CAPITULO

Un caso para pensar evolutivamente:

comprendiendo al VIH

Las particulas rojas que em ergen de esta celula T humana son viriones VIH. (National Institute for Biological
Standards and Control, England/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.)

N EL C OMIENZO DE UN CURSO, PUEDE SER UTIL VOLVER ATRAs Y HACERNOS

dos preguntas: ~que tipo de materia se cubr ira? y ~d e que manera esta informacion me

ayudara en mi vida profesional y diaria? Para ayudar a responder a estas cuestiones, ex

ploraremos la evolucion del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este es el pa

togeno que da lugar al sindrorne de la inmunodefici encia adquirida (SIDA) .

En este capitulo introduciremos el alcanc e del analisis evolutivo mediante un analisis por

menorizado de un tema muy actual. Nuestro objetivo es ilustrar las cuesticnes que inves

tigan los biologos evolutivos, demostrar como una perspectiva evolutiva puede ayudar ala

investigacion biologica, e introducir conceptos que se exploraran con detalle mas tarde en

el texto.

El VIH es un caso de estudio obligado, porque plantea temas que, casi con toda certe

za, influiran en la vida profesional y personal de todos nuestros lectores. Como virus emer

gente, que desarroUa rapidamente resistencia a los medicamentos, el VIH es un ejemplo

de dos de los temas mas agobiantes de la salud publica. El SIDA ya es una de las epidemias

mas devastadoras que haya experim entado nunca nuestra especie.

4 PARTE I Introduccion
Las cuestiones a las que nos referimos son:

~Por que ha sido tan poco efectivo, a largo plaza, el prometedor tratamiento del SID
con el medicamento azatimidina (AZT)?
~Por que algunas personas son resistentes a la infeccion
se una vez que han sido infectadas?

a que la enfermedad progre

~Por que el VIH mata a la gente?

~ Podria una vacuna proporcionar proteccion contra la diversidad de cepas de VIH qu

existen en la actualidad?
Como caeo de eetudio, ef VfH

demoetrere como foe bi%goe

evolutivoe eetudien fa
adaptacion y fa divereided.

Estas cuestiones pueden sonar como si no tuvieran nada que ver con la biologia ev
lutiva, pero la biologia evolutiva es una ciencia dedicada a la cornprension de dos cosas: (1
de que manera las poblaciones cambian a 10 largo del tiempo en respuesta a modificaci
nes en su ambiente y (2) como aparecen nuevas especies. De manera mas formal, los bi'
logos evolutivos estudian la adaptacion y la diversidad. Estos son exactamente los ten
abordados en nuestras preguntas acerca del SIDA y del VIH. Sin embargo, antes de en
frentarnos con ellos, necesitamos profundizar en algunos aspectos biolcgicos basicos.

1.1 . La historia natural dc la epidernia

En diciembre de 1999, el programa sobre el SIDA de las Naciones Unidas estimaba qu

en todo el mundo, cerca de 40 millones de personas estaban infectadas con el VIH (Pi
1998; Figura 1.1). La epidemia ya habia sido responsable de mas muertes que la peste D
gra, que devasto a Europa en el siglo XIV. A finales de 2001, el SIDA sobrepas6 a la ep
demia de la gripe "espanola" de 1918 como epidemia responsable del mayor nurnero d
muertes en la historia de la humanidad.
La mayoria de las infecciones con el VIH tuvieron lugar en dos procesos epidernicos r
lacionados, pero distintos, durante la decada de 1980 y de 1990 del siglo pasado: uno en
tre varones y mujeres heterosexuales en el Africa subsahariana y en el sur y sureste asian
co, y el otro entre varones homosexuales y drogadictos por via intravenosa en los Estad
Unidos y Europa. Los dos procesos se distinguen por el nurnero de personas implicadas
por la forma de transmisi6n de la enfermedad.
En el Africa subsahariana, el numero de casos de SIDA es casi abrumador (vease Man
y Tarantola 1998; Piot 1998). Los epiderniologos estiman que cerca de 23 millones de afr
canos estan infectados con el VIH-1. En muchas ciudades subsaharianas, cerca del 75%
las muertes entre personas adultas se deben al SIDA; si las previsiones se mantienen, la te

Figura 1.1 Dlstrlbuclon de los

infectados por el VIH Este
mapa muestra la distribuci6n geo
qrafica de los infectados por el
VIH-l. La conclusi6n mas drama
tica que se deduce de esta figura
es que el SIDA es una enfermedad
principal mente de naciones en de
sarrollo. Se estima que mas del
90% de las personas infectadas por
el VIH viven en parses pobres del
hemisferio sur. 5610 en el Africa
subsahariana se encuentran los dos
tercios de estes.

360.000
920.000

520 .000
530.000
220.000
6 millones

1,7 millones

23,3 millones

12.000

Cap itul o 1

Un caso para pensarevolutivamente: comprendiendo al VIH

cera part e de la m asa laboral de algunos paises pu ed e morir finalmente de la enferm edad.
En este proc eso epidernico (y en su exp ansion actual por la India y China) el viru s se
transm ite no rmalm ente a nuevos hu esped es a traves de relacion es heterosexu ales.
En co ntraste, la epide rnia del SIDA en Am erica del N orte y en Europ a se debe pr inc i
palmente a la transrnisi on via relacion homosexual y al hech o de compartir jeringuillas en
tre los dr ogadictos por via intraven osa. La frecuen cia de la infe ccion entre el publico en
ge neral es baja en las nacion es desarrollad as: alrede do r del 0, 56% en America del N orte
frent e al 10% 0 mas en mu chos paises african os. Ad ernas en la Figura 1.2 se muestra que,
mientras que el nurnero de personas infe ctadas co ntinua aumenta ndo en Asia y en Africa,
el esfuerzo de educa dores e investigad ores la esta frenando en Am er ica del N o rte y en
Europa: en lo s paises industrializado s el nurnero de nu evas infe ccion es por el VIH esta
disminuyendo.
~Que

es el VIR?

Como cu alqui er virus, el VIH es un parasit e intracelula r obli gad o. Es incap az de un a vid a
independiente y es altame nte especi fico en cuanto a los tipos de celulas qu e infecta. El VIH
parasita a elementos del sistem a inrnunologic o human o llamad os ma crofagos y celulas T.
Utiliza la rnaquinar ia enzim atica y la energia qu e en cuentra en estas celula s par a hac er co
pias de si mismo, rnatando a la ce lula hu esped en el proceso.
En la Figura 1.3 se descr ibe co n m ayo r detalle el ciclo biologico del VIH. El paso 1
muestra la fase extrac elular 0 infecciosa, cuando el virus se puede tran smitir de un hues
ped a o tro. En esta fase, el vir us se den omina virion 0 parti cul a. Lo s pasos del 2 al 8 de s
criben la fase intracelul ar 0 parasitari a, cu and o el virus se repli ca.
En el caso del VIH, el pro ceso de repli cacion comi enza cu and o un virio n se une a un a
prot ein a espec ifica, llam ada C D4, qu e se enc ue nt ra en la supe rficie de cier to s macr ofagos
y celulas T. La union a la superficie de la celula huesped se completa cu and o el VIH se un e
a un a seg unda protein a de la sup erficie celular, llamada co rre cept o r. C uando se produ ce
la un ion, la envoltura del vir io n y la membrana celular se fusion an (pasos 2 y 3) y el con
tenido del viri on penetra en la celula (paso 3). Este contenido inclu ye al ge no ma diploide
del vir us (en la forma de do s molecul as de RNA identicas) y un a protein a, llam ada tra ns
cr iptasa inversa, qu e transcribe este ge no ma .
El sigui ente paso en el ciclo biologico se ilustra en el paso 4. La transcr iptasa inversa sin
tetiza DNA virico en el citoplasma de la celula huesped, utiliz ando ATP y nucleotidos
4

Ef VIH ee un pereeito que

a fec t a a las ceiuie e del

s istema inmunitario humano.

