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CITOQUINAS

David H. Solo s que nada s, pero an s ms de lo que se me


ignora Scrates

Las citoquinas son protenas (polipptidos) secretadas por las clulas de la inmunidad innata y de la
inmunidad adaptativa que median funciones de inmunidad y de inflamacin. Entre las funciones
generales tenemos:

Estimulan el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos (fase de activacin).


Activan diferentes clulas efectoras para que eliminen microorganismos y otros antgenos.
(fase efectora)
Estimulan el desarrollo de las clulas hematopoyticas

La nomenclatura de las clulas a medida se basa en sus fuentes celulares, como se ha descubierto
que tanto los monocitos como los linfocitos pueden sintetizar esta protena se habla de citoquina
como termino genrico. Se habla a la vez de interleuquina a las citoquinas sintetizadas por leucocitos
que actan sobre otros leucocitos.
PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS
La secrecin de citoquinas es un proceso breve y autolimitado: no son molculas preformadas, se
sintetizan mediante una nueva transcripcin gentica y en respuesta a una activacin celular. Pero
esta sntesis es transitoria.
Las acciones de las citoquinas a menudo son pleiotrpicas y redundantes: el pleitropismo es la
capacidad de las citoquinas en actuar sobre diferentes tipos celulares. La redundancia es la
propiedad de varias citoquinas de tener los mismos efectos funcionales.
Las citoquinas influyen en la sntesis y las acciones de otras citoquinas.
Las actividades de las citoquinas pueden ser locales y sistmicas: de actividad endocrina, paracrina
y autocrina.
Las citoquinas inician sus acciones unindose a receptores de membrana especficos presentes en
la clula diana: solo se necesitan pequeas cantidades de esta para unirse a los receptores de las
clulas (expresan pocos receptores) y producir una respuesta biolgica.
Diversas seales externas regulan la expresin de los receptores de citoquinas y de esta manera, la
capacidad de respuesta de las clulas a las citoquinas: esto mantiene la especificidad de la
respuesta inmune ya que cuando hay la estimulacin de los LT y LB dan lugar a un aumento de la
expresin de los receptores de citoquinas.
Las respuestas celulares a la mayora de las citoquinas consisten en la expresin gnica en clulas
diana, lo cual da lugar a la expresin de nuevas funciones y, en ocasiones, a la proliferacin de
clulas diana. (Excepcin quimioquinas y el FNT).
Las respuestas celulares a las citoquinas estn reguladas estrechamente y hay mecanismos de
retroalimentacin: incluye receptores de seuelo citoquinas y molculas que bloquean las
interacciones productivas de factores de transcripcin inducidos por DNA.

Categoras funcionales de las citoquinas:


1. Los mediadores y reguladores de la inmunidad innata: sintetizados especialmente por los
fagocitos mononucleares en resp. A un antgeno, las mismas citocinas pueden ser secretadas
por macrfagos activados por LT (es decir como parte de la inmunidad adaptativa). La
mayora de las CK de este grupo actua sobre las clulas endoteliales y los leucocitos. NK y los
LT NK tambin producen CK.
2. Los mediadores y regulacin de la inmunidad adaptativa: sintetizados principalmente por los
LT, actuando ya sea: regulando el crecimiento y la diferenciacin de diversas poblaciones
de linfocitos; atrayendo, activando y regulando clulas receptoras especializadas
(granulocitos y agranulocitos) .
3. Estimuladores de la hematopoyesis

Receptores de citocinas y transduccin de seales

Receptores de citoquina Tipo 1: tambin denominados receptores hematopoyticos, se unen


tpicamente a CK que se pliegan en 4 cadenas helicoidales alfa. Activan la va de transduccin de
seales jak-STAT.
Receptores de CK de tipo II: estos receptores estn formados por una cadena polipeptdica de unin
al ligando y una de cadena transductora de seales. Pertenecen a la va jak-STAT.
Los receptores de la familia de la IL-I: comparten una secuencia citolgica conservada denominada
dominio del receptor toll de IL-1.

