.- el fundamento de esta prueba lo constituye la susceptibilidad de los
eritrocitos HPN a la lisis en suero humano acidificado; se considera la prueba diagnstica
cuando resulta positiva. Su eficacia es limitada, porque puede dar resultados falsos
negativos por el efecto de transfusiones previas, y falsos positivos en la anemia
diseritropoytica congnita tipo II o HEMPAS.
Prueba de la sucrosa.- la base de esta prueba es la fijacin del complemento mediante
la disminucin de la potencia inica del medio ambiente, que provoca la hemlisis
exagerada de los eritrocitos HPN. Este examen es sensible, pero poco especfico.
Prueba de la trombina (test de crosby).- es ms sensible, pero menos especfica que la
de Ham. Est basada en el incremento de la hemlisis que tiene lugar cuando se aade
trombina a las clulas suspendidas en suero acidificado.
Test basado en la identificacion de los defectos proteicos de la membrana celular.Hasta el momento, la demostracin de glbulos rojos y/o granulocitos carentes de
protenas de membrana ligadas al GPI mediante el uso de anticuerpos monoclonales
(CD55 y CD59) y la CITOMETRIA DE FLUJO, es la mejor forma de diagnosticar la HPN.
Este mtodo es sensible y especfico, y puede brindar informacin en cuanto a la
proporcin de poblaciones celulares anormales . Adems la transfusin de hemates no
influye en los resultados al poderse estudiar los neutrfilos y monolitos.
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Evolucion y pronstico.- La evolucin es heterognea, con pacientes que fallecen pocos

meses despus del diagnostico por alguna de las complicaciones descritas anteriormente,
y otros que presentan un curso crnico ondulante debido al balance entre el clon
patolgico y la hematopoyesis residual. La supervivencia mediana de la serie de 80
pacientes seguidos prospectivamente en el hospital Hammersmith durante ms de 40
aos es de 10 aos con un intervalo tambin de 10 aos (0-48) entre el diagnstico y el
fallecimiento. Aproximadamente el 60% de las muertes se relacionaron con trombosis o
fenmenos hemorrgicos secundarios a trombopenia severa. El 28% de los pacientes
sobrevivieron ms de 25 aos. En esta serie no se describi ningn caso de leucemia
aguda. Tambin se observo una disminucin de la gravedad de la enfermedad con el paso
del tiempo, y algunos pacientes (15% en esta serie) presentaron una remisin clnica
completa con negativizacin de la prueba de HAM. Una explicacin para este fenmeno
es que el clon afecto de HPN tiene una vida media finita, como las clulas somticas
normales. La recuperacin hematopoytica depender de la presencia de clulas stem
normales capaces de repoblar la mdula sea.
Tratamiento.- la HPN se han utilizado diferentes mtodos teraputicos, pero con
excepcin del transplante de mdula sea, ninguno se considera apropiado.
Desde el punto de vista prctico, el tratamiento de la HPN se divide en 3 aspectos
fundamentales:
Correccin de la anemia
Prevencin y tratamiento de la trombosis
Modificacin de la hematopoyesis.
Correccin de la anemia
Consiste principalmente en terapia de soporte, incluyendo tratamiento con hierro y
cido flico, as como transfusin de hemoderivados. Cuando se administra hierro
puede desencadenarse un episodio hemoltico debido al aumento de produccin de
clulas de la clona HPN. La prevencin de la hemlisis se realiza mediante la
administracin simultnea de prednisona o por supresin de la eritropoyesis mediante
la transfusin de concentrados de hemates. El efecto neto de la administracin de
hierro es beneficioso, disminuyendo los requerimientos transfusionales. La prednisona
es efectiva en un 60% de los pacientes ya que disminuye la activacin del
complemento. Algunos pacientes responden a derivados andrognicos que pueden
estimular la hematopoyesis como el Danazol, la fluoximesteronay la oximetalona y
pueden administrarse conjuntamente con la prednisona. Ms recientemente se han
utilizado citoquinas recombinantes como la eritropoyetina y el factor estimulador de
colonias granulocticas (GSF-G), los que generalmente son poco efectivos y difciles
de administrar.
Prevencin y tratamiento de la trombosis
La mayora de los pacientes fallecen por complicaciones trombticas y hemorrgicas,
por lo que estas posibilidades deben manejarse con especial inters. El uso de
agentes fibrinolticos (estreptoquinasa, uroquinasa, r-tPA) debe considerarse en
pacientes con trombosis de grandes vasos si el trombo tiene menos de 3-4 das de
evolucin y no hay contraindicaciones. En los pacientes con sndrome de Budd-Chiari
este manejo puede disminuir considerablemente la aparicin de complicaciones a
largo plazo. Sin embargo la fibrinlisis debe emplearse con precaucin en fenmenos
de trombosis venosa cerebral debido a la posibilidad de hemorragia a dicho nivel. El
siguiente paso en el manejo de la trombosis consiste en la instauracin de tratamiento
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con heparina sdica utilizando las pautas habituales de dosificacin y seguimiento. En