Africa subsaha riana

Sur y sude ste de Asia

Extremo Oriente e Islas del Pacifico

America Latina y Caribe

Paises industrializados

1985

1990

Ano

1995

2000

Figura 1.2 Tasas de infecci6n por el VIH por zonas ge

oqraficas Este gratico mu estra el nurner o estimado, anual,
de nuevas infecciones por el VIH en cinco grandes
areas geograticas. EI ruirn ero de nuevas infeccion es esta
disminuy endo en Norte America y Europa, pero esta aumen
tando rapid arnente en Africa y Asia.

6 PARTE I

Introduaion
Viri6n VIH

@
S.

Genoma de RNA (2 copias)

Transcriptasa inversa

_gp120 (protefna de membrana)

'1) VIH extracelulares, 0
estadio de viri6n

<,

2) La protefna gp120 del VIH se

une a la CD4 y al correceptor
de la celula huesped

3
RNA del; : ; r4 ..
DNA del VIH

Y~

3) EI genoma de ANA del VIH

y la transcriptasa inversa
penetran en la celula huesped
4) La transcriptasa inversa
sintetiza el DNA del VIH a partir
de un molde de RNA del VIH

DNA del huesped

DN~A
'Y

5) EI DNA del VIH se integra

en el genoma huesped y se
transcribe mRNA del VIH

delVIH

mRNAdelVIH

6) EI mRNA del VIH se traduce

a proteina VIH por los
ribosomas de la celula huesped

Nucleo de la celula
huesped

7) Se ensambla una nueva

generaci6n de viriones dentro
de la celula huesped

Figura 1.3

Cicio de vida del VIH

Celula To macr6fago
(celula huesped)

8) Nuevos viriones salen de la

celula huesped por gemacf6n
de la membrana

surninistrados por la celula huesped. Luego, el DNA viri co se introduce en el nucleo, s

integra en el genoma del huesped y se transcribe por la polimerasa II del DNA de la celu
huesped (paso 5). Los mRNA viricos resultantes se traducen en proteinas por los riboso
mas de la celula huesped (paso 6).
E s decir, en el VIH y en otros " re trovir us," el fJujo de la informacion genetica es dis
tinto al de las celulas y al de muchos virus con genomas de DNA . En lo s retrovirus, com
el VIH, la informacion generica no sigu e la familiar ruta del DNA al mRNA y a las pro
teinas. En su lugar, el flujo de informacion va del RNA al DNA, al mRNA y a las prote
inas. Es este primer paso, que revela un fJujo inverso de la informacion, el que in spira
prefijo "retro-" al retrovirus y el adjetivo "inverso" a la transcriptasa inversa,
Despues de que se han sintetizado las proteinas viricas y las copias del genoma de RNA
se recompone una nueva generacion de viriones en el citoplasma de la celula huespe
(paso 7). El ciclo biologico co ncl uye cuando los viriones salen por gernacion de la mem
brana cel ular al exterior, co m o se muestra en el paso 8. Estos viriones quedan flotando e
la corriente sanguinea. Si encue n tran otra celula en el misrno huesped que contenga la pro
teina CD4 en su superficie , el ciclo comienza de nuevo. 0 bien, los viriones se pueden trans
mitir a un nuevo individuo huesped mediante transfusion sang uin ea, al compartir una je
ringuilla 0 en una relacion sex ua l.
El aspecto irnportante que hay que destacar del ciclo biologico es que el virus utiliz
la maquinaria enzirnatica de las celulas del huesped (sus polimerasas, ribosornas y tRNA
en casi cad a paso. Esta es la razon por la que la enferrnedad vir ica es tan dificil de trata

Capitulo 1

Un caso para pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH

Lo s medicamentos qu e interrumpen el ciclo bi ol ogi co del virus, casi co n toda certeza

interfieren en las fun ciones enzimaticas de las celulas del huesped y tarnbien provo can
efe ctos col aterales debilitantes.

,De que manera el VIH da lugar al SIDA?

EI cuerpo humano responde a la infeccion del VIH de dos man eras: destru yendo vir io
ne s que lotan en la co rr ien te sangu inea y matando a sus propias celulas infectadas antes
de que se ensamblen nuevos viriones y sean expulsados. Las celulas infecradas por el VIH
(los rnacrofagos y las celulas ayudantes T) so n cru ciales para los do s aspec tos de la respu esta
inmunitari a. D eb ido a que la infeccion por el VIH rnat a a estas celula s, infe cciones por el
VIH avanz adas comienzan a so cavar la respuesta inmunitaria. El colapso final del sistema
inmunitario co n duce a la situacion conocida como SIDA. El sindro rne se caracter iza por
infecciones oportunistas de ba cterias y hongos patogenos qu e raramente o casion an pro
blemas en personas co n un siste ma inmunitario robusto, Una vez que un individuo in
fectado por el VIH comienza a de sarrollar los sintornas del SIDA , la muerte ocurre nor
malmente a lo s dos afio s,
Teniendo en cuenta la informacion ant erior, estarn os preparados para expl orar cuestiones
a cerca de la evolucion del VIH. La primera ha sido fru strante para to do aq uel implicado
en la lucha contra la epidemia: ~por que esta siendo tan dificil de sarrollar me dicarnen tos
capaces de combatir el VIH? C ierta me nte no es por no intentarlo: lo s go biernos y las
co rnpafiias privadas han dedicad o cientos de millon es de dol ares a la investigacion del
SIDA y al desarrollo de medicamentos. La historia del AZT, uno de los primeros medica
mentos contra el SIDA, se ha convertido en un caso tipi co . AI principi o, el AZT parecia
prometedor, pero ultirnamente ha sido de cepcionante. Para explicar el por que, ne cesita
m os introducir el principio de evolucion por seleccio n natural.

EI SIDA comienza cuando fa

inieccion por el VIH ha

proqreeedo hasta ef punto en
que el sistema inmunitario no
funciona adecuadamente.

1.2 . 2Por que el AZT cs cfectivo a co r to plazo,

pero falla a largo plaza ?
Para combatir las infecciones viricas, los investigadores buscan m edicarnentos capaces de in
hibir a las en zimas especificas del virus. Por ej emplo, un medicamento gue in terr um pa la
tran scripcion inversa mataria de manera efecti va y especificarnente a los retrovirus co n efec
tos co late rales minimos. Esta es exactarnente la lo gi ca en el caso de la azot irnidina, 0 AZT.
Adviertase la timidina en el nombre del AZT: el AZT es un analogo de nucleotide, si
mil ar en su estructura a la timidin a normal, que "engafia" ala tran scriptasa inversa. Cuan
do el AZT se enc uen tra en la celula, la transcr ipta sa inversa 10 afiade erroneamente a la
cade na de DNA cr eci ente alli donde deberia afiadi r timidina 5' -trifosfato. Este error
interrumpe la transcripcion inver sa, ya que el AZT no aceptara la adicion del sigu iente
nu cleotide a la cadena que esta creciendo.A si, el AZT interrumpe la tormacion de nuevas
proteinas viricas y de nu evos virio nes, parando la infeccion.
En las primeras prueb as, el AZT funciono . Interrumpia de m an era efectiva la perdida de
macrofagos y de celulas T en pacientes con SIDA. Pero debido a que tarnbien engaiia en
algunos momentos a la polimerasa del DNA e interrump e la sin tesis de DNA en las celu
las del hu esped, el AZT cia lugar a graves efec tos colaterales. No obstante, parecia prome
ter la inhibicion 0, al m enos, ret ard ar el progreso de la enfermedad. Sin embargo, hacia
1989, tras pocos afios de uso los pacientes dej aron de responder al tratamiento y los recu entos
de celulas co n CD4 co m enzaro n de nuevo a disminui r. ~ Por qu e?
Para resp onder a esta pregunta , co nsiderem os un exp erimento imaginario. Si quisiera
mos modificar por ingenieria genetica un virio n del VIH par a qu e pudi er a replicarse en

Cua nd o fa t.renecripteee
inversa anade AZT a la copia
del qenome del VIH qu e ee es t a
eintietizendo, en fugar de
timidina , la einteeie ee
int err umpe. De es t e modo, el

AZT puede hacer mas lenta

parar el progreso de la

lnieccion.

