Universidad de Chile

Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas

Departamento de Ciencia y Tecnologa Farmacutica
Biofarmacia y Farmacocintica

Estudio de
Bioequivalencia
Comprimidos de
Glipizida

Integrantes:
EduardoVasquez
Katherine Vega
Valentina Venegas
Camila Vidal

Profesora:

Dra. Mara Nella Gai

Fecha de entrega: 7 Octubre

2010.
Introduccin
La bioequivalencia es un atributo de un medicamento respecto de un referente, en
donde ambos poseen diferentes orgenes de fabricacin, contienen igual principio activo y
cantidad y son similares en cantidad y velocidad de frmaco absorbido, al ser administrados
por la va oral, dentro de lmites razonables, establecidos por procedimientos estadsticos.
El propsito de la bioequivalencia es demostrar que dos medicamentos que contengan
el mismo frmaco en la misma dosis, son equivalentes en trminos de calidad, eficacia y
seguridad en el paciente receptor.
La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de frmaco que llega de
forma activa a la circulacin sistmica y la velocidad a la que accede a sta. Dos
especialidades farmacuticas presentarn una biodisponibilidad equivalente, y por tanto sern
bioequivalentes, si tanto la concentracin de frmaco activo como la velocidad a la que ste
accede a la circulacin sistmica difieren dentro de unos lmites especficos (generalmente no
superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idnticas condiciones
experimentales.
La manera de determinar la bioequivalencia de un frmaco est estrechamente
relacionada con el concepto de biodisponibilidad, ya que la determinacin de la bioequivalencia
se basa en la cuantificacin de valores de concentracin plasmtica y el tiempo en que son
alcanzados, reflejado en conceptos como ABC y tmax.
En este informe, se analizara el estudio de bioequivalencia desarrollado en voluntarios
hombres adultos y sanos, para dos tabletas de comprimidos de diferentes marcas de glipizida:
tableta de glipizida 5 mg (marca: Tarchominskie Zaklady Farmaceuty czne POLFA S.A) y
tabletas de 5 mg de Glibenese (marca: PFIZER S.A.) despus de una administracin oral,
revisando la metodologa a seguir y otros conceptos importantes como lo son las buenas
prcticas clnicas y de laboratorio.

Antecedentes farmacolgicos y farmacocinticas

La glipizida, 1-ciclohexil-3 (4 - [2 - (5-metilpirazina-2-carboxamido) etil]-fenilsulfonil}
urea, es un agente hipoglicemiante de segunda generacin de la familia de las sulfonilureas,
las cuales son ampliamente usadas en el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de
insulina.

Es ms problemtica la eficacia hipoglucemiante de las sulfonilureas a largo plazo, la

cual depende en gran parte del rigor con que se seleccionen los pacientes. Los criterios de
seleccin son los siguientes: a) edad de comienzo de la diabetes por encima de los 40 aos, b)
pacientes sin tendencia a la cetosis, y c) pacientes con tendencia a la obesidad o en los que la
dieta adecuada no sea suficiente para obtener buenos controles metablicos. En definitiva, la
diabetes ha de ser de carcter moderado y responde adecuadamente a las restricciones
dietticas.

