Вы находитесь на странице: 1из 149

##################>### #############################!

#######################################

#_!
#######################bjbj###################### ######b##b##########################################################################
###########$#######$#######$#######$#######$###########################
##################L###\##########t########:##########################
#####
%*##:###_*##$###*######s######s######s######s######s######s######s##$###
Zv#####

y##:####t##Q###################$#######*######################&##.###
%*######*######*#######t##############$#######$#############################
tt######Co######Co######Co######*##H+##$##############$##############s######
########Co######################################################*######s######
########Co######Co##:####r##,###################################################
########################r################## 8#############U##H###Er
##
###########s######t##0###t######Or##R###Fy######'o######Fy######r###########
###################################################################Fy###########
###$#######r##H###*######*######Co######*######*###########################
###########*######*######*#######t#######t###################################
###Co######################################*######*######*######t######*###
###*######*######*#######################################
########################################
###########Fy######*######*######*######*######*######*###########
###################################################*######*######*#########

#####:#########!
################################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################################################
#######################JURNALStudi Klinis Keratokonjungtivitis Vernal#
PENYUSUN :Atikasjah Riza Wibawa030.10.041PEMBIMBING :dr.
Imamatul Ibaroh, Sp.MKEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT MATARSUD KARDINAH TEGAL
PERIODE NOVEMBER 2015 DESEMBER 2015FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI
JAKARTAInternational Journal of Biomedical ResearchISSN: 0976-9633 (Online)
Journal DOI:10.7439/ijbr CODEN:IJBRFAArtikel penelitianStudi Klinis
Keratokonjungtivitis VernalSuresha Anepla Rajappa1, Farhat Fatima*2 and Avinash
S.21Department of Ophthalmology, JJM Medical College, Davangere, India 577004
2Sushrutha Eye Hospital and LASIK Centre, Devans Road, Mysore, India*Info
koresponden:Dr. Farhat Fatima, Post Graduate Student,Department Of
Ophthalmology,Jagadguru Jayadeva Murugarajendra Medical College, MCC-B Block,
Davangere 577004, Karnataka. E-mail - #HYPERLINK
"mailto:farhatfatima13@gmail.com" ## farhatfatima13@gmail.co#m#####Abstrak
Objektif: Untuk mempelajari variasi pada karakteristik epidemiologi, gambaran
klinis, proses penyakit dan berbagai modalitas penanganan VKC.Bahan dan Metode:
Sebuah studi prospektif berlandaskan rumah sakit dari 70 pasien dengan gejala
konjungtivitis alergi dilakukan di Departemen Oftamologi, J.J.M. Medical
College, Davangere, dari Juni 2012 sampai Mei 2013. Beberapa epidemiologi (umur,
jenis kelamin) dan parameter klinis (tipe, gejala, pengobatan, kegagalan
pengobatan) telah dipelajari. Semua pasien ditangani dengan benar dan dilihat
sekali dalam dua minggu dan follow up dilakukan berkisar dari minimal 3 bulan
sampai 6 bulan.Hasil: Keratokonjungtivitis vernal (VKC) ditemukan sebagai tipe
yang paling umum dari konjungtivitis alergi (64.3%). VKC ditemukan mengenai
laki-laki muda dibawah 16 tahun (66.7%). Rata-rata kelompok umur yang terkena
adalah 13.75 tahun dengan durasi rata-rata 4.87 tahun. Kekambuhan musiman
(75.5%) dan gatal (100%) adalah gambaran klinis yang dominan. Tipe palpebral
adalah bentuk yang paling umum dari penyakit ini (49%). Terapi steroid berdenyut
ditemukan aman dan metode yang efektif dalam penanganan konjungtivitis vernal.
Kesimpulan: VKC merupakan bentuk umum dari konjungtivitis alergi pada negara
tropis seperti negara kami. VKC adalah bentuk penyakit melemahkan berulang,
bilateral yang mengenai laki-laki muda dibawah 16 tahun. VKC berkaitan dengan
atopik sistemik lain atauriwayat keluarga dengan penyakit alergi. Eosinofil
konjungtiva dapat digunakan sebegai bukti unruk diagnosis VKC.Kata Kunci:
konjungtivitis alergi, palpebral, bulbar, eosinofil konjungtiva, steroid topikal
1. PendahuluanKeratokonjungtivitis Vernal (VKC) (Vernal; Yunani, terjadi di
musim semi) adalah penyakit peradangan alergi kronis bilateral berulang dari
permukaan mata yang terutama mengenai laki-laki muda pada dekade pertama
kehidupan. Diagnosis berdasarkan gejala dan tanda seperti gatal, fotofobia,
sekret mukus yang lengket, dan papil besar pada konjungtiva tarsal atas atau
limbus, keratopati superfisial dan ulkus kornea.1 Distribusi konjungtivitis
vernal adalah di seluruh dunia terhitung dari 0.1% sampai 0.5% pasien dengan
masalah mata.2 Penyakit ini biasanya musiman, yang berlangsung dari awal musim
semi hingga musim gugur. Walau bagaimanapun, kasus menahun yang persisten
sepanjang tahun tidak jarang, khususnya pada pasien yang tinggal di iklim
subtropis atau padang pasir. Dominasinya selama musim serbuk sari mendukung
diterimanya hipotesis secara luas bahwa VKC dimediasi oleh imunologi, reaksi
hipersensitivitas terhadap antigen lingkungan.3Alergi mata sering terjadi dan
memiliki gejala yang sangat mengganggu yang menyebabkan absen dari sekolah dan
kerja dan di samping itu pengobatannya tidak mudah. Mengingat sifat kronis dari
penyakit ini, pasien harus diedukasi tentang apa yang diharapkan dan kegagalan
terapi. Sehingga penelitian ini dilakukan untuk mengetahui variasi pada
karakteristik epidemiologi, gambaran klinis, proses penyakit, dan berbagai
modalitas penanganan VKC.2. Bahan dan MetodePenelitian ini merupakan studi
prospektif berlandaskan Rumah Sakit. Penelitian ini dilakukan pada 70 pasien
dengan gejala konjungtivitis alergi dari departemen rawat jalan dari Departemen
Oftamologi J.J.M. Medical College, Davangere, Karnataka dari Juni 2012 sampai
Mei 2013. Penelitian ini dilakukan setelah mendapat izin dari lembaga komite
etik dan persetujuan dari peserta penelitian.Semua pasien dengan riwayat gatal,

