Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
dopaminergico che agisce sui centri del piacere comportano un certo grado di rilassamento ed
euforia. L'astinenza considerata di 3 giorni ma ce ne vogliono 21 per ripulirsi dalla dipendenza
fisica.La dipendenza psicologica pu durare di pi: nei centri anti fumo a distanza di un anno
difficile avere successo per pi del 50%dopo un anno o pi, nell'acetilcolina c' una serie di
recettori.
Recettori mAchR
Sono recettori metabotropi e mediano molti degli effetti cerebrali dell' acetilcolina. Il legame dell'
Ach a questo sito provoca un cambiamento conformazionale che permette alle proteine G di legarsi
al dominio citoplasmatico del recettore mACh .Sono notevolmente espressi nello striato e nel
prosencefalo,dove possono esercitare il controllo inibitorio sugli effetti motori mediati dalla
dopamina . Sono presenti anche nei gangli del sistema nervoso periferico e controllano le risposte
colinergiche degliorgani effettori come cuore ,muscolo liscio,ghiandole esocrine e sono responsabili
dell'inibizione della frequenza cardiaca da parte del nervo vago.
Glutammato
Il glutammato il pi importante neurotrasmettitore eccitatorio presente nel 50% delle sinapsi
encefaliche e tutti i neuroni eccitatori del sistema nervoso centrale sono glutamatergici. Non
attraversa la barriera ematoencefalica e quindi deve essere sintetizzato dai neuroni da precursori
locali. E' la via di riutilizzo della glutammina (principale precursore) che viene trasferita nelle
terminazioni sinaptiche da trasportatoti SAT2 e riconvertita in glutammato dalla glutaminasi.Il
glutammato viene poi accumulato nelle vescicole sinaptiche attraverso trasportatori vescicolari del
glutammato . Questo processo avviene tramite canali preferenziali nell'astrocita che lo separa,
catabolizza e crea la glutammina. Il glutammato considerato il principale amminoacido eccitatorio
del SNC e il suo ruolo nel metabolismo cellulare risultato dalla scoperta dei recettori specifici per
questa molecola e dalla loro definizione tramite marcatura con diversi analoghi .
E' largamente distribuito lungo tutto l'asse neurale e le regioni in cui esso sembra assumere
particolare importanza sono le cellule granulari del cervelletto,le cellule piramidali dell'ippocampo ,
e le proiezioni dei lobi frontali sui gangli della base.
Le funzioni e gli effetti si ritrovano nella motilit ,nella memoria ,nell'epilettogenesi ,nelle
allucinazioni e nella neurotossicit ovvero tossico in grandi quantit e se accumulato all'interno
del neurone pu ucciderlo.
Esistono quattro tipi di recettori per il glutammato con una certa importanza.I recettori ionotropi
sono NMDA, AMPA,KAINATO e recettore metabotropico mGlu .
I recettori glutammatergici sono 4, ognuno con una propria risposta : gli ionotropici possono essere
divisi in NMDA e non NMDA a seconda dell'antagonista che li attiva. I recettori ionotropici NMDA
vengono attivati sia dal glutammato che dall'NDMA; i recettori non-NMDA vengono attivati dal
glutammato ,kainato ed AMPA.
Caratteristica comune di questi recettori la depolarizzazione del potenziale di membrana ,con in
pi alcune peculiarit che rendono questo sistema particolarmente interessante. Infatti l'insieme di
recettori sembra possedere un certo grado di cooperativit,cio funzionano sostanzialmente in
sequenza .
I 4 rispondono con una depolarizzazione pi lunga del solito, un tipo di sinapsi piuttosto lenta
rispetto ad altre e funziona con lo sblocco del canale per il glutammato mediante la modificazione
del canale di membrana che libera il magnesio che occupa lo spazio di transizione degli ioni
Pu essere tossico e determinare la morte neurale se rimane nel corpo cellulare.