PARTE I

Introducci6n

Alguna s mutecionee en el
centro ac t ivo d e fa
trsnecripteee inveree hacen
que fa enzima tenga menor
probabilidad d e anadir ef AZT
en lugar de la t imidina.

Figura 1.4 lmaqenes de la

transcriptasa inversa genera
das por ordenador (a) Esta
image n muestra el gr a n sur co d e la
enz ima tran scripta sa inve rsa par
dond e se un e a l su strato (RNA).
(Thomas A. Steitz , Yale Univer sity)
(b) Las esferas rojas de esta im ag e n
ind ican la localizaci6n de las su sti
tuciones d e aminoacldos co rre la
cion ad as con la resistencia al AlT.
Adviert a que se localizan en el su r
co de la enzima, 0 centro activo.
(Lori Kohlstaedt e n Jon Cohen,
"AIDS Research: The Mood is Un
ce rtain," Science, Vol. 260, 28 de
mayo, 1993.)

presenci a del AZT, ~ q ue haria rnos ? La respuesta m as sim ple podria ser modificar el ce nt ro
activo de la enzim a transcriptasa inversa, para que se equivoqu e co n rnenor probabilidad
entre el AZT y el nu cleotide normal. En la practica , podriarn os utilizar un mutageno
quimico 0 una radi aci on ionizante para produ cir cepas d el VIH con alteracion en las
secu encias nucl eotidicas de sus gen o ma s, y de esa m anera alterar las secuen cias de am in o
acid os d e sus pr oteinas, Si produjerarn os muchos mutantes, al final tendriamos un nurnero
lirnitado de este s con un cambio e n la parte de la m ole cula de la tr an scriptasa in vers a qu e
reconoce y se une a la tirnidina normal (Figu ra l.4a). Si una de estas sec ue ncias alterada s
tuviera meri or pro ba bi lidad de equivo carse e n tre el AZT y el nucl eotide normal , enton
ces la variance mutante d el VIH se ria capaz de co nt in uar replicandose en p resencia del
medicamento. En p oblaci ones de vir io n es del VIH tratados con AZT, las cepa s incapaces
d e repli cars e en presen cia de AZT di sminuirian en nurnero y las nuevas fonnas llegarian
a ser dornin antes en las p oblacion es del VIH .
Los p aso s d ados en est e exp er imento imagin ari o se h an d ad o real m ente en e l in te
r ior de los pacien tes co n el VIH . ~ Co mo 10 sabe mos? Lo s investi gad ore s tomaro n rep e
tidamente mu estr as de vir io nes d el VIH de paci entes que tomab an el AZT a 10 lar go de
su tr atamiento. En cada muestra del virus, los inv esti gad ores sec u e n ciab an el ge n de la
transcriptasa in versa. Enc ontraron que las cepas vi r ica s pr esentes tardiamerite en el trata
miento eran diferentes geneticamente de las cepas vir icas presence s antes d el tr atarniento
en los mismos individuos huespedes. La pobla ci on de virus se habia h echo resist ente al AZT.
Las mutaci ones asociada s co n la resisten ci a fu eron a menud o las mi smas d e un paciente
a o tro (St. C lair et al. 19 91; M ohri et al. 1993 ; Sh irasaka ct a/. 19 93 ), y se locali zaban e n
el ce n tro ac tivo d e ]a tr ansc riptasa inv ersa (Fig ura l.4b). Lo s investigadores h an o bse r
vado direct am ente la evolucion de la resiste n cia al AZT en docenas de paci entes co n
SID A . En cada individu o , las mutacion es e n el genoma del VIH d ab an lu gar a sustitu
cio n es d e arninoac id os con cretes del centro ac tivo de la tran scriptasa in ver sa. E stos ca m
bio s ge netico s permitian a las ce pas mutantes d el viru s replicars e e n presen cia del AZT.
Sin e m bargo, a diferen cia de la situacion en nu est ro exp er imento imaginari o, no h a h a
bid o ninguna manipulaci on co nscie nte . Entonces , 2como ha o currido el cam b io e n la
ce pa vi rica?
La clave es dobl e: la tr anscriptasa inv ersa es propensa al e r ro r y el geno ma del VIH no
tien e in struccion es para sin tetizar enzimas que co rr ij an los errores. (E n rela cion co n est o,
el VIH es co mo la mayo ria d e los retrovi rus , pt' ro difer ente de los o rga n ism os celulares b a
sad os en DNA co mo nosotros mismos. ) Po r ello, alreded or de la mitad de los tran scritos
de D N A producid os por la transcr iptasa inversa tien en al m en os un er ror 0 mutaci on
(H u b ner et al. 19 92;Wain-H obson 19 9 3) . E I VIH tien e la tasa m as alta de mutaci on o b

(a)

(b)

Capitulo 1

UI/ caso para pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH

servada hasta la fecha en cualquier virus u organismo. Debido a que se producen miles de
geueraciones de replicacion del VIH en cada paciente durante el desarrollo de una infec
cion, una cepa del VIH puede dar lugar, con el tiempo, a cientos de variantes diferentes
de la transcriptasa inversa.
Simplernente debido a su numero, casi con certeza una 0 ma s de estas varian tes con
tendran una sustitucio n arninoacidica que disminuya la afinidad de la transcr iptasa inversa
pOl' eI AZT. Si el paciente esta tornando AZT, se suprirnira la replicacion de las var iantes
del VIH no alteradas, pero los mutantes resistentes seran capaces de sintetizar algo de DNA
y producir nuevos virion es. A medida que los viriones re sisterites se reproducen y los no
resistentes decaen, la fracci6n de los viriones que so n resistentes al AZT en el paciente au
menta co n el tiempo. Adernas, es probable que en cada genera cion de viriones aparezcan
viriones con nuevas mutaciones. Algunas de est as pueden in cremental' aun ma s la capa ci
dad de la transcriptasa inversa para fun cionar en presencia del AZT. Debido a que su re
produccion es rapida, los viriones que lleven estas nuevas muta ciones aumentaran tambien
en frecuencia a expensas de sus antecesores menos resistentes,
Este proceso de carnbio con el tiempo en la cornposicion de la poblacion vir ica se de
nomina evolucion pOl' selecci6n natural. Se ha dado de manera tan consistente en los pa
cientes que tomaban AZT que se ha ab andonado su uso co m o unico medicamento en la
terapia del SIDA . Adernas, cuando se han utilizado otros an alogos de nucleotidos , como ddI
o ddC, solos 0 juntamente con el AZT, las pobla ciones del VIH han evolucionado resis
tencia multiple a los medicamentos (Larder et al. 1993; Shirasaka et al. 1993; Mohri et al.
1993) . La resistencia a rnedic amentos inhibidores de proteasas aparecio a los dos aries de
su utilizacion (Ala et al. 1997; Deeks et al. 1997).
Consideremos ahora una cuestion ligeramente diferente. Hernos estado siguiendo el
destino de los viriones qu e llevan versiones diferentes del gen de la transcr iptasa inversa
cuando esci presente el AZT (en las celulas del huesped) . Las cepas mutantes del VIH, ~son
tambien m as efica ces al reproducirse en celulas sin AZT? La respuesta es no : cuando se ha
comenzado la terapia con AZT y luego se interrurnpe, la proporcion de viriones resistentes
al AZT en las poblac iones viricas disminuye con el tiempo, volviendo a lo s niveles que
habia antes de co rn e n zar el tr atarni ento co n el AZT. La sele ccion natural favorece las
mutaciones retr6gradas que re stauran la sec u e n cia de arninoacidos de la transcriptasa
inversa a su configuracion original (St. Clair et al. 1991). Advierta c ual es la dinarnica de
la seleccio n natural: en au sencia del AZT, la sele ccion natural favorec e a los viriones no
mutantes; en presencia de AZT la seleccion natural favorece a lo s viriones mutantes. ~ La
evolucion pOl' seleccion natural , es unidireccional e irreversible ? La respuesta es, clara
mente, no.
Advierta que el proceso que acabam os de revisal' impli ca cua tro pasos :
1. Los errores en la transcr ipcion cometidos por la transcriptasa inversa dan lugar a mu
taciones en el gen de la propia transcriptasa inversa .
2. Estas mutacion es producen variabilidad entre virio ne s en la funcion de la enzima.
3. Algunos viriones fueron mas capaces de sobrevivir y reproducirse en un ambience co n
AZT que otros, debido a las propiedades fun cionaJes de sus transcriptasas inversas mu
tantes .
4. Estas mutaciones se tr asrnitieron a lo s descendientes de los virion es resi st entes al
AZT.
El result ado de este proceso es que nuevas form as viricas llegan a ser dorninantes en las
poblaciones del VIH de los huespedes, La cornposicion ge ne tica de la poblacion del VIH
al final del proceso fue diferente de la d el co mi en zo . Esto es evolu cion por selecc io n na
tural.

