Los priones y las enfermedades

neurodegenerativas transmisibles
Prions and transmissable neurodegenerative diseases
ngela Domnguez Garca a, Eduard Mata Albert b, Llus Salleras Sanmart a
a

Departamento de Salud Pblica y Legislacin Sanitaria. Universidad de

Barcelona.Direccin General de la Salud Pblica. Generalitat de Catalunya
b
Direccin General de la Salud Pblica. Generalitat de Catalunya

Artculo
Los priones como agentes de enfermedad
Existe un grupo de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central (SNC) del ser
humano y algunos animales que tienen carcter transmisible y se manifiestan por diversas
formas clnicas, aunque la mayora tienen un perodo de incubacin muy prolongado y
cursan con ataxia. Patolgicamente, se caracterizan por presentar astrocitosis reactiva,
lesiones vacuolizantes (espongiformes) y depsitos amiloideos, en ausencia de reaccin
inflamatoria. En conjunto, se conocen con el nombre de enfermedades neurodegenerativas
transmisibles.
En el ser humano las enfermedades ms paradigmticas de este grupo son el kuru y la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), y en los animales la encefalopata espongiforme
bovina (EEB) y el scrapie,siendo esta ltima la enfermedad en la que se han centrado la
mayora de los estudios experimentales y que puede ser considerada como el prototipo de
todas ellas. A pesar de su capacidad de transmisin, no se ha demostrado de modo
convincente que estas enfermedades estn causadas por ningn agente microbiano
convencional, y se supone que estn producidas por una protena denominada prin1,2.
Un prin se define como un agente patgeno infeccioso de estructura proteica, resistente a
los procedimientos que modifican o hidrolizan los cidos nucleicos3. El trmino lo
introdujo Prusiner en 1982 con el propsito de destacar que se trata de
agentes (proteinaceous infectious particles) distintos de virus y viroides4.
Resultan sorprendentes dos hechos relacionados con estos procesos patolgicos: el primero,
que el agente causal de la enfermedad sea una protena transmisible que se multiplica en el
husped y que no se halla asociada a cidos nucleicos, por lo que no parece un componente
estructural o enzimtico de un microorganismo convencional (virus, viroide u otro), y el
segundo, aparentemente en contradiccin con el anterior, que algunas de las enfermedades
englobadas en el grupo pueden presentarse de tres modos distintos: espordicamente, por
infeccin exgena o como una enfermedad familiar (gentica), siendo todas las formas

transmisibles experimentalmente. Sin embargo, ambos hechos podran tener una

explicacin comn. Las clulas del ser humano y de los animales producen en condiciones
fisiolgicas una protena normal de elevada homologa en todas las especies estudiadas, de
253-254 aminocidos (33-35 kD de masa); esta protena se ha denominado PrP (protena
del prin) y en el ser humano el gen que la codifica se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 205-7. Se desconoce su funcin fisiolgica, pero es ms abundante en las clulas
del SNC que en otros tejidos, por lo que se ha postulado que podra estar en relacin con el
desarrollo neuronal, aunque animales transgnicos en los que se ha suprimido el gen que la
codifica presentan un desarrollo normal. La protena, tambin denominada PrPc (c por
celular), es procesada y exportada a la superficie celular, donde se une a un residuo de
fosfatidilinositol glucosilado. Posteriormente, la protena podra ser endocitada en vacuolas
citoplsmicas y ser catabolizada o bien regenerada, volviendo a la super-ficie.
En las preparaciones del tejido cerebral de los animales con scrapie se detect una protena
con caractersticas fisicoqumicas diferentes de las protenas convencionales, ya que era
resistente a las proteasas y a otras sustancias con actividad proteoltica8,9 y capaz de formar
agregados y depsitos fibrilares10,11. Presentaba la misma secuencia de aminocidos que la
PrP normal (PrPc), pero haba sufrido un cambio conformacional (de plegamiento) que
podra justificar las diferencias con aqul, y se la denomin PrPsc (sc por scrapie). En el
resto de enfermedades degenerativas transmisibles se han hallado protenas con estas
caractersticas: igualdad de secuencia y cambio conformacional respecto a la PrPc; se han
denominado segn la enfermedad PrPECJ, PrPGSS (GSS por sndrome de GerstmannStrussler-Scheinker) y otras, pero algunos autores, dada la homologa de la secuencia
primaria entre todas ellas, las denominan colectivamente PrPsc. Esta protena constituira el
prin.
Adems de las evidencias epidemiolgicas, estas enfermedades (humanas y animales) se
han podido transmitir a animales de experimentacin, inicialmente ovejas y cabras. La
posibilidad de transmitir elscrapie a pequeos roedores de laboratorio (ratn y hmster) y
acortar el tiempo de incubacin de la enfermedad facilit el estudio experimental de estos
procesos12 y la obtencin de cantidades sustantivas de protena muy purificada, y se
observ que la protena depositada intracelularmente es la PrP 27-30 (27-30 kD), que es un
fragmento (proteasa resistente con 67 aminocidos menos) de la PrPsc (de 33-35 kD). La
PrP 27-30 sera un catabolito de la PrPsc; ambas son capaces de transmitir y reproducir la
enfermedad13.
Como se ha sealado, no existen diferencias en la secuencia de aminocidos entre la PrPc y
la PrPscde una misma especie animal (y escasa diferencia interespecfica; aproximadamente
5-30 aminocidos), ni tampoco se han detectado diferencias en la organizacin del gen en
animales sanos o enfermos, lo que explicara que la diferencia entre la PrPc y la PrPsc no es
una mutacin, sino un plegamiento diferente de la protena elaborada7.
Accin patgena de los priones
El mecanismo de produccin de la PrPsc y el modo preciso de ejercer su accin patgena se
desconocen, aunque se sabe que, a diferencia de la forma normal, se acumula en el interior
de las clulas y en el exterior se precipita como amiloide o fibrillas. En los animales adultos