Il recettore NMDA inattivo in presenza di ioni Mg ++ che bloccano il canale del calcio e del sodio
. Affinche esso ridiventi attivo , necessario che il magnesio liberi il sito occupato nel canale .Ci
viene determinato dalla depolarizzazione di membrana indotta dai recettori per il glutammato.
L'eccitossicit un fenomeno di tossicit neuronale conseguente all'esposizione a concentrazioni
relativamente alte di glutammato (50-100 micron) . Il fenomeno risulta particolarmente importante
perch il glutammato il principale neurotrasmettitore eccitatorio a livelli di sezioni di cellule
neuronali induce degenerazione dei corpi cellulari vicini al sito di iniezione ,mentre risparmia le
fibre assoniche.
E' nota la sindrome del ristorante cinese, sintomi accusati da chi mangia cibi come cinese, ad alcuni
cibi veniva aggiunto glutammato monosodico, creando cefalea, senso di pressione facciale,stato
d'ansia ,formicolio nella parte superiore del corpo ,dolore toracico,sensibilit
alterata,nausea,sudorazione e difficolt respiratorie : Glutammato monosodico -> esaltazione del
gusto ma non ha avuto riscontri.
Anossia Ictus --> durante l'anossia o l'ischemia ,si altera il gradiente ionico transmembranoso e il
glutammato viene trasportato dalle vescicole all'interno del citoplasma ,aumentando la
concentrazione intracellulare di glutammato a livelli letali .
GABA (acido gamma amino butirrico)
La maggior parte dei neuroni inibitori dell'encefalo e del midollo spinale utilizzano il GABA o la
glicina . Identificato nel cervello dei mammiferi negli anni '50 il contraltare del glutammato
poich considerato il maggior inibitore. Principale precursore del GABA il glucosio che viene
metabolizzato a glutammato dagli enzimi del ciclo di Krebs ( ciclo degli acidi tricarbossilici).
E' sintetizzato dall'enzima acido Glutamicodecarbossilasi (GAD),enzima fattore-dipendente
(piridossal fosfato). E' noto che una deficienza congenita di vitamina B6 causa convulsioni tipiche
dell'epilessia.
Dopo il rilascio ,il Gaba pu essere recuperato dai neuroni o dagli astrociti. Sembra inoltre che il
rilascio del GABA sia anche sotto il controllo di un autorecettore . Il GABA viene metabolizzato
dall'enzima GABA transaminasi ( GABA-T) .
Il meccanismo di rimozione del GABA avviene tramite trasportatori ad alta affinit per il GABA ,i
GAT che sono contenuti sia neuroni che nelle cellule gliali. La maggior parte del GABA viene
convertita in succinato (acido succinico) ovvero un intermedio del ciclo di Krebs.
I neuroni GABAergici sono presenti in: corteccia cervelletto ippocampo talamo,gangli della base
,retina,midollo spinale . Un terzo delle sinapsi encefaliche usano il GABA.
Hanno ruolo inibitorio e regolano l'eccitabilit neuronale , e se in deficit possono portare a
depressione ansia ed epilettogenesi, mentre un'eccesso di funzione GABAergica porta ad una
soppressione dell'attivit del SNC ( intossicazione etilica).
Possono avere effetto GABAergico sostanze comuni quali l'alcol, grandissimo inibitore.
Per sedarsi ancora di pi si utilizza l'eroina, che provoca dipendenza spaventosa, si dice che chi la
prova una volta non riesce a smettere.
I neurotrasmettitori si "muovono" su due assi principale, glutammato e GABA che creano equilibrio
tra attivazione e inibizione, ci sono altri neurotrasmettitori che hanno importante funzione nella
regolazione del comportamento. L'acetilcolina che ha una serie di funzioni di tipo eccitatorio e
inibitorio, eccita il nervo vago ma ha una funzione inibitoria riducendo il battito. . Il Gaba fa uscire
gli ioni K che sono positivi e fa quindi aumentare la carica negativa. Il Gaba ha un effetto inibitore
su tutte le vie dopaminergiche, anche le micro striate.
Il GABA ha sostanzialmente due recettori, GABA A Ionotropo e GABA B Metabotropo .