fotofobia dan sekret mukus dimasukkan dalan penelitian. Pasien yang tidak
kooperatif, yang tidak bersedia untuk follow up untuk waktu yang dibutuhkan dan
pasien dengan penyakit mata lain seperti glaukoma, keratitis infeksius, segmen
posterior abnormal dikeluarkan dari penelitian.Menggunakan preformed profoma,
anamnesis didapatkan dari tiap pasien dengan perhatian khusus pada gejala khas,
durasi gejala, terjadinya gejala, apakah musiman atau tahunan, keluarga dan
riwayat alergi pada of keluarga, dan pengobatan sebelumnya. Pasien menjalani
pemeriksaan klinis, ketajaman visual tanpa bantuan ditentukan secarah terpisah
pada masing-masing mata. BCVA tercatat setelah refraksi, pemeriksaan slitlamp
dengan pewarnaan fluorescein, pemeriksaan tekanan intraokular menggunakan
tonometri aplanasi, dan pemeriksaan fundus.Tipe palpebral yaitu dengan pasien
dengan papila sampai ukuran 8mm pada konjungtiva tarsal sedangkan tipe limbus
yaitu dengan nodus limbus. Selain itu penggoresan konjungtiva dilakukan pada
semua pasien dalam lindungan anestesi topikal dengan 0.5% Proparacaine
menggunakan spatula pada konjungtiva tarsal atas. Lalu hasil penggoresan
konjungtiva disebarkan pada kaca slide, dikeringkan, difiksasi, dan diwarnai.
Semua sel dievaluasi dan adanya eosinofil direkam dibawah mikroskop cahaya pada
perbesaran 100% untuk mengkonfirmasi adanya reaksi alergi yang aktif.Pasien
dikelompokkan berdasarkan gejala dan tanda seperti pada Tabel 1. Pasien dengan
derajat ringan diobati dengan Sodium Cromoglycate 4% E/d qid dan pasien dengan
derajat berat diobati dengan terapi steroid berdenyut (Fluoromethalone 0.1% E/d
qid pada bentuk yang sedang dan Prednisolone 1% E/d qid pada bentuk yang berat)
dan Olopatadine hydrochloride 0.1% E/d bid secara bersamaan