-sanos y enfermos- la produccin de PrPc es constitutiva y, cuantitativamente, semejante en

ambos. Una hiptesis para explicar la formacin de PrPsc sugiere que el cambio
conformacional de PrPc a Prpsc se podra producir espontneamente (al azar), con una
frecuencia bajsima (< 10-6) entre la poblacin normal, mientras que en ciertas familias con
alteracin gentica (de un codn del gen de la PrPc que cambia un aminocido) ese paso
resultara mucho ms frecuente (105-106 veces ms)14. Otra hiptesis interesante que
explicara la aparicin de la ECJ en ciertas familias ha sido postulada por Diringer15, que
propone que el agente (virus) productor de la ECJ podra haberse incorporado, hace muchos
aos, en el genoma de algn individuo y que ste lo habra transmitido a su descendencia.
Una vez se ha producido el cambio en una o unas pocas molculas PrPc, la forma
modificada PrPscactuara sobre las molculas normales de la protena de la clula, en el
Golgi o en las vacuolas lisosomales, y catalizara su transformacin a la forma alterada (con
una k de transformacin elevada), desencadenando un proceso irreversible16,17. La nueva
protena no sera catabolizada (por lo menos con suficiente eficacia), lo que dara lugar a
los depsitos sealados. Los estudios sobre la estructura terciaria y las modificaciones
conformacionales de las PrP no se han podido efectuar mediante difraccin de rayos X, por
la imposibilidad de obtener muestras cristalizadas.
Puesto que mucha de la informacin disponible sobre estas enfermedades deriva de
protocolos de virologa experimental, la terminologa que se utiliza (replicacin, perodo de
incubacin y transmisibilidad) es la propia de las enfermedades infecciosas14,18.
Los priones podran transmitirse horizontalmente en la na-turaleza mediante la ingesta de
carne o vsceras (particu-larmente sesos) y a travs de placentas contaminadas (en animales
que las devoran), o por otros mecanismos desconocidos. En este sentido, debe tenerse en
cuenta que en animales de experimentacin la va oral (se ha demostrado para el kuru,
ECJ, scrapie, encefalopata transmisible del visn [ETV] y EEB) resulta mucho menos
eficiente que la va parenteral (que se ha demostrado para todas las enfermedades del
grupo).
Los priones transmitidos alcanzaran el SNC a travs de los axones neuronales y
catalizaran la transformacin de la PrPc. As, se produciran las formas infecciosas
exgenas. No se sabe si las PrPcde personas con las alteraciones genticas asociadas a estas
enfermedades tienen mayor tendencia a tomar la conformacin patolgica espontneamente
o, como se ha sugerido antes, por algn estmulo no precisado, incluida la accin cataltica
de la PrPsc exgena19.
Existen dentro de cada enfermedad (scrapie, ECJ y GSS) diversas formas clnicas, que
podran deberse a diferentes conformaciones de la PrPsc, y se ha podido comprobar que en
el scrapie la inoculacin de material de cada una de las diversas variantes anatomoclnicas
reproduce la propia variante.
Los estudios moleculares sobre los priones, desde finales de los setenta, han acumulado
gran cantidad de datos, que son muy difciles de evaluar en cuanto a las consideraciones
interpretativas que pueden hacerse de ellos; de hecho, no puede considerarse demostrada ni
excluida la existencia de un organismo ms convencional (semejante a un virus) como

causante de estas enfermedades. Diversas evidencias apoyan la teora de los priones, la ms