Efectos farmacolgicos
El efecto fundamental es la reduccin de los niveles plasmticos de glucosa. Este
descenso en los niveles de glicemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sensibles las
clulas del pncreas. El descenso de la glucemia se traduce en la consiguiente mejora de los
sntomas agudos propios de la diabetes. La disminucin de la glucemia es proporcional a la
potencia, variable de un frmaco a otro, y a la concentracin plasmtica del producto, pudiendo
ocasionar hipoglucemia, la cual se puede apreciar con sntomas como nauseas, vmitos,
acidez, anorexia e incremento del apetito
Su mecanismo de accin lo debemos dividir en accin a corto plazo y largo plazo; a
corto plazo las sulfonilureas, familia a la que pertenece la glipizida, provocan la liberacin de
insulina preformada en las clulas bdel pncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa.
Para ello, las sulfonilureas actan con gran afinidad sobre receptores asociados a los canales
de K+ sensibles a ATP (KATP), fijndose de manera especfica a la protena SUR1 adjunta a
dicho canal. Como consecuencia de esta accin, el canal se cierra y la despolarizacin
causada facilita la secrecin de insulina. Esta situacin requiere que las clulas b sean por lo
tanto funcionales. A la larga, la tolerancia a la glucosa mejora, pero los niveles plasmticos de
insulina, tanto basal como despus de glucosa, no permanecen altos sino que pueden ir
descendiendo; de ah que se piense que la accin mantenida de los hipoglucemiantes orales se
deba no slo a la accin secretagoga de insulina en el pncreas sino tambin a una mejora en
la captacin de la hormona por los tejidos perifricos.

Caractersticas farmacocinticas
La glipizida, al igual que todas las sulfanilureas, posee una biodisponibilidad va oral
muy alta y estable, con un mnimo de 85%, pudiendo llegar a tener una fraccin de frmaco
absorbido igual a 1, es decir, un 100% de biodisponibilidad, producindose toda esta absorcin
a nivel del duodeno. El mximo de concentracin plasmtica se alcanza unas dos horas
despus de la administracin oral. La administracin de la glipizida debe ser de preferencia
unos 30 minutos antes de las comidas, ya que el consumo de la glipizida junto con alimentos
retrasa su absorcin en unas dos horas. Posee un volumen de distribucin aparente pequeo
con valores de 0.17 l/Kg, es decir, en un hombre adulto promedio (70 kg), rodea los 12 litros, lo
que la hace ms susceptibles de sufrir interacciones por desplazamiento de protenas. Su unin

a protena es muy alta bordeando el 99%, y su eliminacin es principalmente renal, formando

solo metabolitos inactivos. Posee una vida media corta de 3-7 horas, promediando despus de
una dosis oral o intravenosa, una vida media de 3.3 horas; debido a esto, y sumado a la
formacin de metabolitos inactivos eliminados renalmente, es que la posologa de este frmaco
es de variadas dosis diarias, empezando con y hasta 6 comprimidos diarios en adultos, es
decir, unos 30 mg. La constante de eliminacin del proceso k elo b es 0.21 h-1, es decir, una
cintica de eliminacin de primer orden.

Parmetros Farmacocinticos
t
Clearance
Excrecin urinaria
Tmax
Cmax
Kel
ABC0t
ABC0

: 2,96 0,75 horas

:
:
:
:
:
:
:

mL*min-1*K-1
%
2,19 0,36 h
471,07 72,69 ng/mL
0,247 0,053 h-1
1828,35 336,76 ng*h*mL-1
2011,48 403,47 ng*h*mL-1

Los parmetros farmacocinticos relevantes para el estudio de bioequivalencia son:

El rea bajo la curva (ABC) de concentracin en plasma, suero o sangre desde tiempo
cero a tiempo t (ABC0t), en donde t es el ltimo punto temporal de muestreo al cual se
puede realizar una determinacin de una concentracin cuantificable del frmaco en la
formulacin individual evaluada. El mtodo para el clculo de los valores de ABC debe ser
calculado empleando el mtodo de integracin trapezoidal.
ABC0 , que representa la exposicin total, en donde el ABC 0 = ABC0t +Ct/Z. Ct es
la ltima concentracin de frmaco medible y Z es la constante de velocidad de eliminacin
de la fase terminal calculada de acuerdo a un mtodo apropiado
Cmax, representa la exposicin mxima del frmaco (o metabolito) en plasma, suero o
sangre completa. ste parmetro y ABC dan cuenta de la cantidad de frmaco absorbido
tmax es el tiempo luego de la administracin del frmaco al cual se observa Cmax obtenidos
directamente desde los datos, sin interpolacin y da cuenta de la velocidad de absorcin
Los parmetros de eliminacin pueden tambin ser calculados. T1/2 plasmtica (en sangre o
suero) del frmaco.