IJBR (2014) 05 (04)

www.ssjournals.com

Rajappa et al###285####Tabel 1: Pasien dikelompokkan berdasarkan gejala dan


tanda#####Gejala dan Tanda#Ringan#Sedang#Berat####Gatal#Kadang seperti ingin
menggosok mata#Kadang menggosok mata#Menggosok mata tiap hari####Rasa
terbakar#Kadang-kadang#Tiap hari dengan kadang menutup mata#Menutup mata tiap
hari####Sekret#Kadang gosok mata#Gosok mata tiap hari#Gosok mata beberapa kali#
#p#e#r# #h#a#r#i#########P#a#p#i#l#a###d"1#m#m###e"1#m#m# #t#a#p#i# #
#d"3#m#m###e"3#m#m#########K#e#t#e#r#l#i#b#a#t#a#n# #l#i#m#b#u#s###d"1#
#k#u#a#d#r#a#n# #b#u#l#b#a#r###1# #s#a#m#p#a#i# #3# #k#u#a#d#r#a#n#
#b#u#l#b#a#r###S#e#m#u#a# #4# #k#u#a#d#r#a#n#########K#e#r#a#t#i#t#i#s#
#p#u#n#c#t#a#t#a# #s#u#p#e#r#f#i#s#i#a#l###T#i#d#a#k# #a#d#a###<#1#/#2#
#k#o#r#n#e#a###>#1#/#2# #k#o#r#n#e#a############P#a#s#i#e#n# #d#e#n#g#a#n#
#V#K#C# #b#e#r#a#t# #t#i#d#a#k# #t#e#r#k#o#n#t#r#o#l# #s#e#t#e#l#a#h#
#p#e#n#g#obatan dengan steroid diberikan Cyclosporine 2% E/d qid. Efektifitas
dari perbedaan modalitas pengobatan dicatat. Pasien dilihat sekali dalam dua
minggu dan periode follow up berkisar antara minimal 3 bulan sampai 6 bulan.
Persentasi dan tes Z untuk proporsi merupakan alat statistik digunakan untuk
menilai hasil pada akhir periode penelitian.3. Hasil70 pasien dengan gejala
konjungtivitis alergi telah dipelajari selama periode 1 tahun dari Juni 2012
sampai Mei 2013. Insidensi konjungtivitis alergi terlihat padda Gambar 1. VKC
merupakan bentuk paling sering diikuti oleh konjungtivitis papil besa dan
keratokonjungtivitis flikten.Gambar 1: Grafik memperlihatkan Insidensi
Konjungtivitis Alergi#108.6# Vernal Kerato Conjunctivitis7.110###Giant Papillary
Conjunctivitis################64.3##Perennial Allergic
Conjunctivitis##################Contact
Blepharoconjunctivitis##################Phlyctenular
Keratoconjunctivitis###############Epidemiologi dan karakteristik klinis pada
populasi penelitian ditampilkan pada Tabel 2. Mayoritas pasien berada dalam
kelompok umur 10 16 tahun, rata-rata umur adalah 13.75 tahun. Laki-laki lebih
dominan terkena. Gejala yang terjadi musiman sudah umum. Gatal adalah gejala
dominan. Tipe palpebral paling umum terjadi diikuti oleh tipe bulbar dan tipe
gabungan. Keratitis punctata superfisial merupakan keterlibatan kornea paling
umum.Tabel 2: Analisis data epidemiologi dan klinis#Karakter#Tipe#Jumlah kasus##
%####Umur berhubungan dengan distribusinya#3 9 (thn)#12##26.7#####10 16
(thn)#18##40.0#####17 23 (thn)#10##22.2#####24 30 (thn)#5##11.1####Komposisi
jenis kelamin (n=45)#Laki-laki#37##82#####Perempuan#8##18####Variasi periodik
dalam terjadinya
gejala#Musiman#34##75.5#############Tahunan#11##24.5####Asosiasi VKC dengan
penyakit alergi#Pasien dengan riwayat penyakit alergi#6##13.3#####Pasien tanpa
riwayat alergi#39##86.7####Insidensi
gejala#Gatal#45##100#####Kemerahan#26##57.7#####Fotofobia#12##26.6#####Sekret
kental#16##35.5#####Sensasi terbakar#9##20#####Berair#6##13.3####Pola
penyakit#Palpebral#22##49.0#####Bulbar#12##26.6#####Gabungan#11##24.4####Keterli
batan kornea#Keratitis punctata
superfisial#12##26.67#####Pseudogerontoxon#3##6.67#####Total
kasus#15##33####Hubungan antara durasi penyakit dan #< 1 tahun#1##1####Eosinofil
konjungtiva positif#########1 3 tahun#18##18#####4 6 tahun#16##15#####7 9
tahun#2##0#####10 12 tahun#6##1#####> 12 tahun#2##0###IJBR (2014) 05
(04)###www.ssjournals.com######