GABA A
Presente nei mammiferi un recettore legato al canale ionico (canale del Cloruro) ed essendo
inibitorio crea un'iper polarizzazione e quindi il neurone post sinaptico diventa pi negativo
fermando la trasmissione. Il legame del GABA a questo recettore comporta un aumento di
permeabilit allo ione cloruro e conseguentemente iperpolarizzazione o inibizione del neurone. Il
recettore GABA-a costituito da 4 subunit fondamentali ,i peptidi 2-alfa e 2-beta che circondano il
canale del cloro . In questo complesso sono presenti tre fondamentali siti di legame : il primo il
sito del GABA il secondo quello delle Benzodiazepine ,il terzo interno al canale ed
sostanzialmente un sito che si lega ai Barbiturici.
Il legame al sito delle Benzodiazepine pu avere 3 tipi di effetto: agonismo,agonismo
inverso,antagonismo. I tipici farmaci ansiolitici o sedativi ipnotici (diazepam,lorazepam) agiscono
come agonisti ai recettori GABAergici. Il loro legame aumenta l'affinit del recettore per il GABA :
vanno cio nella stessa direzione incrementando la funzione del GABA ci da luogo ad un aumento
dell'entrata degli ioni cloruro.
L'effetto di agonismo inverso avviene invece con le IMAO ovvero gli inibitori delle mono ammino
ossidasi . Questi agenti riducono l'intake del cloruro al di sotto del livello basale : vanno quindi in
direzione inversa diminuendo la funzione del GABA ; clinicamente ,questa situazione
accompagnata da uno stato ansioso .
Le molecole antagoniste (flumazenil, antitodo ad eccesso di Benzodiazepine) agiscono invece
spiazzando gli antagonisti e gli antagonisti inversi ,senza un'azione diretta sui canali del
cloro.Inibiscono le molecole che permettono il passagio del cloro.
GABA-B
E' collegato alla proteina G ed distinto dai siti per il GABA-A. Uno dei suoi effetti principali
l'aumento dell'efflusso di potassio dalla cellula . Ci si tradurrebbe in un iperpolarizzazione. Dal
punto di vista farmacologico ,il Bacoflen un agonista del GABA-B il cui effetto fondamentale il
miorilassamento.
Esiste una relazione significativa tra la dopamina e il GABA: in generale esso agisce riducendo
l'attivazione dei neuroni dopaminergici nel tegmento e nella sostanza nigra. Questo alla base
dell'uso delle benzodiazepine come strategia di rinforzo nel trattamento delle psicosi. Inoltre le
benzodiazepine possono essere utili nel caso di un'iperattivit della dopamina nello striato motorio.
Si pensa che esse agiscano aumentando l'inibizione da feedback da parte dei neuroni GABAergici
del globo pallido e del putamen verso i neuroni dopaminergici della sostanza nigra,costituendo un
importante meccanismodi regolazione dell'attivit di quest'ultima.
L'alcol inibisce la corteccia frontale, spariscono capacit di pensiero e di gestione finalizzata: ci
libera un'altra parte, la pi antica, quella limbica, inibire un inibitore porta a una disinibizione.
Esempio --> nei test di fluenza fonemica e semantica,memoria, memoria verbale, abilit logiche, un
paziente epilettico ottiene risultati bassi perch i farmaci gabaergici che assume abbassano le
capacit cognitive; con la sospensione della terapia un anno dopo avviene un cambaimento
radicale,e i punteggi raggiungono valori quasi normali. Per la farmacoterapia sempre importante
tenere in considerazione i farmaci e l'equilibrio bio chimico che si creato nel paziente.
Glutammato e GABA sono uno il complemento dell'altro.