importante de todas es que los ratones transgnicos sin el gen de la PrP (prnp) no sintetizan
la PrPc, y son inmunes al scrapie tras inoculacin experimental20; tambin apoya dicha
hiptesis la relacin directa entre la acumulacin de PrPsc y la patologa, as como la
observacin de que las variantes patolgicas se reproducen al inocular material de animales
con su correspondiente forma clinicopatolgica de scrapie. Pero tampoco puede descartarse
que la PrP sea slo un mediador en el proceso de la lesin tisular causada por otro agente, o
incluso un receptor para un agente ms convencional (virus). En efecto, contra la teora del
prin puede argirse que no todas las enfermedades con polimerizacin de material
amiloideo, como la de Alzheimer o el mieloma, son transmisibles, o que en los extractos
infecciosos, no en las protenas puras, se detectan cantidades nfimas de cidos nucleicos.
Por otro lado, tampoco en todas las enfermedades neurodegenerativas transmisibles se
detecta PrPsc,21-23. Tambin es interesante destacar que en los animales transgnicos, con
numerosas copias y elevada produccin de PrPc, se producen encefalopatas sin detectarse
PrPsc.
La semejanza de los depsitos de estas enfermedades espongiformes con las amiloidosis
(como el mieloma y otras) y el hecho de que en stas los agregados patolgicos tambin se
formen a partir de un precursor proteico, como las cadenas ligeras de inmunoglobulina en
el mieloma, hacen que la transmisibilidad sea el carcter fundamental para la diferenciacin
entre estos grupos de enfermedades, pero no hay que olvidar que algunas formas de
amiloidosis son secundarias a procesos inflamatorios crnicos causados por
microorganismos, aunque la inflamacin no es un proceso detectable en las enfermedades
degenerativas transmisibles.
Transmisibilidad e inactivacin de los priones
Dos aspectos de gran importancia prctica son los mecanismos de transmisin de estas
enfermedades y los mtodos de inactivacin, para evitar la transmisin. No debe
confundirse la posibilidad de transmisin experimental, para estudios de laboratorio, en
general por va parenteral, demostrada en la mayora de estas enfermedades, con la
transmisin natural o la iatrognica. La transmisin experimental ha permitido constatar
que la aparicin de la enfermedad es ms frecuente y rpida cuanto mayor es el inculo y
ms homlogas la PrPsc inoculada y la PrPc del animal receptor (es decir, ms prximas
evolutivamente las especies). En efecto, la secuencia de aminocidos de la PrPsc de un
animal inducida por la inoculacin con la PrPsc de otra especie es la del animal receptor,
pero en ratones transgnicos con el gen propio (Mo) y el insertado de otra especie
(hmster, Ha) se produce una PrPsc de tipo Mo o Ha segn la PrPsc inoculada
sea Mo o Ha, respectivamente24. En condiciones naturales, los mecanismos de transmisin
de las formas no familiares de estas enfermedades no son bien conocidos. Por el momento,
la sangre, la orina, las heces, la saliva, el msculo esqueltico, el tejido adiposo o la leche
de animales o humanos afectadosse consideran carentes de infectividad25. La transmisin
vertical se ha documentado para el scrapie de las ovejas y cabras; para dicha enfermedad
tambin se ha planteado la transmisin horizontal a partir del contacto o ingesta de placenta
infectada. Recientemente se ha demostrado, as mismo, la transmisin vertical de la FEB26.
A pesar de haberse demostrado que la placenta y el cordn umbilical de una mujer con ECJ
eran infecciosos, no se ha documentado una transmisin vertical27.

En cuanto a la capacidad de resistencia de los priones, se sabe que son resistentes al calor, a
la desecacin y a las radiaciones ionizantes y ultravioletas, as como tambin a diversos
agentes qumicos como alcohol, acetona, ter, perxido de hidrgeno, formaldehdo,
glutaraldehdo, detergentes catnicos yodados y sales de amonio cuaternario, siendo los
tratamientos que se recomiendan para el material contaminado el hidrxido de sodio o el
autoclave a 134-138 o, mejor an, la combinacin de ambos14,28,29.
Las enfermedades neurodegenerativas humanas
Las enfermedades neurodegenerativas transmisibles que afectan a los seres humanos son el
kuru, la ECJ, el sndrome de GSS y el IFL. En el ao 1957, Gajdusek describi por primera
vez una nueva enfermedad, el kuru, que significa temblor en la lengua del grupo tribal
Fore de Papua y Nueva Guinea, que afectaba a todas las edades, y ms a las mujeres que a
los varones. Nunca se demostr que hubiera transmisin de madres infectadas a sus hijos30.
Durante el perodo 1957-1970, la tasa de mortalidad anual por kuru en la mencionada
poblacin lleg a ser de 1.250 por 100.000. Al parecer, en los ritos del canibalismo, las
mujeres eran las encargadas de manipular los tejidos antes de consumirlos; luego
restregaban sus manos por la cara, ojos, cuerpo y cabello propios y los de sus hijos. Por el
contrario, los varones raramente manipulaban o coman cerebro de las vctimas; cabe
pensar, por lo tanto, que la transmisin fuera fundamentalmente por va percutnea o
mucosa y, con menor eficiencia, por va oral. A partir de la dcada de los cincuenta, al
disminuir las prcticas de canibalismo, descendi su incidencia y despus de acabar con
dichas prcticas dejaron de presentarse casos en nios31. Puesto que el canibalismo tambin
se ha practicado en otras regiones sin que hubiera casos de kuru, se ha sugerido que pudiera
tratarse en realidad de la misma ECJ, que a partir de un caso espordico se habra
transmitido de forma importante a una comunidad en la que el canibalismo de parientes
cercanos era una prctica habitual. Las manifestaciones clnicas ms importantes eran
cefalea, artralgias, dificultad a la marcha, ataxia, temblores, mioclonas, disartria,
acompaada de disfasia y mutismo, y demencia progresiva. La muerte se produca en los 2
aos que seguan a la enfermedad. A pesar de la limitacin que supone no disponer de casos
recientes, en los casos estudiados no se han descrito mutaciones en el gen codificador de la
PrP, aunque s una mayor frecuencia de sujetos homocigotos para el codn 129 de dicho
gen.
La ECJ es la ms frecuente en el ser humano entre las enfermedades atribuidas a los
priones. Fue descrita por primera vez en 1920 por Creutzfeldt en una mujer de 22 aos, y
un ao despus Jakob inform de otros 3 casos. Se trata de una enfermedad de distribucin
universal, cuya incidencia anual se sita en la mayora de los pases alrededor de un caso
por milln de habitantes, si bien debe tenerse en cuenta que probablemente aquellos pases
que cuentan con unos sistemas de vigilancia epidemiolgica ms desarrollados tengan
mayor capacidad de detectar los casos existentes32. Afecta a personas de alrededor de 60
aos; por debajo de los 30 aos es excepcional. Su incidencia es similar en ambos sexos.
Presenta una gran variabilidad de manifestaciones clnicas segn la regin del cerebro que
est afectada. La mayora de los casos comienzan con demencia y trastornos conductuales
que progresan muy rpidamente; a veces (el 33% de todos los casos) destacan las
alteraciones visuales o los sntomas cerebelosos respecto a la demencia. Otros sntomas que
aparecen con frecuencia son disartria, disfasia y finalmente mutismo. Suele haber