Rajappa et al#286##Insidensi VKC bulanan diberikan pada Gambar 2. Kasus maksimum


dilaporkan selama Januari sampai April, dengan kasus yang sangat sedikit selama
periode Juni sampai Oktober. Ada yang memuncak dimulai dari November.Gambar 2:
Grafik memperlihatkani insidensi kasus baru VKC (bulanan)#
12#############10#############8#############6#############4#############2#######
######0#############Jun-12#Jul-12#Aug-12#Sep-12#Oct-12#Nov-12#Dec-12#Jan-13#Feb13#Mar-13#Apr-13#May-13##Durasi pemyakit bervariasi dari 2 bulan sampai 16 tahun
dengan rata-rata 4.87 tahun. Pasien dengan insidensi musiman memiliki durasi
penyakit selama 6 tahun atau kurang sementara insidensi menahun memiliki durasi
lebih dari beberapa tahun. Riwayat penyakit alergi pribadi atau keluarga
didapatkan pada 6 (13.3%) pasien, asma pada 3 pasien rinitis hay fever pada 3
pasien. Semua kasus pada kelompok umur 3-9 tahun menunjukkan tipe bulbar. Tipe
palpebral dan gabungan pada penyakit ini terjadi pada kelompok umur tua.Kelompok
pengobatan telah disebutkan pada Tabel 3. Tipe bulbar ditemukan sensitif
terhadap Sodium Cromoglycate tapi membutuhkan waktu lebih lama untuk mencapai
kontrol. Respon terhada terapi steroid berdenyut biasanya dramatis dengan
penurunan gejala dalam beberapa hari walau bagaimanapun tipe steroid tidak
mempengaruhi semua hasil.Tabel 3: Kelompok pengobatanKelompok Pengobatan#Jumlah
kasus##I) Steroid topikal+ Olopatadine hydrochloride 0.1% E/d#Total =
22##Prednisolone 1% E/d#8##Fluoromethalone 0.1% E/d#14##II) Sodium Cromoglycate
4% E/d sendiri#Total =23##Hasil kelompok pengobatan diberikan pada tabel 4.
Semua pasien kecuali 7 menunjukkan kontrol sedang sampai baik selama periode 1
bulan. Diantara 7 pasien yang tidak di bawah kontrol, 2 pasien merupakan
kelompok Steroid + Olopatadine dan merupakan tipe palpebral, 5 merupakan
kelompok sodium cromoglycate.1 merupakan tipe bulbar dan 2 masing-masing tipe
palpebral dan gabungan. Tes Z untuk proporsi, Z=1.19, p>0.05Tabel 4: Hasil
kelompok pengobatanKelompok Pengobatan#Jumlah kasus#Kasus dengan perbaikan#Kasus
tidak terkontrol##Steroids#22#20 (90.9%)#2##Non-steroids#23#18
(78.3%)#5##Total#45#38#7##2 kasus yang tidak terkontrol setelah pengobatan
dengan steroid dan olopatadine 0.1% E/d diobati dengan with 2% cyclosporine E/d,
qid tiap hari, terlihat perbaikan dalam seminggu. 2 pasien menghilang setelah
follow up yang pertama kali. Diantara 36 pasien yang memiliki kontrol yang bagus
pada akhir bulan, kortikosteroids topikal diturunkan bertahap dan distop dan
diminta untuk meneruskan olapatadine topikal, 2 kali per hari, dan sodium
cromoglycate 4% E/d 4 kali per hari. Banyak pasien yang tidak kooperatif dengan
kelompok sodium cromoglycate kembali dengan serangan berulang musim berikutnya
dibandingkan dengan kelompok olopatadine.Pada penelitian ini, bahkan setelah 4
minggu terapi dengan kortikosteroid topikal dosis rendah tidak ada pasien yang
menunjukkan peningkatan tekanan intraokular yang signifikan. Tidak ada efek
samping signifikan lain pada pasien dengan kortikosteroid topikal dosis rendah
selama periode penelitian. Dari 2 pasien yang diobati dengan 2% cyclosporine
topikal efek samping yang didapatkan hanya sensasi terbakar dan perih segera
setelah pemberian tetes mata.4. DiskusiKeratokonjungtivitis vernal (VKC)
merupakan penyakit mata eksternal kronis bilateral, terutama mengenai pasien
pada dekade pertama atau kedua yang mewakili penyebab penting untuk hospital
yang ada. Pada penelitian ini, diantara 70 pasien yang mengalami gejala
konjungtivitis alergi, VKC memiliki insiden tertinggi 64.3%. Penelitian ini
ketika dibandingkan dengan penelitian lain di USA mengarah kepada observasi yang
menarik. Mark B. Abelson, Nalini Madiwale et al, mengobservasi konjungtivitis
alergi musiman dan tahunan yang memiliki insiden tertinggi dalam penelitian
mereka (46.4%), sedangkan insiden VKC sedikit (8.5%).4 Perbedaan yang terlihat
antara insiden VKC pada penelitian ini mungkin berhubungan dengan kondisi iklim.
VKC dikatakan lebih umum terjadi pada negara tropis seperti India dengan iklim
panas.Dominasi laki-laki didapatkan pada penelitian kami dengan 82% laki-laki
mengalami VKC dan insidens pada perempuan 18%. Hasil yang mirip juga didapatkan
oleh Baryishak Y.R, Zavaro et al penelitian menunjukkan insiden 73.0% lakilakimengalami VKC.5 Rata-rata umur yang mengalaminya 13.75% tahun, (kisaran : 330 tahun) dan durasi rata-rata ditemukan 4.9 tahun (kisaran 2 bulan sampai 16
tahun). Hasil yang mirip diamati oleh Bisht et al dalam penelitiannya, rata-rata
umur adalah 14.3 tahun (kisaran 7-30 tahun) dan durasi penyakit adalah 1.5
sampai 4 tahun.6 Perbedaan yang terlihat antara jenis kelamin, dan resolusi
penyakit dengan pubertas merupakan gambaran yang secara persisten menunjukkan
bahwa faktor hormon memainkan bagian dalam perkembangan VKC (Bonini et al7.)
75.5% pasien memiliki gejala musiman, 24.5% ,mengeluh gejala tahunan, 13.3%