Seleccin de voluntarios y procedimiento de toma de muestra

Todo estudio llevado a cabo en personas, debe garantizar la integridad fsica,
sicolgica, respetar los derechos de los voluntarios y seguir un protocolo presentado,
siguiendo parmetros ticos establecidos. Tambin deben ser considerados ciertos criterios de
inclusin y rechazo, para que el estudio sea vlido y no se encuentre alterado por situaciones
anormales de los voluntarios. Estos criterios de inclusin o rechazo son:
Criterios de Inclusin: Son los que determinan las reglas de ingreso al estudio. Entre ms
rgidos sean, ms pequea ser la poblacin a la cual se extrapolen los resultados.
Voluntarios sanos, debido a que generalmente un paciente puede tener sus funciones
fisiolgicas alteradas y esto puede influir en la farmacocintica de la droga en cuestin
(Lansoprazol) y podrn hallarse diferencias significativas entre ambas formulaciones,
producidas posiblemente por el estado patolgico del paciente y no debidas a
diferencias en la BD de ambos productos
Preferentemente ambos sexos, entre 21 y 55 aos de edad.
No fumadores, sin historia de alcoholismo o abuso de drogas.
Peso normal, dentro del rango de 19-27 kg/m2 , expresado como Indice de Masa
Corporal (IMC).
Normalidad bioqumica.
HIV negativo.
Rx de Trax y ECG normales.
En voluntarios de sexo femenino, test de embarazo negativo.

Criterios de Exclusin:
Determinan qu pacientes deben ser excluidos del estudio, despus de haber ingresado. No
son lo contrario de los de inclusin.

Hallazgos anormales en las pruebas bioqumicas, ECG o radiologa.

Obesos (en el rango de 27,5-40 kg/m2 de IMC) desnutridos.
Patologas asociadas (enfermedades cardiovasculares, pulmonares, renales,
hepticas, hematolgicas, metablicas, gastrointestinales, inmunolgicas, endocrinas,
neoplsicas o psiquitricas).
Embarazo o amamantamiento (en voluntarios de sexo femenino)
Antecedentes de alergia.
Ingesta crnica de medicamentos.
Ingesta de cualquier medicamento en la semana previa al estudio.
Ingesta de alimentos asados al carbn en la semana previa al estudio.
Ingesta de alcohol 48 horas antes del estudio.
Participacin en otro estudio clnico como voluntario en los ltimos 30 das.
Donacin de sangre en los ltimos 3 meses.
Ingesta de bebidas conteniendo xantinas (t, mate, caf), 24 horas antes del estudio,
porque pueden modificar el cleareance del medicamento
Actividad fsica intensa 24 horas antes del estudio.

El estudio se llev a cabo en 24 voluntarios hombres adultos y sanos, con variables

bioqumicas y hematolgicas normales, media (+- SD) de edad 26.8 aos (+- 4.8), con una
media de peso de 81 kg(+-12.9 kg), y una altura media de 179.7 cm (+-6.6 cm). Todos los
sujetos dieron su consentimiento informado escrito, y el protocolo de estudio fue aprobado por
el Comit tico del Instituto de Tuberculosis y Enfermedades del Pulmn (Warsaw). Los sujetos
utilizaron ningn otro medicamento 7 das antes o durante la realizacin de este estudio.

Despus de un ayuno nocturno de 12 horas, cada sujeto ingiri una de las tabletas de glipizida
de 5 mg con un vaso de agua, siendo la formulacin entregada determinada azarosamente. Un
desayuno estndar fue administrado despus de 2 horas de ingerido la tableta. Entre la
administracin de las dos tabletas, un periodo de limpieza de una semana fue permitido para
as evitar alteraciones por la dosis anterior. Las muestras de sangre fueron tomadas desde una
vena en el antebrazo a un tubo heparinizado inmediatamente despus de la administracin de
la dosis (tiempo cero) y a en 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas post
dosis. El plasma fue centrifugado y almacenado a -20 C hasta el anlisis de la concentracin
de glipizida.

