Hepatotoxicidad por Frmacos

Drug-induced hepatotoxicity

Francisco Tejada Cifuentesa

a

Unidad de Farmacia, Gerencia de Atencin Primaria de Albacete (Espaa).

Direccin para correspondencia

RESUMEN
El dao heptico causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios
medicamentosos (productos de herboristera, etc.) se est convirtiendo en un
importante problema de salud pblica que afecta a los pacientes, mdicos, industria
farmacutica y agencias reguladoras. El dao heptico inducido por drogas es la
causa ms comn de muerte por fallo heptico agudo y representa alrededor del
10% de casos de fallo heptico agudo a nivel mundial. La hepatotoxicidad por
medicamentos es la principal reaccin adversa implicada en el abandono del
desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclnica o clnica, denegacin de
registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del mercado o
restricciones de uso despus de ser registrado. La mayor parte de la informacin se
obtiene de los datos referidos a las agencias reguladoras a travs del sistema de
notificacin voluntaria (tarjeta amarilla) y por la informacin aparecida en las
revistas mdicas, pero esto probablemente es slo la "punta del iceberg". El
reconocimiento y diagnstico de la hepatotoxicidad es a menudo difcil y largo en el
tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas alternativas de dao
heptico.
Palabras clave: Toxicidad de Medicamentos, Hepatopatas, Enfermedad Heptica
Inducida por Drogas.

ABSTRACT
Liver injury caused by medicines, recreational drugs, or non-standardized medical
remedies (such as herbal products) is becoming a serious public health problem
that affects patients, physicians, the pharmaceutical industry, and government
regulators. Drug induced liver injury is the most common cause of death from acute
liver failure and accounts for approximately 10% of cases of acute liver failure
worldwide. Hepatotoxicity is the most frequent adverse drug event leading to
abandonment of otherwise promising new drug candidates during the preclinical or

clinical development stage, failure of drugs to obtain marketing authorisation

approval by the regulatory agencies, and recall or restriction of prescription drugs
after initial approval. The bulk of information is derived from the cases reported to
the regulatory agencies by the spontaneous reporting system (yellow card) and
those published in medical journals, but this is very probably only "the tip of the
iceberg". The recognition and diagnosis of hepatotoxicity are often difficult and
delayed due to the need to exclude more common competing causes of liver injury.
Key words: Drug Toxicity, Liver Diseases, Drug-Induced Liver Injury.

Introduccin
El hgado es un rgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios como
infecciones vricas, toxicidad por frmacos y sus metabolitos, metabolopatas,
procesos autoinmunes y distintos defectos genticos. En los ltimos aos
numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas a frmacos son
responsables de una mayor proporcin de casos de lesin heptica de lo que
inicialmente se pensaba, constituyendo un desafo para el mdico de atencin
primaria, al que acuden con frecuencia pacientes tratados con varios frmacos que
presentan, muchas veces en el curso de revisiones rutinarias, una alteracin en la
analtica heptica.
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesin o dao heptico causado por la
exposicin a un medicamento u otros agentes no farmacolgicos. Con el trmino
reaccin medicamentosa adversa se designa a la aparicin de efectos deletreos no
intencionales que se producen con dosis farmacolgicas utilizadas con fines
profilcticos y teraputicos1. Estas reacciones adversas que afectan al hgado son
ms difciles de definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido por reuniones
de consenso e incluye, al menos, una de las siguientes alteraciones de los anlisis
bioqumicos hepticos: 1) aumento de alanino aminotransferasa superior a dos
veces el lmite alto de la normalidad, 2) aumento de la concentracin de bilirrubina
directa srica ms de dos veces el lmite alto de la normalidad, 3) aumento de
aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y la concentracin total
de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de dos veces el lmite alto de la
normalidad2.
Los avances cientficos y tecnolgicos conllevan la mejora del diagnstico y
tratamiento de muchas patologas, pero tambin estn aumentando la incidencia de
enfermedades yatrognicas. Dado que el hgado es el principal rgano implicado en
el metabolismo de nutrientes, frmacos y otros xenobiticos potencialmente txicos
que deben atravesarlo antes de alcanzar el torrente sanguneo y otros tejidos, lo
hace particularmente susceptible a los fenmenos de toxicidad qumica. Es ms, el
nmero de sustancias ajenas al organismo con actividad biolgica capaces de
inducir enfermedad heptica es muy amplio, habiendo sido incriminados en la
actualidad ms de 1.100 frmacos en episodios de hepatotoxicidad, excluyendo
drogas de abuso y remedios de herboristera3. Aunque las reacciones adversas
hepticas (RAH) se consideren relativamente raras en el conjunto de las reacciones
adversas (4-10%), tienen una especial trascendencia clnica debido a su potencial
gravedad (hasta un 5% de mortalidad segn las series)4. La hepatotoxicidad
representa un problema sanitario de primer orden en aumento en las ltimas
dcadas, dado que es una de las principales causas de muerte secundaria a
medicamentos y supone la principal causa de retirada, suspensin de

comercializacin y restriccin de las indicaciones de productos farmacolgicos del

mercado farmacutico en Europa y en Estados Unidos5. Un ejemplo reciente de la
importancia de las reacciones adversas hepticas es el caso de la troglitazona,
nuevo antidiabtico oral que fue retirado del mercado a los tres aos de su
comercializacin debido a casos de lesin heptica severa con resultado de
transplante heptico e incluso muerte en algunos pacientes. Otros ejemplos de
frmacos retirados recientemente del mercado por su potencial hepatotxico son
ebrotidina, tolcapona, nefazodona, tetrabamato, nimesulida, trovafloxacino y
lumiracoxib.