pasien memiliki riwayat penyakit pribadi atau keluarga dengan alergi, asma, dan
rinitis adalah sering dan kasus maksimum dilaporkan selama Januari sampai April.
Hasil ini berhubungan dengan penelitian yang dilakukan oleh Ujwala S Saboo dan
associates menunjukkan 64% musiman, 36% kejadian menahun, 4.91% pasien memiliki
riwayat pribadi atau keluarga dengan alergi dan insiden tertinggi penyakit ini
yang tercatat pada bulan Mei,8 yang sesuai dengan cuaca panas kering di India
bagian selatan.Pada penelitian ini, 100% pasien mengeluh gatal, 57.7% kemerahan,
35.5% memiliki sekret kental, 26.6% mengeluh fotofobia, 20% memiliki sensasi
terbakar, 13.3% berair. Hasil yang mirip telah diamati oleh Bisht R. Goyal A. et
al.6 Diktumnya adalah tidak ada gatal; tidak ada konjungtivitis verna.
Penelitian kami mendukung fakta ini.Pola penyakit terdiri dari tipe palpebral
49%, tipe bulbar 27% dan tipe gabungan 24% pasien. Penelitian yang dilakukan
oleh Togby menunjukkan tipe gabungan yang lebih dominan sekitar 71.4% diikuti
oleh tipe palpebral 17.4%, dan tipe bulbar 11.2%.9 Penelitian multicenter di
Itali telah dilaporkanIJBR (2014) 05 (04) www.ssjournals.com