Buenas prcticas clnicas

Las Buenas Prcticas Clnicas (BPC), son normas internacionales de calidad cientfica y tica,
para el diseo, conduccin, registro y redaccin de informes de estudios que involucren la
participacin de humanos. El cumplimiento de estas normas certifica pblicamente la
proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en un estudio,
de acuerdo con los principios originados en la Declaracin de Helsinki. Tambin asegura la
credibilidad de los datos obtenidos en un estudio clnico.
Los Principios Generales de las BPC son:

Realizar los estudios clnicos de acuerdo a los principios ticos de la Declaracin de

Helsinki, los cuales son consistentes con las BPC y los requisitos reguladores
pertinentes.

Antes de realizar un estudio se deben ponderar los riesgos e inconveniencias

previsibles con relacin al beneficio esperado para el sujeto y para la sociedad (en este
requisito estn incorporados los principios de no-maleficencia y beneficencia).

Los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos son las consideraciones ms

importantes y deben prevalecer sobre los intereses de la ciencia y la sociedad.

La informacin disponible, clnica y no clnica, sobre un producto investigado debe ser

adecuada para respaldar el ensayo clnico propuesto.

Los estudios deben ser cientficamente vlidos y estar descritos en un protocolo claro y
detallado.

El estudio se debe realizar con apego al protocolo, el que ha recibido una revisin
previa y una opinin favorable o aprobacin de una Junta Institucional de Revisin o
Comit tico independiente.

El cuidado mdico que reciban los sujetos y las decisiones mdicas que los afecten
deben estar siempre bajo la responsabilidad de un mdico calificado.

Todos los individuos involucrados en la realizacin del estudio deben ser debidamente
calificados por educacin, formacin y experiencia para realizar su labor.

Antes de realizar el estudio se debe obtener el libre consentimiento informado de cada

sujeto que participar en el estudio.

Se debe registrar, manejar y almacenar toda informacin del estudio clnico, de manera
que sea posible su comunicacin, interpretacin y verificacin exacta.

Se debe proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificar a los

sujetos, respetando la privacidad y la confidencialidad, de acuerdo con los requisitos
reguladores pertinentes.

Los productos que se utilicen en la investigacin, deben ser fabricados, manejados y

almacenados de acuerdo a las normas cGMP o de Buenas Prcticas de Manufactura
(BPM) pertinentes y se deben utilizar de acuerdo al protocolo aprobado. Lo que implica
la validacin del respectivo proceso de produccin.

Se deben implementar sistemas y procedimientos que aseguren la calidad de cada uno

de los aspectos del estudio.

