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Fisiologa III.

Seminario 1

Trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas


1.- Definicin:
Trasplante: transmisin de clulas, tejidos u rganos completos de
un individuo donante a otro receptor
El trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas, es un procedimiento
teraputico que consiste en la infusin de estas clulas obtenidas de la
mdula sea, la sangre perifrica, el cordn umbilical o el hgado fetal de un
donante a un paciente receptor que ha sido previamente acondicionado
para recibir el injerto.
En la actualidad se trasplantan ms de 30 000 pacientes al ao en todo el
mundo. Se suele usar como equivalente el trmino trasplante de mdula
sea ya que los primeros trasplantes se efectuaron con clulas obtenidas de
esta fuente.
2.- Historia
Los experimentos en los que se bas el trasplante de mdula sea (TMO)
humano se efectuaron en ratones hace ms de 40 aos, aunque se plantea
que los inicios de este procedimiento comenzaron en el siglo pasado en
1891, cuando Brown le administraba a sus pacientes mdula sea por va
oral, como tratamiento para trastornos hematolgicos.
Despus de identificar la aplasia medular, producida por irradiacin, como
una causa importante de muerte en la poblacin japonesa expuesta a los
efectos radiactivos de las explosiones de las bombas atmicas, se
aceleraron las investigaciones en animales relacionadas con la cantidad de
irradiacin corporal que era necesaria para provocar aplasia medular, y se
establecieron las bases para una aplicacin clnica ms racional del TMO.
Poco tiempo despus, en 1951, Lorenz y otros describieron que con la
infusin de clulas de la mdula sea de otro ratn, se podan rescatar los
ratones sometidos a irradiacin letal.
Los anticuerpos inducidos por transfusiones y embarazos que reaccionaban
con los antgenos presentes en los leucocitos humanos, fueron descritos
inicialmente por Miescher y Fauconnet en 1954. Ms tarde, Dausset y Van
Rood en 1958, utilizaron estos anticuerpos para describir los grupos de
antgenos de leucocitos humanos(HLA).
En los aos 50 se realizaron casi 200 trasplantes alognicos de mdula sea
en humanos, sin xito a largo plazo. Sin embargo, durante este tiempo, se
obtuvieron resultados satisfactorios con el trasplante de gemelos idnticos,
que sirvieron de base para el desarrollo de este procedimiento.
El primer intento de trasplante alognico de mdula sea en humanos se
llev a cabo en los aos 60 por E. Donnall Thomas, por lo que recibira el
premio Nobel de Medicina en 1990.

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3.- Procedimiento
3.1.- Seleccin del receptor (Indicaciones)
3.2.- Estudio de la inmunocompatibilidad entre donante y receptor
Este paso constituye un escaln fundamental para el xito del trasplante ya
que trata de identificar aquellos donantes con mayor compatibilidad
inmunitaria con el receptor, disminuyendo al mximo posible el riesgo de
rechazo del trasplante por causa inmunitaria.
Este estudio se realiza mediante tcnicas moleculares (Tipaje HLA)
estudiando antgenos HLA de tipo 1 (ABC) y de tipo 2 (DR y DQ)
3.3.- Tipo de transplante y fuente de clulas progenitoras (CPH)
3.3A.- Tipo de trasplante
A. Transplante alognico
Es aqul que se realiza entre individuos de la misma especie. El
procedimiento implica la infusin de CPH de un donante sano a un
receptor que se ha sometido a un tratamiento de
acondicionamiento, administrado previamente, con el fin de
erradicar las clulas neoplsicas y la capacidad de respuesta
inmune (para evitar un rechazo del injerto). La principal limitacin
para la realizacin de este tipo de trasplante es la disponibilidad
de un donante familiar o no relacionado HLA compatible.
Ventajas:
Se trasplantan CPH sanas.
Inconvenientes:
Mayor probabilidad de rechazo
Necesidad de inmuosupresin ms severa

B. Trasplante singnico o isognico

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En este caso, el donante y el receptor son gemelos homocigotos y,
por lo tanto, no existen entre ellos diferencias genticas ni
inmunolgicas.