Epidemiologa
A pesar de que la informacin epidemiolgica sobre el efecto txico de los frmacos
en el hgado es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX est
aumentando de forma paralela a la introduccin de nuevos agentes en el mercado,
al aumento de la esperanza de vida, la polimedicacin y al uso cada vez ms
extendido de productos herbales. El desconocimiento de la incidencia real de esta
patologa es debido a varias causas6. En primer lugar, la mayora de los datos
disponibles hoy da son de naturaleza retrospectiva y derivan de las observaciones
de casos aislados o de series publicadas en la literatura, de la comunicacin
espontnea de incidencias a las agencias estatales de farmacovigilancia y de alguna
informacin adicional obtenida de programas de vigilancia postcomercializacin o de
monitorizacin de poblaciones especficas. En segundo lugar, existe una
infranotificacin de casos por parte del personal sanitario en probable relacin con
el bajo ndice de sospecha por parte del personal facultativo; y finalmente hay que
tener en cuenta que, al no disponer de marcadores especficos de hepatotoxicidad,
obtener un diagnstico etiolgico de certeza puede llegar a ser sumamente difcil.
Todo lo expuesto explica que la notificacin de casos de HTX no supere en la
prctica el 10% de las que realmente acontecen. Un estudio prospectivo poblacional
de incidencia de HTX publicado en los ltimos aos, realizado en una regin
francesa, analiza casos de dao heptico secundario a frmacos durante un periodo
de tres aos7. Recoge una tasa de incidencia anual de 13,9 casos 2,4 DE de HTX
por cien mil habitantes, con una incidencia estandarizada global de 80 casos por
milln de habitantes y ao, de los cuales el 12 % precisaron hospitalizacin y el 6%
fallecieron. Los autores del estudio extrapolaron dichos resultados al resto de la
poblacin francesa, calculando una incidencia de 8.000 casos de hepatotoxicidad
nuevos al ao, entre los cuales habra 500 fallecimientos por dicho motivo. Es
importante sealar que estos resultados suponan un nmero de casos de HTX 16
veces mayor de los que se notifican a las autoridades sanitarias francesas,
corroborando la existencia del problema de la infranotificacin previamente
expuesto.
En Espaa, Ibez y cols. realizaron un estudio prospectivo en Catalua, cuyo
resultado obtuvo una incidencia de 7,4 casos de enfermedad heptica aguda severa
secundaria a frmacos por milln de habitantes y ao, con una mortalidad de 0,8
por milln y ao8. A diferencia de este estudio, la incidencia calculada por otro
grupo en Mlaga fue mayor, resultando una incidencia anual cruda del 34,2 10,7
casos por milln y una incidencia de enfermedad heptica seria del 16,6 6,7
casos por milln de habitantes y ao. La razn por la que dicha incidencia sigue
siendo menor que la hallada en Francia probablemente responde a que en el
estudio local slo se incluyeron los pacientes del centro hospitalario, sin contar los
casos estudiados y seguidos en atencin primaria y los pacientes peditricos. Por
ltimo, un estudio de casos y controles poblacional retrospectivo, realizado
utilizando una base de datos britnica, estim una incidencia de enfermedad
heptica seria idioptica, posiblemente relacionada con frmacos, de 2,4 casos por

100.000 habitantes y ao9. Se calcula que la HTX supone entre 1/600 a 1/3.500 de
todos los ingresos hospitalarios y se estima que los frmacos son responsables del
2-5% de los casos de ictericia que ingresan en un hospital, de aproximadamente un
10% de los casos de hepatitis aguda y de un 7-20% de los casos de insuficiencia
heptica fulminante10.
En Espaa la hepatitis txica constituye el 14% de los casos de lesin heptica que
ingresan en un hospital (valorada como elevacin de transaminasas por encima de
400 UI/dl). Otro dato importante es que los frmacos han alcanzado el primer
puesto como causa de fallo heptico fulminante (FHF) tanto en Estados Unidos
como en Europa12. Un estudio prospectivo multicntrico del grupo cooperativo Acute
Liver Failure Study Group (ALFSG), que valora los ingresos consecutivos de
pacientes con fracaso heptico agudo en 17 hospitales de Estados Unidos, seala
los medicamentos (incluyendo los casos de intoxicacin por paracetamol: 39%)
como la causa ms frecuente de fallo heptico agudo, superando incluso a las
producidas por los virus de hepatitis A y B11. El porcentaje de casos de fallo
heptico fulminante secundario a hepatotoxicidad de tipo idiosincrsico vara de un
7% a un 16% segn estudios realizados en distintos pases13. No obstante, todava
una proporcin sustancial de casos de insuficiencia heptica aguda grave
permanecen sin clasificar tras una evaluacin exhaustiva. La deteccin de aductos
paracetamol-protena (marcador subrogado de HTX) en un 19% de este tipo de
pacientes ha arrojado nuevas evidencias sobre la responsabilidad de los frmacos
en, al menos, una parte de los casos de fallo heptico idioptico. Aunque es
importante tener presente que cualquier frmaco o sustancia ajena al organismo
puede ser susceptible de provocar lesin heptica, existe una gran variabilidad en el
potencial hepatotxico de los distintos medicamentos. Dicho potencial lesivo o
frecuencia con la que un agente medicinal induce toxicidad heptica es tambin
desconocido en la prctica, ya que, aunque para ciertos medicamentos pueda
calcularse con relativa precisin el nmero de casos de dao heptico (numerador),
es imposible determinar el total de sujetos expuestos (denominador). La mayora
de las estimaciones sitan la prevalencia de las reacciones adversas hepticas
idiosincrsicas entre 1/10000 a 1/100000 exposiciones para la mayora de los
frmacos. En la actualidad, los frmacos comercializados que presentan mayor
prevalencia de hepatotoxicidad (alrededor de un 1%) son la isoniazida, la
clorpromacina y la tacrina14.
Adems de lo expuesto, la frecuencia de los frmacos imputados en eventos de
toxicidad heptica cambia en el tiempo y de unos pases a otros. En los aos 60 la
causa ms frecuente de ictericia producida por frmacos era la clorpromacina,
siendo sustituida por el halotano en la dcada de los 70-8010. Estos frmacos han
sido sustituidos hoy da por otros con menor potencial hepatotxico, pero mayor
nmero de prescripciones, por lo que en la actualidad los grupos farmacolgicos
ms frecuentemente incriminados en la aparicin de reacciones hepatotxicas
idiosincrsicas son los anti-infecciosos, incluyendo los antituberculosos, los
frmacos del sistema nervioso central y los msculoesquelticos8,11. En cuanto a la
diferencia geogrfica, el paracetamol es el frmaco que con mayor frecuencia es
imputado como causa de HTX en el Reino Unido y en Estados Unidos11,12. En
cambio, en nuestro mbito el frmaco que de forma independiente produce mayor
nmero de casos de HTX es el antibitico amoxicilina-cido clavulnico (14 % de
todos los casos incluidos en un registro de hepatotoxicidad)15. Por ltimo, otras
sustancias que estn ganando importancia en las reacciones hepatotxicas son las
drogas de abuso como la cocana, el xtasis y los derivados anfetamnicos, los
productos herbales y los excipientes de las formulaciones de los frmacos.