Anlisis Qumico
Al calcular las concentraciones plasmticas de un frmaco, se requiere de un mtodo analtico
que debe ser previamente validado con el fin de satisfacer los requisitos de especificidad,
exactitud, sensibilidad, precisin, linealidad y estabilidad entre otras cosas, para garantizar que
los resultados sean correctos
Para este tipo de estudios se emplean tcnicas como Cromatografa HPLC, cromatografa
gaseosa (CG), radioinmunoensayo (RIA) y electroforesis capilar (EC) entre otros mtodos. En
el caso de utilizar mtodos cromatogrficos se debe hacer uso de estndar internos, que
corresponden al principio activo estudiado.
Condiciones HPLC
El sistema cromatogrfico consiste en un modelo bomba L-C6 , un modelo SPD-6av detector
UV / VIS que opera a 225 nm, un inyector automtico modelo SIL-9A, y el modelo integrador CR6.
La columna analtica Bondapak (C-18, 250x3,9 mm, I.D, 10 m; aguas) fue precedida por una
columna de seguridad C-18 (4x3.3 mm, Phenomenex) . La columna est a 40C de calor
usando el Modelo de horno C-18. Una alcuota de 20 l de extracto de plasma fue inyectada
dentro del sistema HPLC utilizando una fase mvil de buffer fosfato 0,01 M (pH 3,5)- metanol
con una velocidad de flujo de 1mL/min. La fase mvil fue filtrada (0,45 m en membrana de
nylon)en ultrasonidos desgasificados por 5 min.
Extraccin
Doce columnas de BakerbondSPE Phenyl( 3mL, 200 mg , J.T Baker) se colocaron en la
extraccin al vacio Machery Nagel SPE 12 multiple y fueron lavados con 4 mL de metanol,
seguidos de 1 mL de agua de 0,1 M de H3PO4. Entonces las muestras de plasma (0,5 mL) fue
mezclada con 50 L de solucin metanlica de patrn standard( 500 mg de glipizida ) y 2 mL
de 0,1 M H3PO4 se cargaron en las columnas y que pasa a travs del vaco mltiple. La
velocidad de flujo se mantuvo constante (< 1 ml/min). La fase solida fue nuevamente lavada

con 4 mL de agua y 5 mL de n-hexano. La columnas fueron secadas por centrifugacin. La

glipizida y el patrn interno fueron poco a poco eludidos por un 1 mL de metanol. El eluyente se
evaporo en una corriente de aire seco a 45C. El residuo fue constituido en 50 L de metanol y
en una alcuota de esta solucin de (20L) fue inyectada dentro del sistema HPLC para su
anlisis.

Mtodo de validacin
La Calibracin fue realizada agregando cantidades conocidas de glipizida en un blanco de
plasma humano para dar concentraciones sobre el rango de 10 a 300 ng/0.5 mL. Estos
standards fueron entonces extrados de acuerdo al anterior procedimiento. La precisin y la
exactitud fue evaluada analizando rplicas de muestras en un blanco de plasma humano
enriquecido hasta concentraciones de 20, 100 y 200 ng/0.5 mL. La recuperacin absoluta de
glipizida y patrn interno desde el plasma fue calculado por comparacin del rea de peak
obtenidas desde extractos de muestras de plasma enriquecido y del rea de peak obtenidos
desde inyeccin directa de cantidades conocidas de solucin standard de glipizida y glicliazida.
El control de calidad de las muestras fue preparado en las mismas concentraciones colocadas
al azar entre muestras de plasma en cada lote analtico. La revalidacin fue evaluada por
curvas estndar hechas en los das en que las muestras fueron analizadas. El lmite de
deteccin (LOD) fue definido en la concentracin de la muestra de glipizida resultando en un
peak alto de 3 tiempos del nivel del ruido. El lmite de cuantificacin (LOQ) fue el punto ms
bajo en la curva de calibracin el que fue detectado con variacin bajo el 15 %. La estabilidad
de glipizida en el inyector automtico, durante los ciclos hielo-deshielo, en un congelamiento
(20C) tambin fueron revisados.
Anlisis de los datos
La concentracin mxima de plasma (Cmx) y el tiempo de peak (Tmx) para glipizida fueron
ledos directamente de las curvas concentraciones versus curvas de tiempo para cada
voluntario. El rea bajo la curva concentracin versus la curva de tiempo (AUC 0-1) fue calculado
usando la regla de los trapezoides con el programa Pharm/PCS. La constante velocidad
terminal aparente k fue computada por regresin lineal logartmica de los ltimos datos en la
curva de concentracin- tiempo. Los valores de k fueron entonces usados para extrapolar los
valores de AUC0-1 hasta el infinito. La vida media terminal ( t1/2) fue calculada con el programa
Pharm/PCS. El anlisis de varianza ANOVA fue utilizado para evaluar los diferentes
significados estadsticos entre las dos formulaciones.