Cambios en fa compoeicion
gen etica de las poblaciones del
VIH con el tiempo tienen que
dar lugar a un aumento de fa
resistenc ia a los
medicamentos. Este es un
ejemplo de evoiucion por
eeiecc ion natural.

10 PARTE I Introducdon

1.3 . 2Po r que el VIH e s morral ?

Hay varia s hipotesis

alternativas para explicer
porque el VIH ee mortal. La
virulencie del VIH podrie deberee
a (1) un resultado inevitable de
la inieccton de las celulas del
sistema inmunitario, (2)
ausencia de vsriecion genetica,
0(3) un csrscter que permite
que ciertas cepas del VIH
prosperen en ambientes
particulares.

Una de las claves para convertirse en biologo evoluti vo es aprender a pens ar como un or
ganism o. Es de cir, adoptar 10 qu e los biologos llarnan " pensarniento selective ". Por ejemplo,
desde el punto de vista del VIH , la tenden cia para ocasion ar enfermedad en un huesped
(el caracter denominado virulencia) es en gran parte fun ci6n de su rasa de reproducci6n.
La enfermedad del hu esped es un efecto colateral por las altas tasas de reproducci6n. Una
tasa de reproducci6n extrernadamente elevada puede dar lugar a la mu ert e del huesped. De
acuerdo con el pensami ento selective, la clave para comprender por qu e el VIH es mortal
es comprender por qu e es ventajoso para los viriones replicarse tan rapid am ente como 10
hacen. Si el VIH pu ed e evolucionar tan rapidarnente en respuesta a la terapi a co n medica
mentos, ~por qu e no ha evolu cionado para tener un impacto menor sobre el hu esped?
A veces, la respu esta a preguntas como esta es porque no puede. Es decir , quizi las cepas
del VIH cornpetidoras tendrian mas exiro (en el sentido de infectar a mas person as) si se
multiplicaran mas lent arnente y no mataran a sus huespedes, pero no pueden hacerlo de
bido a alguna propiedad invariable de la transcriptasa inversa, 0 debido a que las celulas dia
na CD4 inevitablemente conducen a que la infecci6n sea mortal. Es importante recono
cer que los organismos estan co nsrreriidos de una serie de modos. La selecci6n natural no
puede optimizar cada uno de los aspectos de un ciclo biol6gico .
Sin embargo, la evid en cia sugiere que las co nstr iccio nes no son la causa de la elevada
virulencia del VIH. Varias enfermedades no letale s afectan a las celul as CD4, como el her
pes viri co 6, que parece que da lugar solo a una leve erupcion pare cida a la rub eola qu e
se sufre en la infancia (vease Culliton 1990), oun virus llamado VIH -2 , que a menudo pu e
de no ser letal (Ewald 1994 ; M arlink et al. 1994). Estas observaciones sugieren qu e la in
feccion de las celulas CD4 no es especialmente virulenta por definicion .
Otra expli caci6n de la virul encia del VIH es que no se ha producido un a evolucion hacia
un estado benigno, simplemente debido a la falta de variacion en el gr ade de virulencia.
Si no hay mutaciones que alteren el nivel de virulencia, entonces la virulen cia no puede
evolucionar por seleccion natural. Sin embargo hay tres aspectos que estan en contra de
esta hipotesis. En primer lugar, las cepas VIH-l que dominan tardiarnente en un a infec
cion dada, cu ando el paciente es sintornatico, se multiplican mas rapido en cultivo que las
cepas pres entes al principi o de la infeccion, sugiriendo que so n mas virulenras (vease
Goldsmith 1990; Ew ald 1994). En segundo lugar, se han identificado sustituciones espe
cificas de bases qu e estan asociadas a un aumento de la virulencia (estas sustituciones de
bases se encuentran en el gen que codifica para la proteina gp 120 , que se en cuentra en la
superficie de los virio nes del VIH ; vease Groenink et al. 1993). En ter cer lugar, se han
identificado camb ios geneticos especificos que estan asociados a un a disminucion de la
virulencia (estas sustitu ciones de bases se encuentran en un gen que codifica para una de
las proteinas regul adoras del VIH ; vease Deacon et al. 1995).
Una tercera hip otesis es qu e la seleccion natural ha favorecido a cepas mu y virulentas
del VIH-l. Esto es 10 que propone Paul Ewald con su hipotesis sobre la tasa de transmi
sion (Ewald 1994) , ilustrada en la Figura 1.5. La hipotesis predice que si la transmision de
enfermedades por via sex ual desde un hu esped actual a uno nuevo es frecuente, ento nces
la seleccion natural favorecera el aume nto de la virulencia. Pero si la transrnision a nuevos
huespedes no es frecuente, ent onces la seleccion favorecera a cepas mas benignas. La clave
de la hipotesis de la tasa de transmision es el concepto de compromiso. Los biol ogos evo
lutivos analizan los compromisos en terminos de costes y beneficios de estrategias opues- .
tas. En este caso, las estrategias son crecer rapid amente 0 crecer lentamente. Para un virion ,
el beneficio del crecimiento rapido es aume ntar su predominio en la corr iente sanguinea
del huesped y por ella aurn ent ar su probabilidad de transmitirse durante un episodio dado
de intercambio sexual. EI coste del crecimiento rapido es matar a demasi adas celulas CD4

Capitulo 1

Un caso para pensar evolutiuamente:comprendiendo al VIH

a) Supuesto 1: Las cepas mas virulentas mantienen una concentracion mas elevada
de viriones VIH en la sangre de los pacientes y matan al paciente rapidamente.
Cepas mas virulentas: Carga viral inicial >30.000 copias
de RNA del VIH por mililitro de sangre

~100
rJ)

t:::
Q)

b) Supuesto 2: Las cepas mas virulentas

son las que tienen mayor probabilidad
de transmitirse en una relacion sexual.