Etiopatogenia

Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e idiosincrsica. La HTX intrnseca,

o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una minora de
frmacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actan directamente sobre el
hepatocito, otras lo hacen a travs de un compuesto txico generado durante su
metabolismo cuyo ejemplo ms caracterstico es el paracetamol. Otros ejemplos de
hepatotoxicidad intrnseca son los producidos por el cido acetilsaliclico, la
intoxicacin por setas (amanita phaloides) y las alteraciones hepticas producidas
por productos industriales como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosincrsica,
en cambio, ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es
reproducible en animales de experimentacin. Esta ltima a su vez se divide en
idiosincrasia metablica e inmunoalrgica16.
El metabolismo de los frmacos en el hgado se produce fundamentalmente en dos
fases (figura 1). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin y
reduccin que modifican o crean nuevos grupos funcionales, as como reacciones de
hidrlisis que rompen los enlaces steres y amidas y liberan tambin nuevos grupos
funcionales. Estos cambios se siguen de un aumento de la hidrosolubilidad de los
metabolitos, lo cual facilita su excrecin biliar y urinaria. Las reacciones de fase II
son reacciones de conjugacin en las que el frmaco o un metabolito derivado del
mismo se acoplan con substratos endgenos como el cido glucurnico, actico o
sulfrico, que nuevamente generan metabolitos ms solubles en medios hdricos
facilitando de esta forma su excrecin. La mayora de los mecanismos celulares
implicados en la lesin heptica txica idiosincrsica siguen siendo desconocidos. La
hiptesis ms plausible es la generacin de metabolitos reactivos durante las
reacciones de biotransformacin heptica de fase I controladas por el citocromo P450 (CYP450), un conjunto de enzimas microsomales bajo control gentico. La
ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en uno o varios
CYP determinara bien la inactivacin del compuesto original (txico) o bien la
formacin de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metablica)17. El resultado de
ste proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos
electroflicos que depleccionan el glutation de las clulas, se unen covalentemente a
protenas, lpidos o cidos nuclicos o inducen peroxidacin lipdica. La lesin
citotxica culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. La necrosis es
consecuencia directa de la peroxidacin de los lpidos de membrana, dando lugar a
la rotura celular y a la salida de componentes citoslicos al espacio extracelular. La
apoptosis en cambio se caracteriza por la condensacin progresiva de la cromatina
nuclear, descrita sobre todo en relacin con la toxicidad por cidos biliares y
mediada por un mecanismo dependiente de Fas (protena receptora de la familiar
de receptores del factor de necrosis tumoral alfa). El exceso de cidos biliares en el
citosol heptico ocasiona una traslocacin del Fas citoslico a la membrana,
unindose a su ligando fisiolgico (FasL), lo cual desencadena la cascada de
caspasas que culmina en la apoptosis celular. Sin embargo, el efecto citotxico
tambin puede ser secundario al estrs oxidativo que se genera durante el
metabolismo de las toxinas. En situacin de estrs oxidativo se produce una
deplecin de ATP, la oxidacin de grupos sulfhidrilo de las protenas, trastornos en
la hemostasis inica y un aumento sostenido en la concentracin intracelular de Ca+
+
. Todo esto conduce en ltima instancia a la prdida de la integridad celular18. En
una minora de casos el metabolito reactivo presumiblemente forma aductos con
protenas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado, comportndose
como un neoantageno. Estos neoantgenos, formados a nivel del citosol, migran
hacia la membrana celular bien va vesicular o unindose a molculas HLA de
membrana, desde donde estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida
contra las clulas hepticas originando as las reacciones idiosincrsicas
inmunoalrgicas o por hipersensibilidad18. En raras ocasiones la hepatotoxicidad
idiosincrsica sobreviene por un fallo genticamente condicionado en los sistemas
enzimticos de detoxificacin (reacciones de fase II) encargados de neutralizar los
metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lugar a determinados sndromes como

la colestasis, al inhibir transportadores especficos de la bilis, o a la esteatosis

microvesicular y esteatohepatitis al alterar la -oxidacin mitocondrial. En resumen,
los mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidacin
lipdica, la apoptosis, el estrs oxidativo, la formacin de metabolitos reactivos que
pueden llevar a reacciones inmunolgicas o autoinmunes, y las alteraciones de la
funcin mitocondrial (figura 2).

Figura 1. Metabolismo de frmacos en el hgado.

Figura 2. Esquema de los principales mecanismos patognicos implicados

en el desarrollo de alteraciones hepatotxicas.

Factores de riesgo
La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico depende de factores
tanto genticos como adquiridos. Dichos factores actuaran presumiblemente
mediante la induccin o inhibicin del CYP, o mediante la interferencia con los
sistemas enzimticos detoxificadores. Los factores de riesgo comnmente
relacionados con las reacciones adversas hepticas son los factores genticos, la
edad, el sexo, los factores metablicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso
concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades
subyacentes.
Factores genticos. La variabilidad gentica es posiblemente el factor de riesgo
ms importante en hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo gentico tiene una
fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al
organismo19. Los factores genticos determinan no slo la actividad de las vas de
metabolizacin de frmacos y otras sustancias xenobiticas, sino tambin la
efectividad de los factores protectores del husped como los antioxidantes y la
regulacin de la respuesta inmunolgica. Los ejemplos documentados de HTX
relacionados con una predisposicin familiar son escasos e involucran al halotano y
la fenitoina20. Adems, las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un
factor de riesgo para las RAH debidas a cido valproico21. La existencia de
polimorfismos genticos del complejo enzimtico citocromo P-450 y de otras
enzimas hepticas provoca una variabilidad individual en el metabolismo de los
medicamentos que puede favorecer o producir reacciones de hepatotoxicidad. El
ejemplo ms caracterstico es la asociacin entre el dficit de CYP2D6 y la HTX
secundaria a perhexilina. Tambin se ha observado una asociacin entre el dficit
de CYP2C19 con la HTX secundaria al tetrabamato, combinacin de febarbamato,
difebarbamato y fenobarbital, y la producida por la troglitazona o el polimorfismo
del CYP2E1 y la HTX por frmacos antituberculosos. La disminucin de la capacidad