Buenas prcticas de laboratorio asociadas a metodologa analtica

Las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL) constituyen un sistema de calidad relativo a los
procesos organizativos y condiciones, bajo los cuales se han de planificar, realizar, controlar,
registrar, archivar e informar los estudios experimentales para avalar la calidad y validez de los
datos de ensayo logrados.
Las BPL son virtualmente independientes de las tcnicas usadas y conducen aspectos tales
como mantenimiento de la infraestructura, registros, manejo y disposicin de muestras, control
de reactivos y limpieza del material de vidrio del laboratorio.
En el desarrollo y documentacin de las BPL se deben considerar los aspectos que puedan
afectar la precisin y su influencia en la desviacin de los resultados. Tales factores pueden ser
clasificados como aquellos inherentes a la metodologa y aquellos resultantes de cmo se
aplica sta. Las BPL deben examinarse peridicamente para mantener su credibilidad.
Tomando en cuenta los procesos en el laboratorio analtico algunas de stas normas sern:

Todos los reactivos y soluciones presentes en el laboratorio debern estar adecuadamente

etiquetadas, asegurando identidad, composicin qumica definida, concentracin, condiciones
de almacenamiento adecuadas y fecha de expiracin.
Los equipos debern ser adecuadamente inspeccionados, limpiados y mantenidos. El
equipamiento usado para la generacin, medida o determinacin de datos, deber ser
adecuadamente testeado, calibrado y/o estandarizado.
Se debern mantener registros escritos de todas las inspecciones, mantenciones, pruebas,
calibraciones y/o estandarizaciones. Estos registros debern contener la fecha y describirn si
las operaciones de mantencin son rutinarias. En tanto, los registros que indican fallas o mal
funcionamiento, debern incluir la causa del defecto, cuando y como fue detectado, y una
posible solucin en respuesta al defecto.
Todos los datos analticos crudos originales (por ejemplo, clculos, cromatogramas, etc.) deben
documentarse de una forma que aseguren su trazabilidad con respecto al nmero de la
muestra, el equipo usado, la fecha y tiempo de anlisis y el nombre del (los) tcnico(s) que
realizaron la determinacin.
Se deben preparar soluciones estndar con reactivos certificados y puros, de fecha de
expiracin conocida. El estndar de referencia debe procurar ser idntico al analito.
La curva de calibracin deber ser de a lo menos 6 puntos (excluido el blanco) y deber cubrir
los rangos esperados de la muestra.
El laboratorio debe tener adecuadas tcnicas de codificacin y mtodos para realizar anlisis
ciegos cuando esto sea relevante.
Anlisis estadstico
Por lo general la primera etapa del anlisis estadstico de los datos farmacocinticas en anlisis
estadstico en estudio de bioequivalencia consiste en un anlisis de varianza (ANOVA) donde
se evalan todos los factores que intervienen en el estudio, vale decir, tratamientos (productos
investigados),perodos, secuencias, sujetos en la secuencia y varianza residual (que incluye
toda fuente de variacin no conocida).
Previo al anlisis estadstico se recomienda transformar los parmetros farmacocinticos como
ABC y Cmax logartmicamente para satisfacer los supuestos del anlisis de varianza. Tmax
generalmente se analiza sin transformacin logaritmica.
En un estudio de bioequivalencia el anlisis estadstico de los datos se basa en un modelo
lineal de dos etapas para los parmetros transformados logartmicamente.
Para que el anlisis funcione bien se debe cumplir con lo siguiente:
-

Que las muestras sean aleatorias, es decir que la eleccin de individuos que participen
en el estudio sea al azar.
Que las varianzas asociadas con los tratamientos, deben ser iguales o por lo menos
comparables.
Que los datos del estudio de bioequivalencia deben tener una distribucin normal.