:>

E
gj

C
Q)
'0

Cepas menos virulentas: Carga viral inicial <500

copias de RNA del VIH por mililitro de sangre

nl

Q.
Q)

'0

c
'0

'0

~-= = =====::=" ---1O (J

o

Carga viral medida aries despu es

100
Fraccion de pacientes
infectados que transmitieron

el VIH a su pareja

heterosexual durante

una relaci6n que

duro al menos 6 meses

o
c) Hip6tesis:
Cuando el huesped cambia de pareja a menudo, una cepa mas virulenta tiene
mayor eficacia. Tiene la oportunidad de infectar a muchos nuevos huespedes,
aun cuando mate con relativa rapidez a su huesped original.

Pacientes con cepas

mas virulentas
(>100.000 copias de
RNA de VIH por ml)

Pacientes con cepas

menos virulentas
100.000 copias de
RNA de VIH por ml)

~. ~~ ~

v~ ::uw~

wo bfj ~

Cuando el huesped cambia raramente de pareja, las cepas menos virulentas

tienen mayor eficacia . Permiten a su huesped vivir 10 sufic iente como para darles
la oportunidad de infectar a mas de un nuevo huesped.
'

Figura 1.5 Hlpotesis de la tasa de transrnlslon Los esquemas de la parte superior ilustran dos supuestos Im port antes que apoyan la hipote
sis. Losdatos de la parte (a) son de l.W. Mellors, 1998. Scientific American 279 (julio): 90; los datos de la parte (b) son de M .V. Ragni et 01., Journa
Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 17:42-45. Cuando estos supuestos se cumplen, las cepas virulentas de patoqenos
que se transmiten sexualmente se extend erfan por la poblacion mas eficazmente cuando las tasas de cambio de pareja sean altas, mientras que la
cepas mas benignas se extenderfan mas eficazmente si las tasasde cambio de pareja son bajas (vease la parte c).

como para que el huesped enferme y sea menos probable qu e se realice un intercambio
sexual .
La logica que subyac e en la hipotesis de la tasa d e transmisi 6n queda ahora evidente: si
las personas raramente cambian de co rnpafie ro sexual , un ep isod io dad o de relacion sex ual
es improbable que implique a un nuevo cornpafiero . En este am bi ente, la transmision a un
nuevo huesped es improbable durante cualquier episodio de relacion sexu al. Si las perso
nas infe ctadas son mon ogarnas, las formas altamente viru len tas del VIH mataran a la pareja
casi co n toda certeza an tes de que pueda ocurrir la transmision a un nuevo huesped . Si la
monogamia esta extendida en la poblaci6n hu esped , entonce s las forrnas mu y virulentas
del viru s seran elirninadas. En su lugar aurnentara la frecuen cia de las forrnas del VIH de

puede anal izar como

estrategias en compet encia.
cada una con coetee y
beneficios. Que estrategia
tendra exito depende de las
condiciones ambientales: en
este ceeo, del grado de
promiscuidad sexual.

duos m ono garnos en cuentran ocasion almente nuevos co rn pafieros sex ua les despues d e un
d ivarci o 0 de la muerte del esposo / a.
Por el contrari o, si prevalece la promiscuidad , ento nces las cepa s muy virulentas se tr an s
mitiran a nuevos hu esp edes con m as frecuen cia qu e las cepas qu e' se replican lentamente.
Por ello, aum enta ran su frecuenci a en la poblaci on vir ica total.
La id ea de Ewald es que las cepas l11uy virulentas llegan a ser dominantes en las pobla
cio nes de VIH debido a las pra cti cas de intercambi o sexual entre varones y mujeres h ete
ro sexual es en Afri ca ce ntral y oriental , y en varones homosexuales e n los Estados Unidos
y Europ a. Debido a las circunstancias ec onomicas de las decad as de lo s 70 y de lo s 80 ,
mill ones de varones afric an os e m ig ra ro n d e su s ti erras, en zo nas rurale s, a las grand es
ciudades de Z aire , Uganda y Keni a. C omo respu esta tlorecio una gran industri a del sex o,
con prostitutas qu e e n algunas c iudade s lle gaban a tener hasta 100 0 relaciones sex uales
por an a (vease Ewald 19 94) . D e igual manera.Ja tasa de cambio de co rn pafiero entre lo s
varo n es homosexuales en lo s Estad os Un idos y en Europa ha cia finales de los 70 y p rin
cipios de lo s 80 fue elevada : hasta 10 cada seis m ese s (Koblin et al. 1992). La hipotesis de
la tasa de tran srni sion sostiene que los cam bio s en la dinarnica de la transrnision, o casio
nados par ca m bio s e n el com porta m ie n to de las p oblaciones huesp ed, favorecen enor
m ernente la ev olu cion de cepas virulentas del VIH.
Adernas.Ja hipotesis predice qu e poblaciones diferentes albe rga ran cepa s del VIH co n
diferentes g rados de virulen cia , dependiendo de la frecuencia co n la que los individuos
cambian de cornpafiero sex ual. D o s exp erirnentos natural es que se Ilevan a cabo en la
actualidad n os pueden ayudar a en te nde r la valid ez de esta hipotesis.
Desde el co m ien zo de la e pid em ia, las tasas d e ca m b io de co rn pa fie ro en tre varones
homosexuales en lo s Estad os Unidos yen Europa han di sminuido dra stic arn ente (Adib
et al. 1991 ), y la tasa de utilizacion del pr eservativo ha au m e ntado (Catani a et al. 1992).
En co ntraste, la utilizacion del preservativo y las pr act ices sex uales e n Afri ca pare ce qu e
han cambiado muy poco (Editorial de la red ac cion 19 95) . La hipotesis de la tasa d e
transmisi on pronostica que el VIH se ira ha ciendo po co a p oco menos dafiin o en Ame
ri ca del Norte y en Europa, pe ro continuara matando a las personas, de spu es de una
infeccion rel ati vamente breve, en Africa central y ori ental y quiza tarnbien en Asia .
El VIH-2, intimamente relaci onado co n el VIH-1, es sim ilar en cuanto a su cicio bi olo
gico y cornposicion gen etica, p ero es mu cho m as b eni gn o (De Cock et al. 19 93) . EI
VIH-2 se ha de splazad o recientemente desd e su centro histor ico de in cidencia en Africa
O ccid ental, donde la tasa de transmision sex ual debido al cam bio de compafiero es baja,
a la India , donde las tasas pueden ser mu ch o m as elevadas (Ewald 1994). Si la investi ga
cion confirrna qu e el VIH-2 se esta transmitiendo m as rapid arnente en la India que en Afri
ca Occidental debido a la mayor promiscuidad e n las pra cti ces sex ua les, la hip otesis de la
tasa de transrnision predice qu e apare ceran en Asia cepas l11uy virulentas del VIH-2.
~ Es

correcta la hip otesis de la tasa de tr ansmision ? Solo el tiernpo, y lo s datos, 10 diran,

1.4 . 2Por que algu nas personas son resistcntes

a la infcccion par cl VIl-I?
EI principio de evo luc i6 n por selec cion natural expli ca por qu e cepa s del VIH se han
convertid o en resistentes a los m edi camentos.Tarnbi en puede ex plicar p or que el viru s es
m ortal. ~ Pu ede el mi sm o principio acla rar por que algu n as personas qu e estan expuestas
repetidamente al virus no qu edan infectadas?