de acetilacin debido a la reduccin del N-acetil transferasa tipo 2 (NAT2) o

acetiladores lentos se ha incriminado en la toxicidad por sulfonamidas, hidralacina o
isoniazida. Por ltimo, se ha relacionado la reduccin de la capacidad de
glucuronizacin en pacientes con sndrome de Gilbert y la toxicidad por irinotecan22.
Actualmente existe controversia respecto a si variaciones genticas en molculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA II) determinaran cierta
predisposicin a las RAH debido al papel que desempean en la respuesta
inmunolgica. Sin embargo, s se ha observado una influencia gentica del HLA II
en la expresin bioqumica de la lesin heptica colestsica o mixta (relacin directa
con los alelos HLA-DRB1*15 y HLA DQB1*06 e inversa con la expresin de los
alelos DRB1*07 y DQB1*02), lo cual explicara la posibilidad de producir distintos
tipos de lesin por un mismo frmaco. Adems, dichos hallazgos sugieren que una
parte importante de casos de HTX de tipo colestsico/mixto podra tener un origen
inmunoalrgico determinado genticamente. Finalmente, parece existir una mayor
predisposicin de RAH en los individuos con antecedentes familiares de
hepatotoxicidad inmunoalrgica y en pacientes con antecedentes personales de
atopia, aunque dichas afirmaciones estn pendientes de comprobacin.
Edad. La afirmacin sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad est
siendo cuestionada en los ltimos aos. Esta predisposicin parece ms evidente
para frmacos como la isoniazida, el halotano o la nitrofurantona y parece ser
debido a un conjunto de eventos como una capacidad metablica reducida, cambios
en el flujo sanguneo heptico y en la respuesta inmune tisular, la disminucin del
aclaramiento renal y la polimedicacin a la que estn expuestos. Sin embargo, la
toxicidad heptica inducida por aspirina (sndrome de Reye) y el cido valprico son
ms frecuentes en la edad infantil23. Por otro lado, la edad no solo influye en la
incidencia de reacciones adversas sino tambin en el pronstico de las mismas,
como ocurre en el caso de la intoxicacin por paracetamol en la que la edad mayor
de 40 aos se ha identificado como factor de riesgo independiente para el
desarrollo de fallo heptico fulminante y mortalidad.
Sexo. Clsicamente se ha atribuido un mayor riesgo de hepatotoxicidad en el sexo
femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepatitis crnica o la
toxicidad producida por determinados frmacos como el halotano, la alfa-metildopa,
la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco. En cambio, la hepatotoxicidad por
azatioprina parece ser ms frecuente en el sexo masculino11. Sin embargo, una
publicacin reciente no demuestra diferencias significativas en la incidencia de
hepatotoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un predominio del sexo masculino
en edades avanzadas y una mayor frecuencia del sexo femenino en pacientes con
fallo heptico fulminante24.
Factores metablicos y hormonales. Algunos factores metablicos y hormonales
como la obesidad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidismo incrementan el
riesgo de toxicidad heptica por algunos frmacos2. Ejemplo de lo expuesto es el
aumento del riesgo de HTX secundaria a halotano y metotrexato en pacientes
obesos y/o con otros factores relacionados con la patogenia de la esteatohepatitis
no alcohlica. En cambio, la malnutricin aumenta el riesgo de intoxicacin por
paracetamol en probable relacin con la deplecin de glutatin.
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotxico de
medicamentos como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la cocana y el
paracetamol, El mecanismo es complejo y podra combinar la induccin de la
isoforma CYP2E1, involucrada en el metabolismo de estas sustancias, el
agotamiento intracelular de glutatin (resultado de la inhibicin directa de su
sntesis) y la malnutricin que suele acompaar al alcoholismo crnico.

Frmacos. Las interacciones entre frmacos pueden predisponer a la

hepatotoxicidad, tanto por induccin de determinados isoenzimas del CYP,
aumentando as la tasa de produccin de metabolitos reactivos, como por inhibicin
del mismo. Este hecho est bien ilustrado por el mayor potencial hepatotxico de la
asociacin de isoniazida con rifampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la
inhibicin microsomal del metabolismo estrognico puede precipitar la aparicin de
colestasis. Es ms, un estudio poblacional de casos-control demostr que la
combinacin de dos o ms frmacos con potencial hepatotxico aumentaba el
riesgo de hepatotoxicidad por un factor de 69.
Enfermedades asociadas. La presencia de determinadas enfermedades asociadas
puede aumentar el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por ejemplo, los
pacientes con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son ms
susceptibles al efecto txico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. De
igual modo, los pacientes con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor de
toxicidad heptica por cido acetilsaliclico y estn ms predispuestos a la
hepatotoxicidad con salazopirina que los aquejados de enfermedad inflamatoria
intestinal25. En general, la presencia de enfermedad heptica subyacente no parece
ser un factor de riesgo de HTX, excepto para determinadas situaciones especficas
como el metrotexato en la hepatopata alcohlica, el tratamiento con
antirretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH coinfectados con los virus de
hepatitis B y/o C, la administracin de rifampicina como tratamiento del prurito en
la cirrosis biliar primaria (resultados contradictorios en los ltimos estudios
realizados), el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crnica C o el mayor riesgo
de desarrollar una enfermedad venooclusiva heptica secundaria al tratamiento
mieloablativo en estos mismos pacientes26. Independientemente de las situaciones
concretas descritas, el uso de frmacos con potencial hepatotxico y la posibilidad
de un mayor riesgo de HTX en pacientes con enfermedad heptica subyacente
sigue siendo un tema controvertido. En cualquier caso, un episodio de
hepatotoxicidad ser de mayor gravedad en un paciente con enfermedad heptica
de base, fundamentalmente cuando existe una disminucin de la reserva funcional
heptica.
Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxicidad dependiendo de la dosis
administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir
hepatotoxicidad. El paracetamol es un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en
dosis suprateraputicas o en pacientes susceptibles. En este tipo de frmacos el
efecto hepatotxico es dosis dependiente y, por tanto, se puede plantear una
reduccin de la dosis del frmaco sin suspenderlo totalmente. En la tabla 1 se
indican algunos de estos frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se
ha asociado a la dosis administrada.

Tabla 1. Frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica

se ha asociado a la dosis administrada.

Tipos de lesin hepatotxica

Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del efecto txico de los
medicamentos sobre el hgado y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de
presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier
clula parenquimatosa o no parenquimatosa del hgado puede resultar daada de
forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad
heptica conocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va a depender fundamentalmente
de la clula heptica predominantemente afectada6:
- La lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crnica, esteatosis,
hepatitis colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores.
- El dao de los colangiocitos desembocara en la aparicin de colangitis aguda o
crnica, o ms raramente colangitis esclerosante.
- La toxicidad sobre las clulas endoteliales podra ser causa de enfermedad
venooclusiva heptica, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o incluso del
desarrollo de un angiosarcoma.
- El ataque de las clulas estrelladas (clulas de Ito) puede causar fibrosis heptica.
A. Lesin heptica aguda
Las lesiones hepticas agudas se definen como las alteraciones con evolucin
menor de 3 meses. A pesar de que la histologa heptica es la herramienta ms
apropiada para la definicin del patrn de lesin heptica, desde un punto de vista
prctico y debido a que en muchas ocasiones no se dispone de esta informacin, el
panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso propuso no slo una serie
de definiciones con el fin de unificar el lenguaje de las reacciones adversas
hepticas sino tambin la clasificacin del tipo de dao heptico sobre la base de
criterios de laboratorio en ausencia de biopsia heptica como se describe a
continuacin2:
1. La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se caracteriza por un incremento
aislado de ALT mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin

entre ALT/FA expresada en mltiplos del lmite superior de la normalidad mayor de

5. Los sntomas suelen ser inespecficos, simulando generalmente una hepatitis
viral aguda. Es la forma de HTX ms frecuente y puede ser debida tanto a un
mecanismo intrnseco (paracetamol), como idiosincrsico. La biopsia heptica suele
mostrar grados variables de inflamacin y necrosis de predominio centrolobulillar.
En ocasiones puede derivar en una hepatitis aguda fulminante con una mortalidad
sin transplante heptico cercana al 90%. El factor pronstico ms importante para
dicha evolucin es la continuacin del tratamiento tras el desarrollo de ictericia. La
recuperacin suele darse de 1-3 meses tras la suspensin del tratamiento.
2. La lesin colestsica se manifiesta por un incremento aislado de Fosfatasa
Alcalina (FA) mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin
entre Alanina aminotransferasa/Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de 2. Dicho tipo
de lesin puede ser de dos tipos:
- Colestasis blanda, pura o canalicular ("bland cholestasis"): este tipo de lesin es
poco frecuente y se caracteriza por la aparicin de ictericia y prurito con
transaminasas normales o mnimamente alteradas en ausencia de signos de
hipersensibilidad. La biopsia heptica muestra colestasis hepatocitaria y canalculos
biliares dilatados con trombos de bilis, pero sin evidencia de necrosis o inflamacin.
El pronstico de este tipo de lesin es bueno, siguindose de una recuperacin
completa y sin secuelas. Los medicamentos asociados a esta clase de alteraciones
son los esteroides sexuales, la citarabina y la azatioprina.
- Hepatitis aguda colestsica o variedad hepatocanalicular: se manifiesta
clnicamente por un cuadro de dolor a nivel del hipocondrio derecho que puede
simular una patologa de la va biliar extraheptica, acompandose
frecuentemente de manifestaciones de hipersensibilidad. Los hallazgos histolgicos
incluyen inflamacin portal y ductal, y necrosis hepatocitaria, junto a colestasis
prominente de predominio centrolobulillar. La evolucin natural de este cuadro es la
resolucin espontnea a los 3 meses de la suspensin del frmaco, aunque
ocasionalmente puede cronificarse debido a la destruccin de los conductillos
biliares, conocido como ductopenia o sndrome de la desaparicin de conductos
biliares ("vanishing bile duct sndrome"). Entre los frmacos que han sido
involucrados con este tipo de lesin los ms destacados son la amoxicilinaclavulnico, los antibiticos macrlidos y las fenotiazinas.
3. La lesin hepatocelular/colestsica mixta se asocia al aumento de ALT y FA
mayor del doble del lmite superior de la normalidad y una relacin entre ALT/FA
entre 2 y 5. Las manifestaciones clnico-patolgicas incluyen datos tanto de lesin
hepatocelular como colestsica e incluye tambin en este grupo las lesiones
granulomatosas. Se asocia frecuentemente a sntomas de hipersensibilidad y el
pronstico es generalmente bueno.
Dicha clasificacin es aplicable nicamente a sndromes de toxicidad heptica aguda
(menos de tres meses de evolucin) y tiene una correspondencia aproximada con la
lesin hepatocelular, colestasis canalicular y hepatocanalicular respectivamente.
B. Lesin heptica crnica
Las RAH se definen como crnicas cuando las anormalidades bioqumicas persisten
ms all de tres meses. La persistencia del dao heptico puede ser debida a una
exposicin prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un dao
agudo. A pesar de que clsicamente los frmacos se han considerado responsables
de menos de un 1% de los casos de afectacin heptica crnica y cirrosis, estudios
recientes demuestran que esta cifra es mayor. Las lesiones crnicas pueden ser

necroinflamatorias (hepatitis crnica activa similar a la autoinmune), colestsicas,

esteatsicas, por fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis, lesiones vasculares,
granulomatosas o neoplsicas.
En la tabla 2 se exponen los distintos tipos de dao heptico segn el tipo de clula
afectada y los frmacos que con mayor frecuencia lo producen.

Tabla 2. Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada

y ejemplos de frmacos que la producen.

Manifestaciones clnico-patolgicas
Debido a la enorme variedad de sndromes producidos por las RAH, la expresin
clnico-patolgica de las lesiones es extraordinariamente variada, pudiendo causar
desde alteraciones asintomticas y reversibles de las enzimas hepticas hasta
necrosis heptica masiva e insuficiencia heptica fulminante14. La mayora de las
reacciones hepatotxicas cursan de forma asintomtica o con sntomas
inespecficos, por lo que se descubren habitualmente mediante la aparicin de una
elevacin de los niveles de transaminasas (ALT y AST) o de las enzimas de
colestasis (GGT y FA) en la analtica sangunea. Los sntomas ms frecuentes,

cuando aparecen, son la astenia, la hiporexia, el malestar general, molestias a nivel

del hipocondrio derecho y la ictericia. Otros sntomas y signos como la fiebre, el
exantema cutneo y la eosinofilia en sangre perifrica son datos sugestivos de
inmunoalergia que aparecen en un 20-25% e los casos de HTX8. El incremento
bioqumico aislado de la enzima heptica gamma-glutamil transpeptidasa es la
reaccin heptica a frmacos ms frecuente y traduce un fenmeno de "induccin
enzimtica microsomal" sin repercusin patolgica. Este hallazgo es especialmente
comn con la medicacin antiepilptica (difenilhidantona y fenobarbital), pero
muchos otros frmacos como la rifampicina y las benzodiazepinas pueden tambin
causarla. En cambio, el aumento de transaminasas se produce por muerte de los
hepatocitos y es una medida semicuantitativa sensible de lesin heptica.
Como se ha descrito previamente, el panel de expertos del Grupo Internacional de
Consenso defini el dao heptico como la elevacin de la ALT o bilirrubina total al
doble del lmite superior a la normalidad, o la elevacin combinada de AST, FA o
bilirrubina total, siempre que una de ellas supere el doble del lmite superior a la
normalidad2. Como regla general, niveles 3 veces mayores al lmite superior de la
normalidad son considerados como una seal sensible, aunque poco especfica, de
dao heptico significativo dado que dicho grado de elevacin slo se da en un 0.21% de los controles sanos. En cambio, un aumento bioqumico menor de dichas
enzimas acompaado de niveles normales de bilirrubina indica la presencia de una
alteracin de carcter leve.
Hay ocasiones en las que la elevacin de enzimas hepticas no slo no se
acompaa de patologa heptica significativa sino que puede disminuir o incluso
normalizarse, a pesar de la continuacin del tratamiento responsable del mismo,
debido a la adaptacin y tolerancia que desarrolla el tejido heptico27. Ejemplos
caractersticos de lo previamente expuesto son la isoniazida y la tacrina. Tal y como
indic en 1978 Hy Zimmerman y se ha confirmado en estudios posteriores, la lesin
hepatocelular asociada a ictericia presenta una mayor mortalidad, del 10 al 50%
dependiendo del frmaco culpable de la lesin, por lo que la combinacin de un
aumento significativo del nivel de transaminasas por encima de 3 veces el lmite
superior de la normalidad, acompaado de ictericia con una bilirrubina mayor de 23 mg/dl o mayor de dos veces el lmite superior de la normalidad, es indicativo de
una mayor riesgo de desarrollar una lesin heptica severa. Dicha regla es referida
como la "Ley de Hy" ("Hys rule")28. Esta regla ha sido incorporada por la FDA para
la valoracin del riesgo de hepatotoxicidad en los frmacos de nuevo desarrollo. En
cuanto a la histologa, aunque no existen patrones patognomnicos de HTX, ciertos
patrones patolgicos sugieren la etiologa medicamentosa como son la necrosis
centrolobulillar, la esteatosis microvesicular y las lesiones mixtas. Otros hallazgos
que orientan hacia este diagnstico son la presencia de lesiones necrticas
desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico del paciente,
lesiones destructivas de los conductos biliares, la presencia de neutrfilos y
eosinfilos y los granulomas.