Los receptores de TNF: dominios extracelulares trimricos de cistena conservados y mecanismos de


transduccin que inducen apoptosis o estimulan expresin gnica.
Receptores de 7 hlices-alfa transmembranarias: son receptores cuya va de transduccin se da
mediante la protena G.
CK QUE MEDIAN Y REGULAN LA RESPUESTA INNATA:

El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a bacterias Gramnegativas y


otros microorganismos infecciosos. El principal origen celular del TNF son los fagocitos
mononucleares activados, el estimulador ms fuerte para activar la sntesis de TNF por los
macrfagos es la ocupacin del RLT por el LPS y otros productos microbianos. El IFN- de los LT y
linfocitos NK inducen la sntesis igual.

El TNF se sintetiza como protena de membrana no glucosilada de tipo II y que secretado adopta una
forma piramidal triangular lo que permite la unin simultanea de la CK a tres molculas receptoras.
La unin de CK a algunos miembros de la familia de receptores de TNF, como TNF-RII, TNF-RI y CD40
da lugar al reclutamiento de protenas llamadas factores asociados a receptores TNF (TRAF). La
unin de citocinas a TNF-RI desencadena la apoptosis.

La principal funcin del TNF es estimular la atraccin de neutrfilos y monocitos hasta los focos de
infeccin y activar a estas clulas para que erradiquen los microorganismos. Y lo realiza mediante
ciertas acciones sobre la clula endotelial:

El TNF induce a las clulas endoteliales a que expresen molculas de adhesin (selectinas y
ligando de integrina) que hacen que la superficie endotelial sea adhesiva para los leucocitos,
neutrfilos y monocitos.
Estimula a las clulas endoteliales a la secrecin de quimiocinas e inducen la quimiotaxis y el
reclutamiento de los leucocitos. Tambin acta sobre el sistema fagocitos mononucleares a
que secreten IL-I.
El TNF estimula las actividades microbicidas de los neutrfilos en los macrfagos.
De suma importancia el TNF en enfermedades autoinmunes.

Las principales actividades sistmicas del TNF son:

Actan sobre el hipotlamo generando fiebre, por esto es llamado pirgeno endgeno. Esta
actividad es mediada por prostaglandinas e inhibidas por sustancias como el cido
acetilsalicilico.
Estimula a nivel heptico a la produccin de protena A amieloide y el fibringeno.
Su sntesis prolongada produce emaciacin del msculo y de las clulas grasas, denominada
caquexia. logrado mediante la reduccin de la sntesis de lipoprotein-lipasa.
Con concentraciones de 10-7 M produce disminucin en la tencin arterial o schock.
TNF produce trombosis intravascular, principalmente Como consecuencia de la perdida de
propiedades anticoagulantes normales del endotelio. Aumenta en las clulas endoteliales la
expresin del factor tisular (coagulacin) e inhibe la expresin de la trombomodulina
(inhibidor de la coagulacin).
Disminuye en concentraciones altas la glucemia en cantidades incompatibles con la vida.

Dos protenas de la familia de receptoces de TNF son CD40 y el ligando de fas. El CD40 media la
activacin de los macrfagos y de los LB y el ligando fas participa en la muerte de algunos tipos
celulares. Otras familias de receptores:
BAFF y APRIL: tienen que ver con funciones de supervivencia en la diferenciacin de los linfocitos.

GITR y el OX40: regulan la respuesta de los LT.