C apitulo 1

Un caso para pensar evolutivamente:comprendiendo al VIH

Para los investigadores y m edicos qu e estan luchando por en contrar estr ategi as para
controlar la epidemia del SIDA, la existencia de personas expuestas, p ero no infectadas, era
un rayo de esperanza. Si ex iste resistencia natural al virus, y si se pudieran identificar las ba
ses moleculares de esta resistencia, seria posible copiar el mecanismo de resistencia m edi ante
nuevas terapias medicas.
Los dos "sies" se han confirmado ya. A principios de la decada de 1990 , el trab ajo de
varios laboratorios demostr6 que alg unas personas permanecen no infectad as in cl uso
de spues de exposiciones repetid as al virus y que algu nas person as que estan in fec tadas co n
el virus sobreviven muchos m as afios de 10 espe rado (vease Cao et al. 1995 ). Se dio un avan
ce en el reconocimiento de las b ases m ole cul ares de la resistencia cu ando el g r upo diri
gido por Ed ward Berger identific6 las molecul as co r rec epto ras qu e perrniten al VIH en trar
en los macr 6fagos y e n las ce lulas T (vease Fen g et al. 1996; Alkhat ib et al. 1996). Poc o
de spues, R ong Liu y sus colabo rad o res (199 6) y Michel Samson y aso ciad os (1998) , sug i
rieron que los individu os resistentes p odrian tener formas rara s de las rno lec ulas corre
cepto ras y que estas prot ein as mutantes impedirian la entrada del VIH.
Para comprobar esta hip 6t esis, Sams on y sus col egas secuenciaron el gen qu e cod ifica un
co rrecep to r particularmente irnportant e, llarn ado CCR5, a partir de tres individu os infec
tad os por el VIH que habian sobrevivido largo tiempo. Uno de los individuos ten ia un a
forma mutante del gen, como se habi a pron osticado. Debido a que este alelo se diferen cia
por tener una deleci6n de 32 pares de bases en la sec u encia normal del DNA, Sams om y
sus colab orado res 10 denorninaron alelo L\32 (L\ es la letra griega delta). Luego dern ostra
ron que el VIH no puede entrar e n las ce lulas qu e tienen la forma L\32 del CCR 5 en su
supe rficie. Este experimento confirm6 qu e el alelo protege a los individuos de la infecc i6 n.
Para com pro bar este resultado, Sam son y sus co lab o rad ores tornaron muestra s de D N A
de un gran numero de ind ividu os del norte de Europa , de Jap6n y de asce nde nc ia africa
na, exarni na ro n el ge n C CR5 de cada individuo y calcularo n la frecu en cia de los alelos
normal y L\32 en cada pobl aci 6n . Surgi 6 un a notable diferen cia : el alelo mutante esta pr e
sente en una frecu en cia relativ amente eleva da del 9%, en Caucasico s, pero n o se e nc uen
tra en individuos de asce n de ncia asiatica 0 afr icana.
~Po r que una forma de un gen es relativamente comun en una poblaci6n y no se en
cuentra en otras? Samson y sus co laborado res ofrecieron dos posibles exp licacio nes: 0 bi en
el alelo L\32 habia sido favo reci do recientemente por selecci6n natural e n las pobl acion es
caucasicas;o podria haber au m en tado p or aza r debido a un proceso llamado de riv a ge ne
tica. Estas hip6tesis contrari as estan sie n do co m pro badas. Stephen O'Bri en, por ej ern plo,
favorece una explicaci6n b asada e n la selecci6n natural. Prop one qu e la selecc i6 n dio lu
gar a un aumento en la frecuenci a del alelo L\32 en Europa durante la apar ici6 n de la pes
te negra en el siglo XIV. De acue rdo co n O'B r ie n, el alelo L\32 protege a los ind ividuos
co ntra la infecci6n de la b act er ia qu e da lu gar a la peste negra , al m ism o tiempo qu e con
tra la infe cci6n del VIH . Si esto es asi, enronces lo s ex pe rim e ntos qu e se estan llevand o a
cabo dernostraran que las celulas T co n la forma mutante d e la prot ein a CC R 5 resisten a
la infe cci6n de la bacteria, al igu al qu e resist en a la infecci6n del VIH.
Sin em ba rgo, la h istoria de los "alelos de resisten cia" no cornienza y terrnina co n el ale
10 L\32. Despues de que se publicara el estu dio de Samson y asociados, los g ru p os dirigi
dos por Lu c Montagnier y Stephen O'B rien lograron encontrar dos nuevos aielos mutantes
asociado s con la resistencia a la infe cci6n 0 a la progresi6n lenta del SIDA (Smith et al. 1997;
QuiUent et al. 1998; vease tarnbi en Ca rrington et al. 1999). Algunos de estos aIelos se e n
cuentran en frecuencias similares en diferentes g rup os etnicos; otros varian su frecu en cia
de una poblaci6n a otra.
Estos descubrimientos han insp irad o la co n tin uac ion del trabajo en d os frentes: los
biologo s moleculares estan intentand o disefiar m edi camentos que mirneticen los efectos
de los alelos de resistencia , mientras qu e los biologos evo lutivos rniden 10 co m u nes qu e so n

Existen ale/os que confieren

resistencia at V/H en distintas

frecuencias y en diferentes
pob/aci ones humanas. Por ello

14 PARTE I

lntroduaion

.../a frecuencia de 105 ale/05

para fa reeietencie puede
aumentar en re5pue5ta a la
eelecoion natural, en fa forma
de epidemie de SIDA.

en distintas poblaciones y analizan como pueden cambi ar sus frecuencias a medida que con
tinua la epide m ia. Desde un a persp ecti va evolutiva, el VIH est} originando seleccion na
tural en las poblaciones humanas. Debido a que los humanos presentan diferencias respecto
a la resistencia a la infeccion, las pobla ciones human as evolucionaran en respu esta a la
epiderni a. Concretam ente, como las personas co n versiones normales de los genes corre
ce pto res mueren de SIDA , aurnentara la frecu en cia de los alelos de resisten cia en las po
blaciones. Si ocurre este cambio en la cornposicion genetica de las pobla ciones humanas,
se co nvertira en un importante ejemplo de evolu cion por seleccion natural.

1.5 . ~Podnl una vacuna proporcionar proteccron

ante las divcrsas cepas del VIH?
Los gr andes exitos historicos en el co nt rol de enfer m edades vir icas (desd e la polio a la vi
ruela) se han produ cido como consecuencia del de sarrollo de las vacunas. La dificultad en
el disefio de medicamentos antivirales.j un to con la tasa a la que ha evolu cionado la resis
ten cia del VIH a esto s medicam entos, ha hech o del desarrollo de la vacuna un a pri oridad
urgente para la co munidad que investiga el SIDA . ~Es po sible disefiar una vacuna qu e haga
a las personas inmunes al VIH?
Un estudio reciente so bre la historia evolutiva del virus del SIDA ha reforzado un
creciente consenso acerca del desarroll o de una vacuna. Para co m prender el resultado y las
implicaciones para el futuro de la epidemia, necesitamos hacer dos cosas: revisar co m o
actuan las vacunas y comprender la logi ca basica qu e hay d~tras del esfuerzo para recons
truir una historia evolutiva.

Breve resumen de como actuan las vacunas

Para responder a las infecciones bacterianas y viricas, las celulas del siste ma inm unitario lla
rnadas celulas T tienen que identificar a la proteina del patogeno como extrafia, 0 como
no propia . EI fragmento de la proteina extrafi a que es reconocida como no propi a y que
desen cadena una respuesta de las celulas T se denornin a epitopo.
Las vacunas co nsisten en epitopos de viriones muertos 0 incompletos.Aunque no se de
una infec cion real despues de un a vacunac io n, el sistem a inmunitario responde activando
a las celulas que reconocen los epitopos presentes. Si mas tarde cornienza una autenti ca in
feccion, el sistema inmunitario esta " preparado " para responder rapidamente. En casi to
do s los casos el invasor es elim.inado antes de que la infe ccion progrese hasta el punto de
produ cir una enfermedad.
En el caso del VIH, la mayoria de los epitopos reconocidos por el sistema inmunitario de
rivan de la proteina llamada gp120, que forma part e de la cubi erta del virion. Entonces, para
ser efectiva, una vacuna tend ria que contener epitopos de las proteinas gp 120 qu e se en
cuentra n en muchas cepas diferentes del VIH. ~Exactamente, cuanto se han diversificado es
tas cepas? Para responder a esta cuestion los biologos han analizado secuen cias geni cas del
VIH de todas las partes de mundo y han utilizado los datos para reconstruir la histori a evo
lutiva del virus .
~Como

reconstruyen los investigadores la historia evolutiva?