Glicina
Tra i pochi neurotrasmettitori prevalentemente inibitori localizzata prevalentemente nel midollo
spinale ma anche a livello centrale come antagonista del glutammato, quindi ha anche funzione
eccitatori. Viene usata da circa la met delle sinapsi inibitorie. Nell'encefalo il principale precursore
la serina (Serina+ Serina idrossimetiltrasferasi). Ha un effetto inibitorio e i suoi recettori
determinano l'ingresso di ioni cloro. Viene come il GABA accumulata nelle vescicole sinaptiche
Cocaina\
La Cocaina uno psicostimolante che agisce a livello del sistema nervoso centrale ed un'agonista
della dopamina : provoca tanto piacere proprio perch agonizza il sistema dopaminergico e aumenta
il livello di eccitazione generale e di performance.
Il meccanismo di azione della cocaina sembra essere dovuto principalmente ad una inibizione del
reuptake della dopamina,ovvero del recupero da parte delle terminazioni neuronali della domapina
rilasciata in seguito a stimoli. Il risultato di questa azione di blocco del reuptake si manifesta come
un aumento delle concentrazioni di dopamina libera trsa le terminazioni neuronali nel cervello. Il
neurotrasmettitore cosi ancora in grado di stimolare il cervello e prolungare la sensazione di
piacere ricercata dagli utilizzatori.
Effetti principali :
1. Stimolante del sistema nervoso centrale: percezione di aumento dell'energia sia
comunicativa che di vigilanza mentale ,euforia,inibizione dell'appetito e del sonno
2. Anestetico locale: effetto anestetico sul sito di applicazione
3. Simpaticomimetico: effetto sul sistema nervoso simpatico con alterazioni vascolari e
cardiache. Nello specifico ,gli effetti dovuti all'uso di cocaina variano in funzione della dosa
e della frequenza di assunzione.Distinguiamo quindi in effetti a breve termine e a lungo
termine.
La Serotonina
E' un neurotrasmettitore estremamente rilevante, la cui via di sintesi analoga a quella delle
catecolamine ,ma l'elemento limitante l'assunzione di triptofano nei neuroni: i nuclei che
producono serotonina sono quelli del Rafe. Il triptofano attraversa la barriera ematoencefalica
grazie ad un meccanismo di trasporto attivo per il quale compete con altri amminoacidi neutri ,quali
leucina,lisina e metionina.L'attivit di questo meccanismo di trasporto favorita dalla presenza di
insulina e di glucosio. Altro aspetto interessante che il triptofano uno dei pochi aminoacidi che si
trova in quantit significativa a livello plasmatico. Alcuni eventi aumentano la quantit plasmatica
libera in grado di oltrepassare la barriera emato encefalica BEE.
Alcuni esempi: ogni ecento stressane che aumenta la risposta dei glucocorticdi,l'esercizio fisico
,l'intossicazione acuta da alcol. Il catabolismo della serotonina essenzialmente dovuto alle MAO.
Le vie Serotoninergiche:
Nascono dal nucleo del Rafe dorsale e dal rafe magnus che agiscono come facilitatori del
processo di informazione tramite gli input ascendenti. Un esempio il sonno ad onda lenta.Altre
implicazioni dovute agli input sensori versoquesti nuclei sono rappresentate dal sensory gating e
dallattenzione diretta. Il Locus Ceruleus importante nel risveglio e nella vigilanza. La Vigilanza
uno stato di aumentato risveglio ed e necessaria per focalizzare e dirigere lattenzione,ma non e
sufficiente. La focalizzazionedellattenzione richiede che le informazioni entranti dal sensorio
ricevano una priorita a seconda dellimportanza. Se gli stimoli non vengono rinforzati, si ha un
processo di abituazione. Una carenza nellattenzione diretta puo apparire come una mancanza di
concentrazione.
Funzioni :
La serotonina importante per l'umore (tono timico), aiuta la capacit di aggregazione piastrinica
ed legata alla sessualit (l'eiaculazione precoce sembra essere dovuta alla mancanza di
serotonina). Ha implicazioni nella motilit digerente, nel tono vasomotorio e nell'emostasi,al
comportamento alimentare ,nel dolore, nella socievolezza e nella percezione.
I topi privati di serotonina si accoppiano solo con topi maschi.