Una vez realizado el ANOVA se utilizan diferentes pruebas estadsticas con el propsito de
establecer si existe una diferencia significativa entre los productos en estudio.
Anlisis estadstico de la Glipizida
El mtodo aplicado para la determinacin de glipizida en el plasma humano fue
sensible,.especifico y reproducible.
El anlisis estadstico de la glipizida se realizara de la siguiente forma:
-En primer lugar transformar a escala logartmica las variables, de esta forma las varianzas son
independientes de la media y la asimetra desaparece.
-Construir un intervalo de confianza de 90% para la diferencia de las medias de las medidas de
bioequivalencia (ABC y Cmax), previamente transformadas logartmicamente, de los productos
en estudio.
-Se realiza un ANOVA utilizando los datos logartmicamente transformados.
-Se muestran las tablas del ANOVA de cada uno de los parmetros.

Luego se establece si hay bioequivalencia. La FDA establece que el intervalo de confianza 90%
para los cocientes de medidas geomtricas rea bajo la curva (ABC) y concentracin
plasmtica mxima (Cmax) debe caer en un rango de 80-125%.
Buscamos que se rechace la hiptesis de no bioequivalencia al nivel 5%. Si dos productos
difieren en mas de lo que se permite por la FDA la posibilidad de que sean aceptados como
bioequivalentes es despreciable.
Para establecer la bioequivalencia los resultados del estudio deben ser aceptados para mas de
un parametrofarmacocinetico.
Se concluye entonces para este estudio que hay bioequivalencia entre ambos productos dado
que ambos intervalos de confianza caen dentro de los limites establecidos.
Conclusiones

El desarrollo de un estudio de bioequivalencia es fundamental para el aseguramiento

de la calidad de frmacos nuevos, y est relacionado directamente con otros conceptos
importantes como lo es la biodisponibilidad.

La determinacin de ciertos parmetros farmacocinticos, que nos entregan

informacin sobre las concentraciones plasmticas y los tiempos en que las
alcanzamos, como ABC, el tmax, y otros, son fundamentales para lograr un buen
estudio, y una determinacin precisa de la bioequivalencia de los dos frmacos en
estudios

Es imprescindible el uso de mtodos analticos que nos permitan determinar con

exactitud los parmetros farmacocinticos importantes para la determinacin de la
bioequivalencia de los frmacos en estudio.

Es necesario realizar una buena seleccin de los voluntarios, como tambin realizar de
manera apropiada todo proceso que pueda intervenir con los resultados, como lo es la
toma de muestra, la determinacin de los intervalos de esta, y otras variables ya
observadas en el desarrollo de este informe.

Bibliografa
Flores, Farmacologa Humana, Jess Flores, Juan Antonio Armijo, Africa Mediavilla,
1997, 3 edicin

ISP. GUIA TCNICA G-BIOF 01,Estudios de Biodisponibilidad Comparativa con

Producto deReferencia (R) para Establecer Equivalencia
<http://www.ispch.cl/ctrl/biofarmacia/doc/BIOEQUI/GUIA_G-BIOF_01_IN_VIVO.pdf
Norma que define los criterios destinados a establecer Equivalencia Terapeutica en
Productos Farmacuticos en Chile. Resol. ExentaN 727/05 publicada en el Diario
Oficial de29.11.05. http://www.minsal.cl/juridico/RESOL_EX_727_05.doc
ANMAT (Argentina). Disposicin N 5330/97. Requerimientos de estudios de
bioequivalencia.

Paper. A bioequivalency study of two brands of glipizide tablets. Autores: Maria

Kobylinska, MiroslawaBukwska- Kiliszek, Malgorzata. Polish Pharmaceutical Society.
Goodman y Gilman, Las bases farmacolgicas de la teraputica, Lawrence L. Brunton,
John S. Lazo, KeuthL.Parker, 2007, 11 edicin, Editorial Mc Graw Hill Interamericana
Editores