De acuerd o con la teoria de la evolu cion por seleccion natural, examinada en detalle en
los Capitulos 2 y 3, todos los organismos estan relacionados entre si a partir de un ante
cesor co rnun . En el caso del VIH , la teoria predice que la diversid ad de cep as presentes en
la actualidad se origino a partir de un a uni ca pobla cion ancestral. ~ Cual fue la naturaleza
de este antecesor? ~C u an to se ha diversificado el VIH desde enton ces?
Al igual que las relaciones historicas de los individuos quedan descritas por sus genea
logias, las relaciones historicas entre poblaciones 0 especies se describen por sus filogenias.

Capitulo 1

UII caso para pet/sar evolutivamente: comprendiendo al VIH

Una representacion de estas relaciones evolutivas en la que se muestra el arb ol familiar

de un grupo de especies 0 poblaci ones se denomin a cladograma 0 arbol filogenetico .
La metodologia para reconstruir filog enias es complej a (dedicarnos todo el C apitulo 13 a
este tern a), pero la b ase logica del programa de inv estigacion es simple: en general, esp ecies
intimamente emparentadas tendran cara ct eri sticas m as sim ilares qu e for mas mas lej ana
mente ernparentad as. En el caso del VIH los investigad ores deducen las rela cion es histo
ricas entre cepas comparando las secuencias nucleotidicas de sus genes . La premisa d e
trabajo es qu c" cepas con secu encias nucleotidi cas muy similares comparten un antec esor
cornun m as reciente que cepa s con secuencias nu cleotidicas muy diferentes.
Para valorar las p er spectivas del de sarrollo de vac unas a la luz d e la historia evolu tiva d el
VIH, ex aminaremos dos filogenias. La primera muestra las relaci ones en tre el VIH y los
virus qu e infectan las celulas del sistema inrnunitar io d e otros primate s. La seg unda es mas
concreta y mu estra las rela cion es entre las cepas del VIH.

Un arbol filogen etico mu eetre

las reiec ionee historicas entr

un grupo de virus u
organism oe.

EI origen del VIR

Para reconstruir la historia del VIH, Feng Ga o y sus colegas (199 9) secuenciaron el gen
que codifica para la transcriptasa inversa en varios v irus de inmunodefici encia de sim io s
(VIS) y las compararon co n las secuencias qu e se enc uen tran e n una serie de cepas del VIH .
Los VIS son par asites qu e infectan el sistema inmunitario de ch im pances y mon os. Sin em
bargo, estos virus n o pa rec e qu e den lugar a enfermedades graves en sus hu esp ed es,
Cuando Gao y asociados ut ilizaron los datos de las secuencias para estimar qu e virus
estan mas intimarriente relacion ados, el resultado fue la filogenia que se muestra en la Fi
gura 1.6a. En este arbol , la longitud de las lineas h orizon tales indi ca el porcentaje de las
bases qu e son d ifer entes entre cep as viricas , Rama s cortas en tre especies indican que sus
secue nc ias so n simi lares; ramas m as larg as indican qu e sus secuencias son m as divergentes.
Ya que las secu enc ias di vergen co m o co nsec u enc ia de las mutaci ones qu e se produ cen a
10 largo de muchos afios, la longitud de las ramas hor izontales en este arb o l esta in tima
mente correlac ionada co n el tiempo. (Por el contra rio, las longitud es de las lin eas ve rtic a
les del arbol son arbitrarias . Se han dibujado asi para hacer al arbo l mas legible.)
Para leer el arb ol y entender qu e implica acerca de la h istoria del VIH, comencemos
por la tlecha en la parte inferi or izquierda. El punto de rarnifi cacion , 0 nodo , qu e sefiala
esta tlecha represen ta el an tec eso r cornun a todos los virus del arbol . Advierta qu e cad a uno
de los distintos grupos, 0 Iinajes, que se rarnifican a partir de la poblacion ancestral con
ducen a virus que infect an a monos y chim panc es. Esto sugiere que el VIH de sciende de
virus que infectaban a monos y chi m pa nc es. Las rama s dibujad as en azul van h acia virus
que infectan a un a serie de primates no humanos, mientras que las rama s rojas y ve rdes con
ducen a viru s que parasitan tanto a humanos como a primates no humanos .
~De donde vino el vi rus de la inmunodefici encia humana? Encuentre en el arbol el vi
rus designado por VIH -2 y adv ierta que se en cu entra pr oximo a un virus que in fecta a una
especie de mono iCercocebus torquatl/s). EJ VIH-2 es frecuente en Africa Occid e ntal, y mu
cho menos vir ulen to que el VIH que cau sa la ep ide mia del SIDA. Debido a qu e dicho
mono se caza como alimento y se tiene co m o animal de cornpafiia en Afri ca Occidental ,
y puesto que sus sec u enci as gen icas estan tan intirnam ente relacionadas con el VIH-2, los
investigadores concluyen qu e el virus probabl emente se tran smitio desde dicho mono a hu
manos en un pasado reci ente. Una vez en humanos, la evo luc io n par selecc io n natural dio
lugar a las cepas co nocida s co m o VIH-2 .
Por el co n trar io, las lin eas roj as en la parte sup erior del arbol se d irigen a cepas que in
fectan a humanos y a chim pa n ces . Es tas poblaciones incluyen al VIH -1 , el virus causante
de la epidemia del SIDA . D ebido a que en Afri ca los chimpan ce s se cazan p ara alim ento,
y puesto qu e sus secu encias genicas son tan parecidas al VIH-1 , Gao y sus colegas p ropo-

Los d oe tipoe principetee d e

VIH. el VIH-2 y el VIH-l ee

tirenemitieron a los humanos

partir de divereoe orlqenee . E

VIH-2 ee origino en Cercocebu

torquatus, mientras qu e el

VIH-l se origino y ee transm it

a humanos de e-de los

ch impencee ,

16 PARTE I Introduaion
VIH-1/U455: Humano

a)

VIH-lILAI: Humano

VIH-1/ELI: Humano

b)

~)

VIH-1 . Cepas diversas

del grupo M

VIH-1/YBF30: Humano
VISchmUS: Chimpance

v1SchmCAM3 : Chirnpance

VISchmGAB1 : Chimpance
VIH-1 /MPV5180: Humano

VISchmUS

VIH-1/ANT70: Humano~
'---

VISchmANT: Chirnpance

L:O....-

VISchmCAM5
VISchmCAM4
VISchmCAM3

VISlhoest: Mono de L'Hoest

Chimpance

VIH-1 grupo N

]
Chimpance

VISchmGAB1

' - - - - VISsun: Mono de cola dorada

' - - - - - VISmnd: Mandril

- YBF30

~:~~~

] VIH-1 grupo 0

VAU

MVP5180
' - - - - - - -- - VISchmANT ] Chimpance

VISagmVerTYO: Mono verde africano

VISagmVer3: Mono verde africano
VISagmVer155 : Mono verde afr ica no
' - - -

VISagmGri677 : Mono verde africano

- - VIH-1 Y parientes

' - - - - - VIS agmTan1: Mono verde africano

- - Linajes principales del VIS

VIH-2 /ROD : Humano

IL

VIH-2/D205: Humano

~)