Diagnstico de hepatotoxicidad
Es de vital importancia el diagnstico correcto y temprano de las reacciones
adversas hepticas tanto para prevenir la evolucin a formas ms graves o su
cronificacin como para evitar la recurrencia del evento. Es ms, un diagnstico
errneo de HTX puede impedir o retrasar el diagnstico etiolgico correcto y por
consiguiente tambin su tratamiento. Las principales razones que explican la
dificultad diagnstica en este tipo de patologa son:

- Caractersticas clnicas inespecficas.

- Ausencia de parmetros especficos.
- Enfermedad heptica crnica previa.
- La enfermedad para la que se prescribe el frmaco sospechoso tambin puede
producir alteraciones hepticas.
- Toma de varios frmacos hepatotxicos (ejemplo: combinacin de frmacos
antituberculosos y antirretrovirales).
- Compuestos que se consideran seguros como los productos de herboristera.
- Dificultad en el anlisis de los medicamentos ingeridos por automedicacin,
compuestos ilegales, olvido o medicamentos comprados por la red.
- Hepatitis fulminante o subfulminante que no deja tiempo de evolucin cronolgica
y no permite una valoracin de los frmacos ingeridos.
La hepatotoxicidad no slo es una enfermedad infradiagnosticada, debido en gran
parte al bajo nivel de sospecha existente, sino tambin mal diagnosticada ya que
un estudio reciente demostr que casi un 50% de los casos de reacciones adversas
hepticas remitidas a un comit de frmacovigilancia no estaban realmente
relacionados con el frmaco incriminado, lo cual demuestra la subjetividad de dicha
valoracin29. Adems, dado que los ensayos clnicos precomercializacin no incluyen
suficiente nmero de pacientes para la deteccin de frmacos con potencial
hepatotxico, el diagnstico precoz y correcto de HTX puede hacer que el tiempo
entre la introduccin de un medicamento en el mercado y su retirada se acorte, con
la evidente reduccin del riesgo de exposicin para el resto de la poblacin. Por lo
tanto, es fundamental la sospecha clnica inicial de HTX ante cualquier cuadro de
disfuncin heptica, as como su posterior estudio y confirmacin diagnstica. La
disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad heptica aplicables en la
prctica clnica parece an lejana. Es ms, las tcnicas de laboratorio disponibles
hoy da para el diagnstico de HTX son escasas y slo son tiles en casos
especficos y en su mayora en el mbito de la investigacin como se describe a
continuacin:
- Demostracin de niveles txicos del frmaco en sangre perifrica. De utilidad en
los casos de toxicidad intrnseca por sobredosificacin como ocurre en los casos de
intoxicacin por paracetamol, cido acetil-saliclico o vitamina A.
- Determinacin de metabolitos del frmaco en hgado.
- Niveles perifricos de IgE total.
- La demostracin de aductos de paracetamol-protena en suero presenta alta
sensibilidad y especificidad para el diagnstico de la hepatotoxicidad por
paracetamol y podra ser en el futuro una tcnica a aplicar no slo en las
intoxicaciones por sobredosis por dicho frmaco sino tambin en los casos de
enfermedad heptica de causa desconocida.
- Demostracin de la presencia de anticuerpos circulantes contra el frmaco, como
los anticuerpos contra fracciones del citocromo-P450, slo aplicable a un nmero
limitado de compuestos, en su mayora retirados del mercado y que se realiza

nicamente en el mbito de la investigacin con escasa utilidad en la prctica

clnica habitual (AMA M6-iproniacida, antiLKM2-cido tienlico, anti-CYP1A2dihidralacina, anti CYP2E1-halotano, antimicrosomas hepticos-carbamacepina y
anti epxido hidrolasa antimicrosomal-germander).
El test de transformacin linfocitaria in vitro se ha testado y usado en un intento de
evidenciar casos de alergia farmacolgica. Dicho mtodo consiste en exponer las
clulas mononucleares o linfocitos de sangre perifrica del paciente al frmaco o
sustancia sospechosa y la posterior determinacin de la proliferacin linfocitaria
mediante timidina radio. Aunque una respuesta positiva ha sido considerada como
una evidencia especfica de que el frmaco es el responsable del dao heptico, tal
respuesta puede reflejar nicamente una exposicin previa al mismo, es decir, una
sensibilizacin previa. Y al contrario, un resultado negativo no excluye la presencia
de alergia al compuesto. Adems, dichas pruebas son difciles de estandarizar, son
poco reproducibles entre distintos laboratorios y no han alcanzado aceptacin
clnica por lo que es usado en pocos pases30.
Debido a la ausencia de criterios clnicos o marcadores especficos en la mayora de
los casos, el diagnstico constituye un verdadero desafo para los profesionales
basado en el juicio clnico31. Esto implica que el establecimiento de causalidad se
realice mediante un proceso secuencial "paso a paso", que requiere un alto ndice
de sospecha clnica y que est basado en la evidencia circunstancial de la
exposicin a un agente con potencial hepatotxico, la exclusin de otras causas
alternativas de dao heptico y la presencia de criterios "positivos" que apoyan el
diagnstico de HTX (figura 3).

Figura 3. Algoritmo diagnstico en la valoracin "paso a paso" de los casos

de enfermedad heptica con sospecha de hepatotoxicidad (Andrade et al).

Evidencia de exposicin a frmacos y evaluacin del potencial hepatotxico

El primer paso para el diagnstico de HTX, tras la sospecha clnica, es la realizacin
de una anamnesis general y farmacolgica minuciosa que tenga en cuenta todos los
productos de prescripcin o de libre dispensacin consumidos en los meses previos,
no olvidando los analgsicos como el paracetamol, los productos de herboristera,
as como las drogas de abuso. No hay reglas claras para la imputacin de un
determinado frmaco en la aparicin de un episodio de hepatotoxicidad cuando
existen varios medicamentos sospechosos tomados de forma simultnea. En estos
casos se debe prestar especial atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses,
fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de mayor potencial hepatotxico.
Tambin es importante anotar la presencia de factores de riesgo y si han existido
reacciones txicas a medicamentos en el pasado. Aunque prcticamente cualquier
frmaco comercializado ha sido involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la
capacidad de producir lesin heptica no es la misma para todos3. Por ejemplo,
medicamentos como la digoxina, la teofilina y la estreptomicina se han venido
utilizando durante dcadas sin aparecer datos de HTX. Por el contrario, sustancias