Ventajas
Poca o ninguna posibilidad de EICH
No necesita inmunosupresin.
Inconvenientes
Mayor posibilidad de recadas.
C. Trasplante autlogo o autotransplante
Este tipo de trasplante consiste en obtener clulas progenitoras
hematopoyticas del propio paciente, conservarlas y reinfundirlas,
despus del tratamiento de acondicionamiento adecuado. En la
actualidad es el tipo de trasplante ms utilizado.

!
Comparacin entre trasplante hematopoytico alognico y
autlogo
Parmetro

Autlogo

Alognico

Necesidad de donante

No

Contaminacin con
clulas tumorales

No

Recuperacin
hematopoytica

Ms
rpida

Ms lenta

Facilidad del proceso

++

Efectos adversos

Ligeros

Frecuentemente
severos

Hematopoyesis duradera

Enfermedad injerto
contra husped

No

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Inmunosupresin
postrasplante

No

Necesidad de
criopreservacin

No

Efecto injerto contra


leucemia

No

Edad lmite para los


candidatos (aos)

60-70

40-55

3.3B.- Fuentes de clulas hematopoyticas


A. Mdula sea:
Fue la primera fuente utilizada. Las CPH se obtienen por aspiracin
medular. Se practican entre 100 y 200 punciones aspirativas en
las crestas ilacas, con las que se obtienen en el adulto normal
entre 800 y 1200 mL de sangre medular. En el trasplante autlogo
la sangre medular se criopreserva hasta el momento de la
transfusin.
B. Sangre perifrica:
En 1981, despus de descubrir que los factores de crecimiento
hematopoyticos causaban una liberacin transitoria de CPH en la
sangre perifrica, se comprob que un nmero suficiente poda ser
recolectado con lo que se lograba un implante rpido y mantenido
despus de la infusin. Es la fuente de adquisicin ms usada en
la actualidad.
C. Cordn umbilical:
Se ha demostrado, que el cordn umbilical de recin nacidos tanto
a trmino como pretrmino, contiene un nmero determinado de
progenitores hematopoyticos inmaduros y comprometidos,
capaces de producir el implante en nios y adultos. Se obtiene por
puncin de la vena umbilical.
D. Hgado fetal
La primera hematopoyesis extravascular detectable en el feto
humano, ocurre en el hgado en las primeras 6 semanas, y se
mantiene como el mayor sitio con esta funcin hasta el
nacimiento.
Para la obtencin de estas clulas del hgado fetal, se disgrega el
material heptico obtenido de fetos procedentes de abortos
espontneos entre 16 y 24 semanas.
4.- Acondicionamiento

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Proceso consistente en eliminar todas las clulas progenitoras de la
mdula sea del receptor con el objetivo de conseguir una mdula sea sin
el ms mnimo remanente de estructuras celulares patolgicas.
Es un proceso en el que se combinan dosis altas de quimioterapia
(frmacos cititxicos (busulfan) e inmunosupresores (ciclofosfamida) y
radioterapia con un triple objetivo:
-

Eliminar la totalidad de clulas patolgicas

Evitar el rechazo del injerto

Dejar espacio para el injerto

5.- Infusin de CPH


Se realiza normalmente por un acceso venoso perifrico. Una vez
infundidas las CPH poseen en su superficie una serie de molculas que
reconocen, a su vez, a otras estructuras moleculares presentes en el
estroma medular producindose una adhesin de las CPH a la mdula sea
donde comienzan a proliferar y a reconstituir el proceso hematopoytico del
receptor.
6.- Complicaciones
Las complicaciones de este tipo de trasplantes derivan de la ablacin
de precursores celulares de la mdula sea del receptor y del
mantenimiento de la terapia inmunosupresora:
6A.- Infecciones
Es una de las complicaciones ms frecuentes y graves de este
procedimiento por lo que la terapia profilctica debe ser muy cuidadosa en
los periodos tras la ablacin medular y en los primeros meses tras el injerto.
Por este motivo se realiza una quimiprofilaxis con agentes antivirales
(aciclovir, ganciclovir), antibiticos de amplio espectro (cotrimxazol/
vancomicina) y agentes antifngicos (voriconazol/fluconazol)
6B.- Hemorragias
Complicacin frecuente en los das posteriores al injerto debido a la
escasez de plaquetas en sangre perifrica que puede llegar a requerir de
transfusiones de concentrados de plaquetas.
6C.- Mucositis
Lesiones en la mucosa oral, farngea y rectal muy dolorosas que
dificultan la ingesta de lquidos y slidos. Suele aparecer en los primeros
momentos tras el injerto por la toxicidad derivada del proceso ablativo.
6D.- Enfermedad injerto contra husped (EICH)
La enfermedad de injerto contra husped (EICH) es una enfermedad
inflamatoria que es peculiar del trasplante alognico. Es un ataque de las
nuevas clulas inmunes de mdula sea contra los tejidos del receptor.
Por este motivo, los receptores deben seguir un tratamiento
inmunosupresor (ciclosporina, micofenolato) tras el injerto.
7. Indicaciones