Rajappa et al#287##Tipe limbal dominan sekitar 53.8%,10 sedangkan Ukponmwan


dilaporkan 82.6% kasus dengan presentasi palpebral di Nigeria.11 Ini menandakan
bahwa prevalensi subtipe VKC berbeda di berbagai belahan dunia.VKC dapat
menyebabkan berbagai komplikasi kornea yang mengakibatkan penurunan visus. Pada
penelitian kami, keterlibatan kornea terlihat pada 15(33 %) pasien. Keratitis
punctata superfisial adalah yang paling umum diikuti dengan pseudogerontoxon.
Kami mencatat kehilangan penglihatan pada 8.89% pasien. Bonini et al., mencatat
kehilangan penglihatan permanen pada 6% pasien dikarenakan komplikasi kornea dan
bekas luka.7 Kerokan konjungtiva menunjukkan eosinofil pada 78% pasien, Ini
lebih baik dibandingkan dengan penelitian yang dilakukan oleh Abelson et al yang
mengamati 63% kerokan konjungtiva positif eosinofil.4 Gambaran lain yang diamati
dari penelitian ini adalah durasi penyakit yang memiliki efek terbalik pada
eosinofil konjungtiva yang positif..Terapi steroid berdenyut dibuktikan aman dan
merupakan metode efektif dalam penanganan VKC pada penelitian kami. Bielory BP
dan associates menemukan pengamatan yang sama.12 Kortikosteroids topikal adalah
pengobatan paling efektif untuk tipe VKC sedang sampai berat karena efeknya yang
segera dan luas dengan kaskade inflamasi. Tipe bulbar ditemukan sensitif
terhadap sodium cromoglycate sendiri. Dahan dan associates mengamati perbaikan
90% subjektif dan 58% objektif tanda dari tipe bulbar diobati dengan sodium
cromoglycate.13 Olopatadine hydrochloride 0.1% E/d digunakan bersama steroids
pada patients terbukti menguntungkan untuk terapi jangka panjang. Corum et al
melaporkan bahwa 2 bulan pengobatan dengan Olopatadine hydrochloride 0.1%
meredakan gejala dan tanda VKC.14 2% Cyclosporine E/d, 4 kali sehari ditemukan
efektif dan aman dalam penanganan 2 kasus VKC berat yang tidak terkontrol.
Penelitian yang dilakukan oleh Pucci et al menyimpulkan bahwa 2% tetes mata
cyclosporin 4 kali/hari mewakili alternatif valid untuk steroids pada VKC tipe
berat.155. KesimpulanVKC merupakan bentuk umum dari konjungtivitis alergi di
negara tropis seperti negara kami yang mengenai laki-laki dibawah 16 tahun.
Gambaran dominan dari VKC adalah kejadiannya yang musiman dan gatal. Tipe
palpebral merupakan tipe paling umum penyakit ini, diikuti oleh tipe bulbar dan
gabungan. VKC berhubungan dengan atopik sistemik lain atau riwayat keluarga
denga penyakit alergi. Eosinofil konjungtivabisa digunakan sebagai bukti untuk
diagnosis VKC. Steroid topikal terbukti efektif dalam menangani inflamasi
permukaan mata, tapi obat itu harus digunakan dengan hati-hati dikarenakan efek
samping terhadap mata. Olopatadine bisa digunakan untuk terapi jangka panjang.
Sodium cromoglycate topikal sangant efektif dalam menangani tipe bulbar tapi
kepatuhan jangka panjang adalah buruk. Efikasi dan keamanan Cyclosporine A
topikal dalam penanganan kasus berat VKC tidak terkontrol membutuhkan
investigasi lebih jauh dengan penelitian lebih besar..Edukasi pasien dan orang
tuanya dikarenakan VKC kronis dan rekuren merupakan tujuan pertama pengobatan.
Mengerti mengenai siklus dari penyakit ini bisa meminimalisir pergantian terapi
mata yang sering dan penggunaan terapi alternatif dari khasiat yang meragukan.
ReferencesMantelli F, Santos MS, Petitti T, et al. Systematic review and metaanalysis of randomised clinical trials on topical treatments for vernal
keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol 2007; 91:165661 Allansmith MR. Vernal
Kerato Conjunctivitis. Duanes Clinical Ophthalmology, Vol4, J.B. Lippincot Co.,
1994. Chapter 9 Leonardi A, Busca F, Motterle L, et al. Case series of 406
vernal kerato conjunctivitis patients: A demographic and epidemiological study.
Acta Ophthalmol Scand 2006; 84:406 10. Mark B. Abelson, Nalini Madiwale et al.
Conjunctival eosinophils in allergic ocular disease. Arch Ophthalmol 1983; 101:
555-556. Baryishak YR, Zavaro A et al. Vernal Kerato Conjunctivitis in all
Israeli group of patients and its treatment with SCG. Br J Ophthalmol 1982; 66:
118-122. Bisht R Goyal A et al. Clinico Immunological Aspects of Vernal catarrh
in hilly terrains of Himachal Pradesh. Ind J Ophthalmol 1992; 40 (3): 79-82.
Bonini S, Lambiase A, Schiavone M, Centofanti M, Palma LA & Bonini S (1995):
Oestrogen and progesterone receptors in vernal keratoconjunctivitis.
Ophthalmology 102:13741379 Ujwala S Saboo, Manish Jain, Jagadesh C Reddy, and
Virender S Sangwan: Demographic and clinical profile of vernal
keratoconjunctivitis at a tertiary eye care centre in India. Indian J
Ophthalmol. 2013 September; 61(9): 486489 Steward Duke Elder. Allergic
Conjunctivitis. System of Ophthalmology VIII Part I: 432-493. Lambiase A,
Minchiotti S, Leonardi A, Secchi AG, Rolando M, Calabria G, et al. Prospective,
multicenter demographic and epidemiological study on vernal
keratoconjunctivitis: A glimpse of ocular surface in Italian population.