mioclonas, hipocinesia, rigidez, nistagmos, temblor y ataxia. La media de tiempo que

transcurre desde el inicio de la enfermedad hasta que se produce la muerte es de 7-9 meses.
Un 10% de los casos se presentan como una variante amiotrfica en la que destacan la
atrofia muscular y la fasciculacin. Dicha variante progresa ms lentamente y tiene una
duracin mayor que la habitual. Esta variante se transmite slo de forma excepcional a los
primates y se ha sugerido que en realidad no se trata de una enfermedad causada por
priones, sino de una esclerosis lateral amiotrfica con demencia.
En 1974 se describi por primera vez un caso iatrognico de ECJ al que se le haba
realizado un trasplante de crnea; posteriormente se han descrito casos relacionados con
trasplantes de duramadre, de tmpano y con el uso de electrodos intracerebrales
contaminados. En la dcada de los ochenta han aparecido casos relacionados con la
administracin parenteral de hormona del crecimiento y de hormona gonadotrpica que
tienen cierto parecido al kuru en cuanto a los rasgos clnicos y a su mayor perodo de
incubacin. A pesar de que se ha sugerido una relacin con algunos casos, no se ha
demostrado que las transfusiones sanguneas ni las maniobras dentales sean un factor de
riesgo32. Sin embargo, parece razonable que se adopten precauciones para manejar la sangre
y el suero de pacientes con ECJ y que no se acepten donantes que hayan recibido hormonas
del crecimiento. Aparte de los casos iatrognicos, la mayora de los casos de la enfermedad
son espordicos (85-95%) y slo unos pocos son familiares. Estos ltimos se presentan en
miembros de determinadas familias con mutacin en uno de entre varios codones del gen
de la PrP (102, 105, 117, 145, 178, 180, 198, 200, 210, 217, 232 e inserciones), lo que
facilitara el paso a PrPECJ, como se ha sealado anteriormente33. Existen algunos grupos
familiares de determinadas comunidades (judos sefarditas del Lbano, Grecia, Tnez e
Israel, eslovacos y chilenos, entre otras), en los que se produce la mutacin en el codn
200, que se traduce en una sustitucin de lisina por glutamina. Se ha sugerido que
determinados hbitos dietticos, como comer sesos poco cocidos, pudieran provocar la
enfermedad en individuos genticamente predispuestos, pero slo en animales se ha
comprobado que puede haber transmisin oral34. En otro grupo de familias finlandesas se
ha observado una mutacin en el codn 178, en el que se sustituye cido asprtico por
asparagina. Es posible que las distintas mutaciones estn asociadas a fenotipos clnicos y
patolgicos especficos. Parece ser que los individuos homocigotos para el codn 129
(metionina-metionina o valina-valina) tienen un mayor riesgo para desarrollar la
enfermedad que los individuos heterocigotos (metionina-valina) y que esta predisposicin
actuara no slo para los casos espordicos, sino tambin para los casos familiares e
iatrognicos35. As, en los casos asociados a la recepcin de la hormona del crecimiento la
homocigosidad para la valina es ms frecuente que en la poblacin general, si bien debe
tenerse en cuenta que el 49% de la poblacin general es homocigota. De todos modos, entre
ms de 10.000 pacientes que han recibido este tipo de preparados hormonales, slo se ha
desarrollado ECJ en unas decenas de receptores.
Para las formas familiares no se conoce transmisin vertical en condiciones naturales ni
tampoco se ha producido dicha transmisin en animales que haban contrado la
enfermedad de forma experimental. Respecto a los casos espor dicos, a pesar de que se
han realizado diversos estudios de casos y controles para conocer qu factores estn
asociados a la enfermedad y qu mecanismos de transmisin podan explicarlas (tipo de
alimentacin, profesiones en contacto con el ganado, profesiones sanitarias, etc.), hasta el