raros casos, el empleo de heparina se ha relacionado con activacin del complemento
y agravamiento o desencadenamiento de episodios hemolticos. Por ltimo, cabe
destacar el papel de los anticoagulantes orales durante al menos 6 meses despus
del primer episodio, recomendndose en las recurrencias la anticoagulacin
indefinida.
Modificacin de la hematopoyesis
Tres formas de modificar la hematopoyesis se han utilizado en esta enfermedad:
La estimulacin con andrgenos, la inhibicin linfocitaria; basndose en la suposicin
de que los linfocitos T modifican la hematopoyesis y pueden desempear un rol
importante en su disminucin, se ha administrado globulina antitimoctica (GAT)
obtenida de equino a pacientes con anemia aplstica, y se ha obtenido un 60% de
remisin.
Teniendo en cuenta las similitudes de la HPN y la anemia aplsica, a pacientes con
deficiencia en la hematopoyesis se les ha administrado GAT, corrigiendo la citopenia
en el 70% de los casos, principalmente de la trombocitopenia.
El trasplante de mdula sea (TMO) es el nico tratamiento con intencin curativa que
puede ofrecerse a los enfermos con HPN. Hasta el momento, el trasplante ha sido
limitado a pacientes con fallo de mdula sea con donante histocompatible. Por los
buenos resultados obtenidos se ha comenzado a utilizar en nios en quienes el pronstico
es pobre y este proceder es salvador. Se ha visto la desaparicin de las clulas HPN
anormales en el trasplante singnico (de un gemelo idntico) con rgimen acondicionante
previo con drogas inmunosupresoras y mieloablativas. En la actualidad, los riesgos y
costos del TMO en esta enfermedad superan los beneficios, excepto cuando la
enfermedad pone en peligro la vida. Los pacientes gemelos idnticos podran representar
la excepcin de esta generalizacin, porque en estas circunstancias, las complicaciones
son escasas.
Hasta el ao 2007, los pacientes con HPN clsica con hemlisis eran tratados con soporte
transfusional. Un gran avance en el tratamiento ha sido la aprobacin, tanto por la FDA
como por la EMA, del anticuerpo monoclonal eculizumab.
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que acta bloqueando la protena
C5 del complemento, con lo que se impide la activacin del complemento terminal y por lo
tanto la hemlisis. Eculizumab estabiliza la hemoglobina y reduce las necesidades
transfusionales y los sntomas relacionados con la patologa del msculo liso derivada de
la deplecin de NO, disminuyendo la astenia y mejorando significativamente la calidad de
vida. Tambin se ha demostrado que eculizumab reduce el riesgo relativo de
tromboembolismos en un 85%, y la reduccin de dicho riesgo en aquellos casos tratados
con anticoagulantes por eventos oclusivos vasculares previos es del 94%. Asimismo,
mejora la hipertensin pulmonar y la insuficiencia renal, sobre todo en los estadios ms
tempranos.
Eculizumab se ha empleado en mujeres embarazadas con HPN con respuestas
esperanzadoras, y sin riesgo ni para la madre ni para el feto.
En el momento actual existe suficiente experiencia acumulada, despus de 8 aos de
tratamiento, para sealar que eculizumab ha cambiado la historia natural de la HPN. En
una enfermedad con una expectativa de vida acortada respecto a la poblacin general,
con una mediana de supervivencia de 10 a 15 aos desde el diagnstico, se ha
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demostrado que el tratamiento con eculizumab produce un aumento significativo de la

esperanza de vida. Recientemente, el grupo de Leeds ha publicado cmo el tratamiento
con eculizumab mejora la supervivencia de los pacientes con HPN, que en la actualidad
es comparable a la de un grupo control de poblacin general sana emparejada segn
edad y sexo.
En el ao 2010, un grupo de expertos en HPN de la SEHH realizamos un documento de
consenso para el diagnstico y tratamiento de la HPN, que se public en Medicina Clnica.
Ese mismo grupo de trabajo ha venido colaborando para revisar los criterios de utilizacin
de eculizumab y actualizar la gua de diagnstico y tratamiento de la HPN, que ahora
presentamos. Esta necesidad ha venido derivada por el ritmo de los avances en el
conocimiento de la enfermedad y su tratamiento, recogidos en el ltimo ao en
numerosas publicaciones, as como por la aparicin de una serie de guas para el manejo
clnico y teraputico de HPN que han surgido en diferentes pases: Gobiernos Australiano
y Canadiense, gua de la Sociedad de Hematologa y Oncologa de Alemania y,
ltimamente, la gua del PNH Reference Center del Reino Unido.
Por otra parte existe una falta de homogenizacin en el tratamiento y manejo de estos
enfermos en las diferentes Comunidades Autnomas de nuestra geografa, lo que hace
que el tratamiento de esta enfermedad sea muy desigual. Por ello, nos ha parecido
interesante hacer un nuevo esfuerzo para adaptar la gua existente a los nuevos
conocimientos y proponer esta gua actualizada como Gua de Consenso Nacional de la
Sociedad Espaola de Hematologa y Hemoterapia

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

REY, L. Fisiopatologia. 3 ed. So Paulo: Guanabara Kogan, 2007.

Manual CTO medicina y cirugia 8 edicion. Hematologia Pag . 19 -26
Karasawa M. Autoimmune haemolytic anemia. Nipn Rinsho.2008;66(3):520-3.
VERONESI, R., FOCACCIA, R. Tratado de inmunologia. 5 ed. Rio de Janeiro,
Atheneu, 2009
de Goldman & Ausiello. Cecil Medicine. 2007

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