VISsmH4 : Cercocebus lorquatus

- - VIH-2 Y parientes

"

L
~ VIH- 2/F0784 : Humano

VISstm: Macaca arctaides

'--- --

- - - - - VIS"" Mono
de Sykes

~
n

~ ~

Tiempo
FIGURA 1.6

EI "arbol familiar" de los virus VIH y relacionados

(a) Este arbol muestra las relaciones evolutivas entre las formas principales del V

lIamadas VIH-1 y VIH-2 Y los virus de la inmunodeficiencia que afectan a primates no humanos. Advierta que los virus que se ramifican cerca de la flecha

la base del arbol parasitan monos. Basandose en este hecho, los investigadores concluyeron que las cepas de virus saltaron de los monos a los humanos.
(b) Estearbol muestra un analisis mas detallado realizado por Gao el 01. (1999). (EI asterisco senala el mismo punto de ramificaci6n en ambos arboles.)

f1echas indican los lugares del arbol en don de los virus de la inmunodeficiencia se transmitieron desde los chimpances a los hurnanos . De acuerdo con e

arbol, cada una de las cepas principales del VIH-1 se originaron en sucesosde transrnision diferentes desde el chimpance hospedante. Modificaci6n de l
Figuras 1a y 3b de Gao et 01. (1999). Copyright 1999, Macmillan Magazines Ltd. Reimpreso con el perrniso de Nature.

nen que el VIS que infecta a chirnpances (V ISc h lll ) se transrn.iti6 de los chim pances a
humanos, en donde evolu ciono hacia e1 VIH-1.
Para analizar mas profundamente este suceso de transrnision, G ao y co laborado res co
pararon las secu en cias de genes del VIH -l Y del VIS c h m que codifi can para proteinas q
se encuentran en la superficie de los viriones. El arbol basado en estos datos, que se rep
duce en la Figura 1.6b, da una visi6n m as detall ada de las relaciones entre estos vir
Adviertase que las cepas del VIH se agrupan en tres grupos diferentes, que los investi
dores llaman subgrupos M, Ny 0. Cada subgrupo del VIH esta intimamente relaciona
con una cepa diferente del VIS c h lll ' Para Gao y asociados esto es una prueba de que el v m

C ap itulo 1

Un rasa para pel1sar evolutiuamente:comprendiendo al VIH

17

"salta" de lo s chi rnpa nces a lo s hu rnano s en tres o casio nes di sti nt as. Propon en qu e el VIH
1 se transrnitio a lo s human o s desde lo s chi rnpances, no una vez sino e n va r ias ocasio nes .

Cada uno de lo e prinoipelee

Utilidad de los arboles evolutivos para ver el bosque

por un s uceso d e t.re nemieio n

Los inv esti gadores e n bi o m edicina, lo s fun ci o narios de la sal ud publica y lo s m edic o s
pu ed en saca r varias co ncl usiones generales al ana liza r la filoge nia d el V IH :

subgrup os d el V/H-l ee orig ino

independiente d e cnimpencee a
humanos.

Debido a que el V IS c h m esta tan intima men te relaci onado con e1 VIH - 1, los chirnpances
son an im ales im po rt ances pa ra su estudio. ~E n q ue medida es co rn u n e n la natu raleza el
VISclm l Y co mo se tran smite ? ~ Po r q ue eI vi rus no p rovo ca enfermeda d en eI ch impa nce?
Exist en m uch os subg ru pos di feren tes del VIH-1 como co nsec uencia d e sucesos de trans
mision indepe ndien tes d esd e lo s ch im pances a lo s hu m an o s. La d iversidad d e cepas del
VIH resultante pl ant ea proble mas pa ra el d esar roll o d e u na vacuna.Adern as, debido a que
la transm ision d el V IS a lo s humano s ha o currido repetidamen te en el pas ado, es p ro
bable qu e co n tinue e n el fu turo.
La lo ngitud d e las rarnas de la Figura 1. 6b sugie re qu e la di vergencia en la sec uencia es
alta, in elu so dent ro de los su bgru pos de l VIH- l. Para aela ra r este p u n to,Tuofo Zhu y sus
co laboradores (1998) sec ue nc iaro n ge nes d el V IH - 1 que se e nco n tra ba e n una mu estr a
de sangre tomad a de u n congolefio en 19 59 . Esta es la in fecci6n por V IH mas an tig ua
que se co n o ce. Su analisis de rn u estra que la m uestra d e 1959 es notabl e m ente d isti nt a
de las cepas ac tua les. Con las p ropias pa labras de lo s inves tigadores (pag. 596), " La d i
versificaci6n d el VIH en lo s p asad o s 40 0 50 afios pr o n o stic a in elu so un a mayor hete
rogeneidad viral e n las pro xi rnas d ecad as." La rapida evoluci6 n de l VIH, co m o el ca m
bio gen et ico rapi d o q ue no rmalmente se o bserva en los vir us de la gripe y del constipa do,
hace qu e el di sefi o d e una vac u na sea d ificil.
~Que

es 10 que tiene que decir la biologia evolutiva , si es que tiene

algo que decir, aeerea del modo de veneer a la epidemia del SIDA?
La comp rensi6n de la biolog ia ev olu tiva pu ed e ayud ar a luch ar co n tra e l V IH, au nq ue
solo sea en cie r to m o d o.
Pr irner o, mu ch o s investiga do res de l campo han conel u ido qu e la bu squeda de una
vacuna para el SI DA puede ser inutil (Ko rber et al. 1998; Le tv in 1998; Balti m o res y H eilman
1998). Dado qu e la rasa d e mutaci6 n d el V IH es tan alta, el vir us se d iversifica rapida
mente. Po r ella, ce pas d ife rentes prese n ta n u n a gran variedad d e epito p os al siste m a
inmunitario human o, haciend o el d ise fio de la vacuna d ine ii, sino imposible.
Segundo, hay aielos re sistentes qu e, si la epide mia co n tin ua, au rne n tara n su frecu e ncia
en las po blacion es human as. Las perso nas qu e ca re zca n de los alelos resiste ntes tien en un
gran rie sgo de infect arse.
Tercero, si la hi po tesis de la tasa d e tra ns misio n es correcta, la m ej or d efensa con tra el
VIH es, de ma nera in cuestio nable, Ia ed u cacion y lo s camb io s en el comportami ento. EI
aumento del uso d el preservat ivo, la fidelid ad sexua l, la abst in e ncia y el uso de j eringu illas
esteriles no so lo d ismin u ira d irec tame n te la tasa de tran smisi6n sino qu e po te ncialmen te
tarnbien ayu d ara a la d etencio n de la epi d ernia, da nd o lu gar indirect arnen te a la evolu ci6n
de un parasite men o s virulento. La h ip6tesis d e la tasa de tr an sm isio n arg uye qu e las tasas
de transmision len tas tend ran un efec to m ultiplicador en de te ne r la epi de mia, d isminu yendo
tanto Ia inc ide ncia como la graved ad d e la en fermedad.
Finalmente, el VIH continu ara indu d ableme n te desarr oll ando resistencia a los medica
mente s antivirales. E n la ac tua lida d lo s m ed ico s prescribe n d e m an er a rutin ar ia un a " co m
binacion de ter ap ias" (q ue signifi ca var ios m ed icarnento s al mism o tiempo) en un esfue r
zo por ret rasar la evolucio n de las cepas resist entes. La in te nc i6 n es ga na r tie mp o para el
desarroll o de nuevos m edi cam ento s.

Ef VfH evofuciona t a n
ra pi da me nte que fa
investigacion por una vacuna
efect iva pu ede eer inut il .