Ophthalmic Epidemiol. 2009; 16:3841. Ukponmwan CU. Vernal conjunctivitis in


Nigerians: 109 consecutive cases. Trop Doct. 2003;33:2425 Bielory BP, Perez VL,
Bielory L. Treatment of seasonal allergic conjunctivitis with ophthalmic
corticosteroids: In search of the perfect ocular corticosteroid in the treatment
of allergic conjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10:46977.
Dahan E Appeal R. Vernal Kerato Conjunctivitis in the black child and its
response to therapy. Br J Ophthalmol 1983; 67: 688-692. Corum I, Yeniad B,
Bilgin LK, et al. 2005. Efficiency of olopatadine hydrochloride 0.1% in the
treatment of vernal keratoconjunctivitis and goblet cell density. J Ocul
Pharmacol Ther, 21:4005. Puccin Novembre E, Gian Feroni A et al. Efficacy and
Safety of cyclosporine e/d in VKC. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: 298-303.
IJBR (2014) 05 (04)
# HYPERLINK "http://www.ssjournals.com"
##www.ssjournals.com#International Journal of Biomedical ResearchISSN: 0976-9633
(Online)Journal DOI:10.7439/ijbr CODEN:IJBRFAResearch articleA Clinical Study of
Vernal KeratoconjunctivitisSuresha Anepla Rajappa1, Farhat Fatima*2 and Avinash
S.21Department of Ophthalmology, JJM Medical College, Davangere, India 577004
2Sushrutha Eye Hospital and LASIK Centre, Devans Road, Mysore, India
*Correspondence Info:Dr. Farhat Fatima, Post Graduate Student,Department Of
Ophthalmology,Jagadguru Jayadeva Murugarajendra Medical College, MCC-B Block,
Davangere 577004, Karnataka. E-mail - #HYPERLINK
"mailto:farhatfatima13@gmail.com" ## farhatfatima13@gmail.co#m#####Abstract
Objectives: To study the variations in epidemiological characteristics, clinical
features, disease process and various modalities of management in VKC. Materials
and Methods: A hospital based prospective study of 70 patients presenting with
symptoms of allergic conjunctivitis was done at Department of Ophthalmology,
J.J.M. Medical College, Davangere, from June 2012 to May 2013. Multiple
epidemiological (age, sex) and clinical parameters (type, symptoms, treatment,
failure of treatment) were studied. All patients were appropriately managed and
reviewed once in fortnight and follow up ranged from a minimum of 3 months to 6
months.Results: Vernal keratoconjunctivitis was found to be the commonest type
(64.3%) of allergic conjunctivitis. It was found to affect young males below 16
years (66.7%). Mean age group to be affected was 13.75 years with a mean
duration of 4.87 years. Seasonal occurrence (75.5%) and itching (100%) were the
predominant features. Palpebral form was the most common form of the disease
(49%). Pulse steroid therapy was found to be a safe and effective method of
management of vernal conjunctivitis.Conclusion: VKC is a common form of allergic
conjunctivitis in a tropical country like ours. It is a bilateral, recurrent
debilitating form of disease found to affect young males below 16 years. VKC is
associated with other systemic atopy or family history of allergic disorders.
Conjunctival eosinophils can be used as an evidence for diagnosis of VKC.
Keywords: allergic conjunctivitis, palpebral, bulbar, conjunctival eosinophils,
topical steroids1. IntroductionVernal keratoconjunctivitis (VKC) (Vernal; Greek,
occurring in spring) is a recurrent bilateral chronic allergic inflammatory
disease of the ocular surface affecting mainly young males in the first decade
of life. Diagnosis is based on signs and symptoms including itching,
photophobia, sticky mucous discharge, and giant papillae on the upper tarsal
conjunctiva or at the limbus, superficial keratopathy and corneal shield ulcer.1
The distribution of vernal conjunctivitis is worldwide accounting from 0.1% to
0.5% of patients with ocular problems.2 The disease is usually seasonal, lasting
from the beginning of spring until autumn. However, perennial cases that are
persistent throughout the year are not rare, especially in patients living in
subtropical or desert climates. Its predominance during the high pollen season
lends credence to the widely accepted hypothesis that VKC is an immunologically
mediated, hypersensitive reaction to environmental antigens.3Ocular allergy
occurs frequently and has extremely annoying symptoms that has led to absences
from school and work and on addition to this its treatment is not easy. Given
the chronic nature of the disease, the patient has to be educated regarding what
to expect and the pit falls of therapy. Consequently this study was undertaken
to know the variations in epidemiological characteristics, clinical features,
disease process and various modalities of management in VKC.2. Materials and
methodsThe present study was a Hospital based prospective study. It was carried
out on 70 patients with symptoms of allergic conjunctivitis attending the
outpatient department of the Department of Ophthalmology attached to J.J.M.
Medical College, Davangere, Karnataka