momento los resultados obtenidos no son concluyentes32,36-38. Tampoco en los casos

espordicos se ha documentado transmisin vertical27,39.
El registro de la ECJ en el Reino Unido, que tiene contabilizados ms de 100 casos desde
1990, ha detectado entre 1994 y 1995 una docena de casos que se han catalogado como una
nueva variante de la enfermedad porque afecta a personas menores de 40 aos (la media de
edad de los casos anteriormente registrados era de 65 aos), la duracin de la enfermedad
ha sido superior a la descrita anteriormente y las manifestaciones clnicas producidas y los
cambios neuropatolgicos han sido catalogados como atpicos40-42, aunque los resultados no
son todava definitivos. La existencia de estas caractersticas comunes, que relacionaran
los casos entre s, ha permitido postular que el agente responsable de esta variante de la
ECJ podra ser el mismo prin responsable de la encefalopata espongiforme de los
bvidos, ya que en todos estos casos se han excluido factores de riesgo iatrognicos y
familiares. Por otro lado, todos haban comido productos de ternera, aunque no sesos. La
hiptesis de que el agente causal de la EEB se haya transmitido a los seres humanos se
plantea como plausible de acuerdo con los conocimientos cientficos disponibles43-45, pero
no se ha demostrado. La importante exposicin de la poblacin del Reino Unido al agente
de la EEB en la dcada de los ochenta ira a favor de que, 5 o 10 aos despus de la
exposicin, hayan aparecido estos casos humanos. Un aspecto que llama la atencin es que
esta nueva variante de la ECJ slo ha afectado a personas jvenes. Se ha planteado que esto
podra explicarse por una susceptibilidad menor de las personas mayores o por errores
diagnsticos. Otra posible explicacin es que los britnicos jvenes han consumido ms
vacuno que los mayores (el 45% de los que tienen edades entre 16-24 aos y slo el 13%
entre 50-64 aos). Por el momento, se sabe que los casos de ECJ que se haban registrado
en menores de 30 aos en otros pases de Europa en el perodo 1993-1995 corresponden a
la forma clsica de la enfermedad, aunque los resultados no son todava definitivos46.
El sndrome de GSS se describi por primera vez en 193647, en una familia que presentaba
una enfermedad neurodegenerativa transmitida por herencia autosmica dominante con
alteraciones cerebelosas y demencia48. Su incidencia es muy baja: 1-10 casos por 100
millones de habitantes. Algunas familias afectadas presentan una mutacin en el codn 102
o 105 del gen de la PrP en que se sustituye la leucina por prolina; en otras se sabe que la
mutacin est en el codn 117, con sustitucin de valina por alanina. En una variante de la
enfermedad, cuyo curso clnico recuerda a la enfermedad de Alzheimer, se produce una
alteracin en el codn 145 que transforma la codificacin para la tirosina en un codn
mbar. Tambin se han descrito mutaciones en los codones 198, con sustitucin de serina
por fenilalanina, y 217, con sustitucin de arginina por glutamina. Se ha sugerido que la
mutacin del codn 102 se relacionara con las formas en las que predomina la ataxia y la
mutacin de los codones 117 y 198 con formas en las que el cuadro de demencia es ms
acusado. La forma de enfermedad en que se produce la mutacin del codn 198, que se
conoce como variante indiana, se presenta con parkinsonismo. No se sabe si la mutacin es
suficiente para causar la enfermedad o si influye en la susceptibilidad a la infeccin
exgena49. La enfermedad se inicia entre los 40 y los 70 aos y suele haber incoordinacin,
dificultad para caminar, ataxia, temblor, nistagmo y disartria. Las mioclonas, a diferencia
de lo que ocurre en la ECJ, son raras.

El IFL es la ms recientemente conocida de las enfermedades ocasionadas por priones. Se