como la isoniazida, el diclofenaco y la amoxicilina-cido clavulnico han sido los

compuestos ms frecuentemente implicados en enfermedad heptica secundaria a
medicamentos en las ltimas dcadas. La informacin acerca de la probabilidad de
causar lesin heptica es escasa o ambigua para la mayora de los compuestos, as
en la ficha tcnica del producto son corrientes frases poco tiles como "pueden
producir un incremento transitorio de las transaminasas" o "puede causar hepatitis
en raras ocasiones".
Los medicamentos con potencial hepatotxico pueden tener caractersticas
especficas propias o "Firma" en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y las
manifestaciones clnicas que producen, por lo tanto, aunque existe gran variabilidad
interindividual, el conocimiento de estos datos es importante a la hora de la
evaluacin de casos de lesin heptica inducida por medicamentos. Por otro lado,
tambin se debe tener en cuenta que existen excepciones a dicha regla, como
ocurre por ejemplo con la troglitazona, cuya lesin ms frecuente es de tipo
hepatocelulcar, y sin embargo se han descrito casos de alteracin colestsica. Otro
ejemplo de este fenmeno es lo que ocurre con el antibitico amoxicilina-cido
clavulnico cuyo patrn ms caracterstico es el colestsico, aunque tambin se han
descrito casos de lesin hepatocelular e insuficiencia heptica aguda15. Esto
demuestra lo abierta y alerta que debe estar la mente del profesional clnico a la
hora de evaluar pacientes con sospecha de hepatotoxicidad.
Secuencia temporal compatible
Dentro de la historia farmacolgica es importante hacer hincapi en la relacin
temporal entre la exposicin al agente sospechoso, la aparicin de la lesin
heptica y la mejora o desaparicin de la misma tras su suspensin. En primer
lugar y de forma obvia, se debe determinar si el tratamiento se instaur antes de la
aparicin del sndrome clnico. Este punto es en ocasiones difcil, dado que con
frecuencia el cuadro comienza con sntomas generales inespecficos no
identificados, de hecho el agente sospechoso puede haber sido prescrito para el
tratamiento de dichos sntomas iniciales.
El perodo de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparicin del sndrome
heptico es variable, siendo ms frecuente que ocurra entre una semana y tres
meses tras la introduccin del frmaco (5-90 das) en los casos de hepatotoxicidad
idiosincrtica y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas intrnsecas2. Un
periodo mayor de 3 meses es menos habitual, pudiendo darse en el caso de
frmacos que producen una hepatotoxicidad por acumulacin gradual de
metabolitos txicos. Si bien la hepatitis aguda txica rara vez ocurre tras ms de 12
meses de exposicin, s puede darse en otras variedades de alteracin heptica
crnica como la esteatohepatitis, la hepatitis crnica y la fibrosis o en el caso de
lesiones vasculares y tumorales32. A la inversa, un perodo de latencia muy corto (1
o 2 das) es compatible siempre que el paciente se haya "sensibilizado" por una
exposicin previa al compuesto en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica. Por
ltimo, un hecho inusual, pero que desafa el proceso de imputacin de un frmaco,
es la aparicin del sndrome heptico varias semanas tras la interrupcin de un
curso teraputico como puede ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido
clavulnico, el trovafloxacino o la midecamicina15.
Exclusin de causas alternativas de lesin heptica
La carencia de especificidad clnica y de laboratorio de las reacciones hepatotxicas
obliga a excluir otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin debe incluir la
exclusin de ingesta alcohlica, la realizacin de pruebas serolgicas de los virus
hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA,

IgM anti-HBc, anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serologa bacteriana
(Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos en los que haya
sntomas de infeccin bacteriana, la determinacin de marcadores de
autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti mitocondriales,
anticuerpos anti-msculo liso y anticuerpos antimicrosomas del hgado y rin de
tipo I o Anti-LKM1) y marcadores metablicos (ceruloplasmina, ndice de saturacin
de transferrina, alfa-1-antitripsina)2,6. Conviene sealar que la presencia de
autoanticuerpos, y especialmente ante ttulos altos de anti-msculo liso, no
descarta el diagnstico de hepatotoxicidad dado que existen reacciones que se
acompaan de alteraciones serolgicas de autoinmunidad. En estos casos estara
indicada la realizacin de una biopsia heptica para realizar el diagnstico
diferencial entre ambas entidades. Tambin conviene sealar si han existido
episodios de hipotensin o sepsis previo al comienzo del evento, lo que podra
indicar el desarrollo de hepatitis isqumica o un fallo multiorgnico
respectivamente.
Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultrasonografa, la colangioresonancia
magntica, el TAC de abdomen y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica
ayudan a descartar lesiones neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar. De
ellas, la ms utilizada es la ecografa abdominal por su menor coste y riesgo.
La realizacin de exploraciones o estudios adicionales depender del mbito clnico
y de la presencia de sntomas particulares, por ejemplo, la realizacin de serologa
de sfilis cuando existe un aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina o en
pacientes con antecedentes de prcticas de riesgo.
Criterios positivos
Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad heptica, la probabilidad
diagnstica de HTX puede reforzarse analizando la presencia de manifestaciones de
hipersensibilidad y otros criterios clnicos positivos, evaluando la evolucin del
cuadro tras la suspensin del agente causal, la presencia de reexposicin positiva,
el hallazgo de lesiones anatomopatolgicos compatibles y la identificacin de la
firma farmacolgica particular en el patrn biolgico de lesin. La presencia de
manifestaciones extrahepticas como lesiones cutneas (exantema, Sndrome de
Lyell o Sndrome de Stevens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematolgicas
(eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o anemia hemoltica) y afectacin de
otros rganos (rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de hipersensibilidad a
frmacos. Sin embargo, dado que estos signos ocurren en una minora de casos (23
% de los casos del Registro Espaol de Hepatotoxicidad), su sensibilidad es muy
baja.
La evolucin del cuadro tras la supresin del agente sospechoso ("dechallenge")
puede contribuir, de igual modo, al establecimiento de la causalidad. La rpida
mejora clnica y del perfil heptico es la regla al interrumpir el frmaco
responsable. Si el patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de al menos un
50% en los niveles sricos de ALT o AST durante los primeros 30 das
(particularmente si ocurre durante la primera semana) tras la suspensin constituye
una evidencia de peso a favor del frmaco2. La colestasis txica, por su parte, tiene
una resolucin habitualmente ms lenta que la hepatocelular, pudiendo persistir
alteraciones analticas hasta un ao tras la retirada del medicamento. Notables
excepciones que impiden evaluar el efecto de la retirada son la progresin del
episodio de hepatitis aguda a una insuficiencia heptica fulminante, el transplante
heptico, el exitus o los casos que evolucionan a la cronicidad. A la inversa, un
fenmeno de "adaptacin" cuya consecuencia es la mejora a pesar de la
continuacin del tratamiento es frecuente con algunos agentes como las estatinas 32.