NF-kB (RANK): este se expresa en los osteoclastos, macrfagos y clulas dendrticas.
INTERLEUCINA-1
La principal funcin de la IL-1, similar a la del TNF, es actuar como mediador de la respuesta
inmunitaria del husped frente a infecciones y otros estmulos.
Sntesis, estructura y receptores:
El principal origen de la IL-1, al igual que los TNF, son los fagocitos mononucleares activados.
Existen dos formas de la IL-1, isoformas y , que tiene una homologa menor al 30 porciento.
La IL-1 media sus efectos biolgicos a travs de un receptor de membrana denominado receptor de
la IL-1 del tipo 1, que participa en vas de transduccin de seales que activan los factores de
transcripcin NF-kB y AP-1. Este receptor se caracteriza por tener un dominio Ig extracelular de
unin a un ligando y un dominio de transduccin tipo TIR en la regin citoplasmtica.
Acciones biolgicas (van a depender de la cantidad de CK sintetizada):

Acta como mediador local de inflamacin, actuando sobre las clulas endoteliales para
aumentar la expresin de molculas de superficie de adhesin leucocitaria.
En concentraciones mayores, induce acciones sistmicas. Fiebre, sntesis de protenas
plasmticas de fase aguda del hgado, neutrfilos y plaquetas.

El TNF y la IL-1 tienen ciertas similitudes al igual que ciertas diferencias como: IL-1 no induce muerte
por apoptosis de las clulas. Expresan CCL2, CCL11 y en la familia XCX las quimiocinas que tienen
una secuencia glut-leu-arg (CXCL-1 .3) actan sobre los neutrfilos y ((CXCL-9 .11) sobre los LT
(VER CUADRO DE QUIMIOCINAS).
Caractersticas de las quimiocinas:

Las quimiocinas regulan el transito de linfocitos y otros leucocitos de los tejidos linfticos
perifricos.
Las quimiocinas favorecen a la angiogenia y curacin de las heridas: principalmente asociada
a la familia CXC.
Participan en el desarrollo de ciertos rganos no linfticos: cerebro y corazn.

Interleucina-12
La IL-12 se identifico originalmente como activador de la funcin citotxica de los linfocitos NK, pero
sus acciones son estimular la sntesis de IFN- por los LT y L NK y diferenciacin de los CD4
cooperadores en subpoblacin productora de IFN-.
Los principales orgenes de la IL-12 son las clulas dendrticas activadas y los macrfagos.
Acciones biolgicas:

La IL-12 estimula la sntesis de IFN- por los LT y los LNK: esto hace que se activen los
macrfagos para que destruyan los microorganismos fagocitados. Microorganismo --respuesta de los macrfagos y clulas dendrticas---IL-12--- IFN---- activacin de los
macrfagos--- muerte de los microorganismos.
La IL-12 favorece la diferenciacin de los CD4 cooperadores en subpoblacin productora de
IFN-. (interferon)
IL-12 potencia las funciones citotxicas de los linfocitos NK activados y de los CD8+

Interferones de tipo 1:
Reciben este nombre por interferir en la actividades e infecciones vricas y se derivan del
cromosoma numero 9.
Acciones biolgicas:

Los IFN del tipo 1 inhibe la replicacin vrica: a travs de la produccin de sustancias como la
serina/treonina cinasa activada por el ARNbc, 25-oligodenilato ciclasa y RNAsa L18,19.
Aumenta la expresin de molculas de CPH de la clase 1.
Favorece en los LT la expresin de receptores funcionales para la principal citocina inductora
de TH 1.
Favorecen el secuestro de los linfocitos en los ganglios linfticos
Inhibe la proliferacin de muchos tipos de clula, incluyendo linfocitos.

IL-10
Es un inhibidor de los macrfagos y de clulas activadas. De esta forma participa en el control de la
respuesta innata y celular.
Acciones:

La IL-10 inhibe la sntesis de IL-12 por los macrfagos y las clulas dendrticas activadas.
Inhibe la expresin de CPH II sobre los macrfagos y las clulas dendrticas.