describi en Italia en 1986 a raz de 2 casos detectados en miembros de una misma familia.
Los casos presentaban un insomnio intratable. Posteriormente, se han descrito una treintena
de casos pertenecientes a cinco generaciones de la misma familia50. Se sabe que las
personas afectadas por el cuadro tienen una mutacin en el codn 178 del gen de la PrP, por
la que se sustituye el cido asprtico por asparagina51,52. El inicio de la enfermedad se
produce entre los 35 y los 60 aos. Los enfermos presentan insomnio progresivo,
hiperhidrosis, hipertermia, taquicardia, hipertensin, disritmia respiratoria, ataxia,
mioclonas, disartria y sntomas piramidales. En las fases ms avanzadas puede haber
alucinaciones. En algunos casos se produce primero el insomnio y los trastornos de la
autonoma, mientras que en otros aparecen primero las alteraciones motoras. Las lesiones
talmicas que se producen en la enfermedad se acompaan de una disminucin de
secrecin de corticotropina y de alteracin del ritmo circadiano de melatonina, prolactina y
hormona del crecimiento53. Desde que aparecen los primeros sntomas hasta que se produce
la muerte transcurren de 7 a 36 meses. Probablemente otros factores genticos o
ambientales puedan influir en el desarrollo de la enfermedad. Tambin se ha postulado que
la interaccin entre la metionina o la valina del codn 129 y la asparagina del codn 178
podran resultar dos isoformas de la PrP que causaran dos enfermedades distintas, el IFL y
una variedad de la ECJ35.
Las enfermedades neurodegenerativas de los animales
En los animales, las enfermedades neurodegenerativas transmisibles afectan bsicamente a
6 especies: ovejas y cabras (scrapie), visones (ETV), alces y ciervos de Norte amrica
(caquexia crnica [CC]) y bvidos (EEB)54. En relacin al scrapie se ha sealado que,
adems del agente, pudiera haber una influencia ambiental en el desarrollo de la
enfermedad. Se conoce que animales procedentes de Europa, exportados a Australia y
Nueva Zelanda, desarrollan la enfermedad con una incidencia similar a la que presentan en
su pas de origen; sin embargo, esta enfermedad es desconocida entre los descendientes de
los animales europeos nacidos en tales pases de Oceana.
Desde el punto de vista clnico, son comunes los trastornos del comportamiento y las
manifestaciones posturales, locomotoras (temblores, ataxia y debilidad) e hiperestesias al
tacto y al ruido, existiendo ciertas diferencias en cuanto a su epidemiologa. El scrapie de
las ovejas y cabras es una enfermedad de distribucin mundial que se describi por primera
vez en Inglaterra el ao 1732. Es enzotica en el Reino Unido y se transmite por va
vertical y horizontal, y se ha postulado que en esta ltima modalidad de transmisin sea la
placenta la fuente de la infeccin; en los animales afectados el sistema reticulolinfocitario
es altamente infeccioso, y se puede transmitir la enfermedad por contacto oral con placentas
de ovejas infectadas. Apoya esta idea la observacin de que en Islandia, despus de tener 3
aos los pastos libres de ganado, al reintroducir rebaos de ovejas, aparentemente
sinscrapie, la enfermedad volvi a presentarse. La persistencia de priones en el medio
ambiente podra explicar la reintroduccin de la enfermedad. Una serie de factores
genticos tienen un papel importante en el desarrollo del proceso patolgico. Un gen
nico (Prn-i) controla la sensibilidad alscrapie experimental y natural, determinando
tambin el perodo de incubacin55.

La ETV es muy rara. Se describi por primera vez en el ao 1947 y se han descrito brotes
en Europa y en Norteamrica. Al parecer, la enfermedad se produce por consumo de
alimentos con residuos de matadero no procesados. No hay constancia de transmisin
horizontal, excepto en casos de canibalismo. Desde un principio se consider la posibilidad
de que existiera relacin entre el scrapie y la ETV, pero no se ha podido demostrar que los
brotes de ETV hayan sido ocasionados por el consumo de productos procedentes de los
ovinos. Por otro lado, en 1985 se produjo un brote de ETV en una explotacin ubicada en
los EE.UU., donde nunca se ha descrito la EEB y en la que los visones nunca ha-ban
consumido productos procedentes de bovinos muertos o enfermos56.
La CC es una enfermedad descrita en Norteamrica y, contrariamente a la ETV y a la EEB,
no parece ser una enfermedad transmitida por los alimentos ni tampoco existen pruebas de
que sea un trastorno gentico. Su alta prevalencia en los crvidos de la especie Odocoileus
hemionus criados en cautividad sugiere una propagacin horizontal de la enfermedad. No
existen pruebas de la relacin entre la CC y el scrapie; no obstante, se ha comprobado la
existencia de CC en poblaciones de ciervos salvajes en libertad57,58.
La EEB fue descrita por primera vez el ao 1986 en el Reino Unido, donde ha
evolucionado como una epizootia. Tambin se han presentado casos en la Repblica de
Irlanda, Francia, Suiza y Portugal (tabla 1) en animales no procedentes del Reino Unido59.
En Espaa no se ha descrito nunca.

Parece ser que esta enfermedad ha sido transmitida a los bovinos a travs de los piensos
elaborados con harinas de carne y de huesos de ovinos que padecan scrapie, coincidiendo
con una modificacin de la tecnologa de obtencin de estos productos para abaratar costes
consistente en la disminucin de la temperatura de tratamiento y la supresin de los
disolventes orgnicos. La epizootia del Reino Unido se habra producido, esencialmente,
por el reciclado de tejidos bovinos contaminados y su utilizacin posterior para la
alimentacin del ganado antes de la entrada en vigor, en julio de 1988, de una norma que
prohiba esta prctica en la alimentacin de rumiantes60. Hasta el momento, en condiciones
naturales, no est demostrada la transmisin horizontal de la EEB. Recientemente se ha
cuantificado el riesgo de transmisin de la enfermedad de vacas infectadas a sus hijos en un
10%26. La inoculacin, por va intraperito-neal o intracerebral, de sustancia cerebral
infectada por el agente responsable de la EEB a ratones de laboratorio ha provocado la
aparicin de una encefalopata espongiforme despus de unos meses de incubacin.
Tambin se ha transmitido la EEB, al igual que el scrapie, a ratones alimentados con
encfalos infectados. La eficiencia de la va oral sera muy inferior a la parenteral, ya que se
sabe que la dosis de masa enceflica procedente de un animal con EEB necesaria para