La reexposicin positiva ("rechallenge") al agente sospechoso con la consiguiente

recidiva del dao heptico es considerado como el "gold standard" en la evaluacin
de HTX. Se considera diagnstico un incremento del doble de los valores de ALT y
FA tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o colestsica respectivamente.
La recidiva clnica del cuadro es especialmente probable cuando el episodio ndice
se asoci con manifestaciones de hipersensibilidad. A la inversa, para casos de RAH
por mecanismo metablico un corto perodo de exposicin (unas pocas dosis) puede
ser insuficiente para generar una concentracin crtica de metabolitos txicos,
dando lugar a "falsos negativos". Es ms, la dosis y duracin necesarias para
provocar la recidiva del cuadro son desconocidas. Por esto y por razones ticas
obvias, resulta inaceptable realizar la readministracin de un frmaco sospechoso
de producir HTX de forma no accidental debido al riesgo de precipitar un cuadro
heptico grave. La nica indicacin de su realizacin sera en los casos de
imputacin poco probable en los que no haya medicamentos alternativos para el
tratamiento de enfermedades graves. No obstante, frecuentemente puede haber
una historia de exposicin previa que requiere cierta pericia para reconocerla. En
tales casos el primer episodio, tras la administracin del frmaco, pudo
manifestarse de forma inespecfica sin acompaarse de ictericia pasando de forma
inadvertida.
Las lesiones debidas a frmacos pueden simular cualquier enfermedad heptica
conocida. Este hecho hace que la biopsia heptica rara vez proporcione el
diagnstico definitivo y por lo tanto no es imprescindible para la evaluacin de
causalidad en HTX33. Las indicaciones para su realizacin estn restringidas a los
casos en los que la etiologa txica es menos probable y deban excluirse otras
causas alternativas, cuando el frmaco sospechoso no haya sido previamente
imputado en reacciones hepatotxicas con el fin de caracterizar el patrn de lesin
que produce y con fines pronsticos (por ejemplo evaluar la fibrosis residual o la
presencia de ductopenia)6. Aunque los resultados anatomopatolgicos no son
patognomnicos, los hallazgos histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los
siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar (rea de mayor actividad del
CYP), esteatosis microvesicular particularmente si es zonal y asociada a necrosis,
lesiones mixtas (necrosis y colestasis), infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos,
granulomas, lesiones destructivas de los ductos biliares y colestasis periportal y
lesiones vasculares. La presencia de lesiones necrticas desproporcionadamente
severas en relacin con el cuadro clnico asociado tambin orientan hacia la
posibilidad de una causa medicamentosa1. En los casos de intoxicacin por vitamina
A se puede apreciar el depsito de una sustancia con autofluorescencia verdosa
caracterstica bajo la luz ultravioleta. Por ltimo, la cianamida se ha asociado con la
aparicin de cuerpos de inclusin similares a los hallados en el sndrome de LaFora
en el tejido heptico.

Estrategias de monitorizacin y control de la funcin heptica

Existen algunos frmacos en los que es conocido que existe un riesgo de lesin
heptica relativamente frecuente, o bien que este riesgo puede asociarse a
gravedad, en los que se han definido estrategias de monitorizacin y control de la
funcin heptica para tratar de evitar el desarrollo de lesiones graves. En la tabla
3 se puede observar los controles a realizar recomendados y la actitud a tomar
segn el resultado obtenido.

Tabla 3. Frmacos de amplio uso en los que es necesaria una monitorizacin

estrecha de la funcin heptica. TFH = test de funcin heptica (incluye AST,
ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total); > 3N = valor 3 veces por encima
del lmite superior del rango de normalidad.

Mtodos de evaluacin de causalidad

El factor crtico en el diagnstico de una reaccin adversa es el establecimiento de
una relacin causal entre el frmaco sospechoso y el evento clnico analizado. La
valoracin de causalidad de los efectos adversos basada en la impresin diagnstica
del clnico presenta variaciones y diferencias de opinin considerables, lo cual deriva
en una baja reproducibilidad y validez en los resultados. Para obviar este problema
y en un intento de asignar un valor cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un
agente en una reaccin, en las ltimas dcadas se han desarrollado ms de 20
mtodos para la evaluacin de causalidad de los efectos adversos secundarios a
frmacos34. Estos mtodos se pueden dividir en tres categoras: el juicio clnico de
expertos en la materia, mtodos diagnsticos y los sistemas de aproximacin
probabilstica (basada en el teorema de Bayes). La imputacin de causalidad
basada en el juicio clnico de expertos en la materia no es un mtodo estandarizado

y por lo tanto presenta problemas de subjetividad similares al diagnstico clnico. Es

ms, en diferentes estudios el acuerdo alcanzado entre expertos en la valoracin de
casos de reacciones adversas no llegaba al 50%35. A pesar de sus limitaciones, hoy
en da la mayor parte de las valoraciones de efectos adversos se realiza mediante la
aplicacin del juicio clnico individual36. Es ms, parece que la valoracin de
expertos mediante el mtodo de introspeccin global de la OMS est ganando
adeptos en los ltimos aos.
En las ltimas dcadas se han desarrollado mltiples sistemas de imputacin de
causalidad compuestos por algoritmos, tablas de decisin y escalas diagnsticas,
que pretenden posibilitar resultados ms vlidos y reproducibles,
independientemente del entrenamiento y la calidad de conocimientos que posea la
persona encargada de su interpretacin37. Adems, estos sistemas tambin ofrecen
una gua para la valoracin sistemtica de los casos en los que se sospecha la
aparicin de una reaccin adversa. Los requisitos que deben tener los sistemas de
imputacin de causalidad son validez y reproducibilidad. Adems de disminuir el
desacuerdo entre distintos asesores o intraobservador, deben clasificar la relacin
de probabilidad en categoras semicuantitativas amplias y deben permitir la
valoracin de notificaciones individuales. Estos sistemas se pueden clasificar a su
vez en generales o no rgano-especficos y rgano especficos (tabla 4).

Tabla 4. Clasificacin de los principales sistemas de atribucin de causalidad.

Los criterios que atribuyen causalidad son comunes para la mayora de estos
mtodos: la relacin cronolgica, la exclusin de causas alternativas, la
confirmacin de la relacin mediante la realizacin de un test in vitro o in vivo y la
presencia de informacin previa sobre eventos similares atribuidos al medicamento
o a otros frmacos del mismo grupo teraputico. La mayora de las escalas
diagnsticas consisten en un sistema de puntuacin en el que cada parmetro
valorado recibe un valor cuantitativo de acuerdo a su presumible importancia para
el diagnstico de la reaccin y cuya suma corresponde a distintos niveles de
certeza.