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El trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas est indicado
en 2 situaciones fundamentales:
a. Cuando el paciente tiene una enfermedad que afecta la mdula
sea y sta es curable por medio de la sustitucin total por otra sana.
b. En las afecciones en las que la toxicidad medular es un factor
limtrofe para un tratamiento intensivo.
Neoplasias hematolgicas

Leucemia mieloide crnica, leucemias aguda, sndromes mieloproliferativos,


enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos (LNH), leucemia
linftica crnica y otras enfermedades linfoproliferativas crnicas, mieloma
mltiple (MM) y sndromes mielodisplsicos.
Enfermedades congnitas no malignas
Hemopatas.
Talasemia, drepanocitosis, sndrome de Wiskott-Aldrich y anemia de
Fanconi.
Inmunodeficiencias congnitas combinadas graves.

Otras enfermedades congnitas que afectan la mdula sea:


Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis, y
diversos trastornos lisosmicos.

Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplsico intensivo.


Se incluyen la mayora de los tumores slidos, para cuyo tratamiento
deban emplearse dosis de quimioterapia mortales por su efecto
mielosupresor.

Trasplante alognico

Trasplante autlogo

Indicaciones establecidas
Anemia aplstica severa

Leucemia linfoide aguda


en primera recada
(algunos subtipos)

Leucemia mieloide crnica

Enfermedad de Hodgkin
en segunda recada

Leucemia mieloide aguda


(pacientes menores de 50
aos)

Linfomas nohodgkinianos en segunda


recada

Sndromes mielodisplsicos
(pacientes menores 50 aos)

Mieloma mltiple

Leucemia linfoide aguda en


primera recada (algunos
subtipos)

Tumores slidos como el


neuroblastoma

Inmunodeficiencias
combinadas graves

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Leucemias agudas mieloides
y linfoides en segunda
recada
Talasemia
Indicaciones recientes
Mieloma mltiple

Enfermedades
autoinmunes, como
esclerosis mltiple

Anemia drepanoctica

Leucemia linfoide crnica

Osteopetrosis

Leucemia mieloide aguda

Enfermedades metablicas
hereditarias

Tumores slidos como


ovario y mama

Enfermedad de Hodgkin

Leucemia mieloide
crnica

Linfomas no-hodgkinianos

Enfermedad de Hodgkin
en primera recada
Linfomas no
hodgkinianos en primera
recada

Preguntas
1.- Por qu se consideran sanas las CPH trasplantadas en un trasplante
alognico?
2.- Por qu en el trasplante singnico y en el autotrasplante la posibilidad
de enfermedad de injerto contra husped es nula?
3.- Por qu en el trasplante autlogo el riesgo de contaminacin con
clulas patolgicas es mayor que en el alognico?
4.- A parte de las crestas ilacas, qu otra localizacin suele emplearse
para realizar punciones de mdula sea?
5.- Qu son los factores de estimulacin de colonias?
6.- Por qu las infecciones son una complicacin frecuente y grave del
trasplante de clulas progenitoras?
7.- Qu son las mucosas y por qu se afectan con mayor facilidad que
otras estructuras tras la irradiacin ablativa de la mdula sea?

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8.- Por qu se produce la enfermedad injerto contra-husped en el
trasplante alognico?
9.- Este procedimiento se puede usar como terapia independientemente
del tipo celular afectado o slo es til para una determinada estirpe celular?
10.- Qu otras utilidades teraputicas puede reunir el uso de clulas
progenitoras?