provocar la enfermedad en el ratn mediante ingestin es de mil a un milln de veces

superior a la que se necesita para provocar la enfermedad por va intracerebral61. Los
estudios epidemiolgicos e histopatolgicos de gentica molecular y las pruebas de
transmisin en los bovinos no demuestran que la mutacin gentica sea un factor
importante en el desarrollo de la EEB. Contrariamente a lo que sucede con el scrapie, la
mayora de los bovinos infectados desarrollaran la enfermedad si no fueran sacrificados
prematuramente. De hecho, se calcula que por cada vaca enferma con EEB puede haber
seis infectadas, aunque asintomticas. El sacrificio de las vacas antes de los 2,5 aos de
edad permite suponer que muchas de stas en perodo de incubacin pasan a la cadena
alimentaria humana por encontrarse libres de sntomas en el momento del sacrificio. El
hecho de que el nmero de bovinos que han desarrollado la enfermedad en el Reino Unido
sea tan alto es debido a que gran parte del ganado lechero estuvo expuesto a la infeccin
entre 1981 y julio de 1988, fecha en la que se prohibi la utilizacin de protenas
procedentes de los rumiantes en la alimentacin de los bovinos. La proporcin de
contaminacin de los rebaos de bovinos era, en mayo de 1995, del 53,3% entre los
lecheros y del 14,7% entre los de aptitud crnica. Las diferencias en los hbitos
alimentarios entre ambos tipos de produccin ganadera, con mucha mayor exigencia de
productos ricos en protenas para los de aptitud lechera que para los de aptitud crnica,
explicaran esta distribucin.
Independientemente del hecho de que los bvidos contrajeran la EEB como consecuencia
de una contaminacin por el agente responsable del scrapie o por una forma de ste
adaptada a los bovinos, existen muchas semejanzas entre las dos enfermedades. En efecto,
la EEB se parece mucho alscrapie por su largo perodo de incubacin, su sintomatologa, su
incidencia segn la edad y su evolucin. Con posterioridad a 1986, en el Reino Unido, se
han descrito casos de encefalopatas espongiformes en gatos y animales de zoolgico, tanto
rumiantes (nyala, gacela, antlopes africanos, oryx y kud) como flidos (puma, ocelote y
guepardo). Estos casos coinciden geogrfica y temporalmente con la epidemia de EEB. El
primer caso de encefalopata espongiforme felina (EEF) se produjo a principios de 1990 en
el Reino Unido. En el perodo de tiempo que va desde esta fecha hasta julio de 1995 se han
diagnosticado 61 casos. La EEF ha sido transmitida de forma experimental a ratones
mediante la inoculacin de masa enceflica procedente de animales enfermos. Cabe pensar
que la enfermedad haya aparecido como consecuencia de la EEB y que algunos animales se
hayan contaminado por consumo de tejidos procedentes de animales con EEB antes de la
prohibicin del uso de determinados despojos bovinos. A finales de octubre de 1991, se
detectaron un total de 9 casos de encefalopata espongiforme en cinco especies de
rumiantes exticos en reservas y zoolgicos del Reino Unido; la inoculacin de masa
enceflica procedente de un nyala (Tragelaphus angasii) enfermo clnicamente y de un gran
kud (Tragela phus strepsiceros) demostr que la afeccin sufrida por estos dos animales
era transmisible al ratn experimentalmente. Todos menos uno de los 9 animales enfermos
haban recibido el mismo tipo de piensos concentrados que han trasmitido la EEB en los
bovinos. Un caso se produjo en un gran kud que no haba consumido protenas de
rumiantes, pero su madre haba muerto de la enfermedad. Cabe pensar que en este caso se
hubiera producido una transmisin vertical u horizontal14,60.
A diferencia del scrapie, el agente causal de la EEB en condiciones naturales parece tener
la capacidad de superar la barrera interespecie y afectar a especies en las que no se haban

descrito nunca encefalopatas espongiformes (ratones, cerdos, gatos y rumiantes y flidos