Tras citocinas de la inmunidad innata:


La IL-6: estimula la sntesis de protenas de fase aguda por el hgado, estimula la produccin de
neutrfilos a partir de la MO, estimula el crecimiento de LB que se han diferenciado en celula
productoras de anticuerpos.
La IL-15: importantes funciones estimuladoras del crecimiento y de la supervivencia para los LT y
LNK.
La IL-18:
estimula la sntesis de IFN- por los LT y favorece la diferenciacin de los CD4
cooperadores en subpoblacin productora de IFN-. (interferon).
IL-23 y la IL-27: al igual que la IL-12 enlazan la inmunidad adaptativa con la innata.

UNA VES ENTENDIDO LAS FUNCIONES DE LAS CK ANTERIORES PUEDES INTEGRAR EN ESTE
DIAGRAMA LAS FUNCIONES DE ESTA EN LA INFLAMACIN.

INMUNIDAD ADAPTATIVA:

IL-2: Es un factor de crecimiento, supervivencia y diferenciacin para los LT y tiene una funcin muy
importante en la regulacin de las respuestas de los LT mediante su accin sobre los LT reguladores.
Acciones biolgicas:

Estimula la supervivencia, proliferacin y diferenciacin de los LT y clulas NK por el


antgeno.
Acta sobre los LB como factor de crecimiento y como estimulo para la sntesis de
anticuerpos.

IL-4: es el principal estimulo para la produccin de anticuerpos IgE y para el desarrollo de los LTH2 a
partir de los LT cooperadores (CD4).
Acciones biolgicas:

Es la principal CK que estimula el cambio de clase de la cadena pesada de la Ig de los LB al


isotipo IgE.
Estimula el desarrollo de los LTH2 a partir de los CD4 vrgenes y acta como factor de
crecimiento autocrino para los LTH2 diferenciados.

Junto con la IL-13, activa a los macrfagos a la induccin de la arginasa que da lugar a la
sntesis de colgeno y aumenta la expresin del receptor de manosa, que favorece la
fagocitosis.

IL-5: es un activador de eosinfilos y acta como vnculo entre la activacin de los LT y la inflamacin
eosinfilica.
IL-13
Junto a la IL-4 acta en efectos biolgicos asociados a inflamaciones crnicas y defensa frente a
helmintos.
Acciones biolgicas:

Favorece la fibrosis como parte de la fase de reparacin tisular de los estados de


inflamacin crnicos.
Estimula la produccin de moco por las clulas epiteliales pulmonares.
Induce el cambio de clase a IgE en los LB.
Favorece la inflamacin mediante la induccin de la expresin de molculas de adhesin
endotelial y quimiocinas que median la atraccin de grnulos y monocitos hasta los tejidos.

IFN-
Principal CK activadora de los macrfagos.
Acciones biolgicas:

Activa a los macrfagos para que destruyan los microorganismos fagocitados.


Favorece la diferenciacin de los LT CD4 vrgenes en los LTH1 e inhibe la diferenciacin de
los linfocitos los LTH2.
Estimula la expresin de molculas de CPH I y CPH II y de coestimuladores de CPA.

Factor de crecimiento-
La principal funcin en el sistema inmune es inhibir la proliferacin y la activacin de los
linfocitos y otros leucocitos.
Acciones biolgicas:

Inhibe la proliferacin y las funciones receptoras de los LT y la activacin de los


macrfagos.
Estimula la sntesis de IgA por parte de los LB.
Regula la recuperacin tisular despus que desaparezcan las reacciones inmunitarias e
inflamatorias locales.

CITOCINAS HEMATOPOYETICAS:
Varias CK que se generan durante la respuesta inmunitaria tanto innata como adaptativas estimulan
el crecimiento y diferenciacin de las clulas progenitoras en la MO, reponiendo los leucocitos
consumidos en la respuesta inflamatoria.
El factor de clulas progenitoras (ligando de c-Kit)
Este es un receptor expresado por las clulas progenitoras pluripotenciales con actividad tirosinasa
cinsica que interacta con las CK llamndose ligando de c-Kit. Se piensa que este factor es necesario
para hacer que las clulas progenitoras de la MO sean sensibles a otros CSF (factor estimulante de
colonia).