de zoolgico). La EEB se ha transmitido experimentalmente por va parente-ral a los
bovinos, a los ovinos y caprinos, a los cerdos, a los tits, a los visones y a los ratones62-66. Se
ha intentado la transmisin por va oral a todas estas especies excepto a los tits y se ha
conseguido en ovinos y cabras, en visones y en ratones63,67,68. Las observaciones
experimentales y de campo no han podido demostrar, hasta ahora, la transmisin de la EEB
por va materna, por lo que la diferencia con el scrapie sera notable y la asemejara a la
ETV y el kuru, enfermedades sin transmisin horizontal.
El hecho de que a pesar de la prohibicin del uso de los piensos implicados en el origen de
la enfermedad continen apareciendo nuevos casos abre nuevas inquietudes acerca de sus
mecanismos de propagacin que hay que intentar clarificar.
Consideraciones finales
En este contexto, la hiptesis de que la nueva variante de ECJ est producida por el mismo
agente causal que la EEB, aunque no est confirmada, plantea la posibilidad de que nos
hallemos ante un importante problema de salud pblica. Los estudios experimentales que se
estn realizando sobre la transmisibilidad del prin entre especies, as como los datos que
se vayan obteniendo con la vigilancia epidemiolgica, sern, sin duda, de un gran valor
para avanzar en la confirmacin de la hiptesis planteada69,70. Sin embargo, y a pesar de las
teoras todava cambiantes respecto a la etiologa de estas enfermedades71, desde la
perspectiva de la salud pblica debe priorizarse, antes que nada, la proteccin de los
individuos. Por ello, aun con las dudas razonables que plantean los datos disponibles,
resulta obligado realizar esfuerzos para adoptar una serie de medidas de poltica sanitaria
destinadas a proteger la salud de la poblacin. Dichas medidas consisten, a grandes rasgos,
en impedir el contacto del agente productor de la EEB con animales o personas y en
mantener y desarrollar sistemas de vigilancia epidemiolgica sobre este grupo de
enfermedades humanas y animales para conocer su evolucin y poder adoptar las medidas
necesarias en cada momento.
La Direccin General de Salud Pblica de la Generalitat de Catalua, en colaboracin con
el Grupo de Investigacin de Patologa Animal de la Facultad de Veterinaria de la
Universidad Autnoma de Barcelona, ha iniciado un programa de vigilancia de la EEB y
del scrapie cuyos objetivos son comprobar, mediante un estudio histopatolgico, la
presencia o ausencia de EEB en los animales adultos de la especie bovina y la presencia o
ausencia de scrapie en ovejas y cabras adultas. Para ello, se plantea estudiar el encfalo de
los animales que presenten sntomas a la vez que una muestra aleatoria de los animales que
se sacrifican en los mataderos. Por el momento, todas las muestras analizadas (147 bovinas
y 86 ovinas) han resultado negativas. Este tipo de actividades, unidas a las de vigilancia
epidemiolgica de este grupo de enfermedades en los seres humanos y a un compromiso
firme de las administraciones sanitarias para que se cumplan todas las medidas propiciadas
por la Organizacin Mundial de la Salud72, resultan absolutamente imprescindibles, a la vez
que esperanzadoras, para poder afrontar los riesgos para la salud de estos agentes con unas
bases cientficas mnimamente slidas.

Adems de los efectos sobre la salud pblica, la mencionada hiptesis ha iniciado una crisis
que afecta de manera importante a diversos mbitos entre los que cabe destacar el sector
productor bovino de carne, el mercado interior europeo y la confianza de los consumidores.
La gestin de esta crisis por parte de las autoridades del Reino Unido y de la Comisin de
la Unin Europea ha adolecido de importantes carencias que se han puesto de manifiesto
repetidamente. As, un dictamen del Comit Econmico y Social de la Unin
Europea73 seala que la Comunidad ha mantenido en materia de salud pblica una actitud
poco atenta, cuando no negligente, respecto a la eventual gravedad del asunto, relegando a
un segundo plano la proteccin de la salud. Por su parte, en uno de sus editoriales, The
Lancet74 afirma que el gobierno britnico pareca escuchar tan slo lo que quera or de las
opiniones de los cientficos, ya que se conoca desde 1989 que la incorporacin de
protenas procedentes de ovejas con scrapie era el origen de la EEB. As mismo, se plantea
como inconveniente que un nico departamento proteja tanto los intereses de los
consumidores como los de la industria de la cra de animales74.
En opinin de los autores no slo se ha cometido el error de considerar que la falta de
evidencia de riesgo equivala a que el riesgo fuera bajo o nulo, lo cual en trminos de salud
pblica puede tener unas consecuencias muy graves, sino que una vez ms se ha puesto de
manifiesto que el control de los alimentos en general y la inspeccin sanitaria de la carne en
particular son tareas bsicas para la proteccin de la salud de la poblacin y que, como
tales, deben ser lideradas desde los organismos responsables de la salud pblica.
Adenda
Los autores desean sealar que, con posterioridad a la fecha de aceptacin del manuscrito,
se han publicado dos trabajos75,76 cuyas conclusiones apoyan la hiptesis de que el prin de
la nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) est relacionado de manera
causal con la enfermedad espongiforme bovina. As mismo, se ha producido un incremento
en el nmero de casos descritos tanto de la nueva variante de ECJ (23 casos en el Reino
Unido y otro en Francia77 como de las distintas enfermedades neurodegenerativas de los
animales, si bien dichas variaciones no alteran sustancialmente el contenido del artculo.
Agradecimiento
Los autores desean expresar su agradecimiento al Profesor Guillem Prats, Catedrtico de
Microbiologa Mdica de la Universidad Autnoma de Barcelona, al Dr. Francisco Soriano,
Jefe del Departamento de Microbiologa Mdica de la Fundacin Jimnez Daz de Madrid,
y al Profesor Josep Maria Grau, Catedrtico de Medicina de la Universidad Autnoma de
Barcelona, por revisar el manuscrito y por los comentarios y sugerencias realizados tras una
lectura crtica del mismo. Tambin agradecen a la Dra. Elena Vernet Arias su colaboracin
en la revisin bibliogrfica.

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