from June 2012 to May 2013. It was carried out after obtaining permission from
ethical committee of the institution, and consent from the study participants.
All patients with history of itching, photophobia and mucous discharge were
included in the study. Patients who were non compliant, who were not available
for follow up for required period of time and those with other ocular disorder
like glaucoma, infectious keratitis, posterior segment abnormality were excluded
from the study.Using a pre-formed proforma, history was obtained from each
patient with special attention to characteristic symptoms, duration of symptoms,
occurrence of symptoms, whether seasonal or perennial, family and personal
history of allergy and past treatment. Patients underwent a detailed clinical
examination, unaided visual acuity was determined separately for each eye. The
BCVA was recorded after refraction, slit lamp examination with fluorescein
staining, measuring of intraocular pressure using an applanation tonometer and
fundus examination.Palpebral form included patients with characteristic papillae
upto 8mm in size in tarsal conjunctiva while limbal form included limbal
nodules. In addition conjunctival scraping was performed in all patients under
topical anesthesia with 0.5% Proparacaine using a spatula on the upper tarsal
conjunctiva. The conjunctival scraping was then spread on a glass slide, airdried, fixed and stained. All cells were evaluated and presence of eosinophils
was recorded under light microscopy at 100% magnification to confirm presence of
active allergic reaction.Patients were divided based on signs and symptoms as
per Table 1. Patients with mild grade were treated with Sodium Cromoglycate 4%
E/d qid alone and those with moderate to severe grade were put on pulse steroid
therapy (Fluoromethalone 0.1% E/d qid in moderate form and Prednisolone 1% E/d
qid in severe form) and Olopatadine hydrochloride 0.1% E/d bid simultaneously.

IJBR (2014) 05 (04)

www.ssjournals.com

Rajappa et al###285####Table 1: Patients were divided based on signs and


symptoms#####Symptoms and Signs#Mild#Moderate#Severe####Itching#Occasionally
feel like rubbing#Occasionally rubbing eyes#Rubbing eye
daily####Burning#Occasional#Daily with occasional closing#Close eyes
daily####Discharge#Occasionally wipe eyes#Wipe eyes daily#Wipe eyes several
times a
day####Papillae#################################################################
################d"1#m#m###e"1#m#m# #b#u#t#
#d"3#m#m###e"3#m#m#########L#i#m#b#a#l# #i#n#v#o#l#v#e#m#e#n#t###d"1#
#b#u#l#b#a#r# #q#u#a#d#r#a#n#t###1# #t#o# #3# #b#u#l#b#a#r#
#q#u#a#d#r#a#n#t###A#l#l# #4# #q#u#a#d#r#a#n#t#s#########S#u#p#e#r#f#i#c#i#a#l#
#p#u#n#c#t#a#t#e# #k#e#r#a#t#i#t#i#s###N#o#n#e###<#1#/#2#
#c#o#r#n#e#a###>#1#/#2# #c#o#r#n#e#a############T#h#o#s#e# #w#i#t#h#
#u#n#c#o#n#t#r#o#l#l#e#d# #s#e#v#e#r#e# #V#K#C# #a#f#t#e#r# #t#r#e#a#t#m#e#n#t#
#w#i#t#h# #s#t#e#r#o#i#d# #w#e#r#e# #p#u#t# #o#n# #C#y#c#l#o#s#p#o#rine 2% E/d
qid. Effectiveness of different modalities of treatment noted. Patient reviewed
once in fortnight and period of follow up ranged from a minimum of 3 months to 6
months.Percentage and Z test for proportions were the statistical tools used to
assess the results at the end of the study period.3. Results70 patients with
symptoms of allergic conjunctivitis were studied over a period of one year from
June 2012 to May 2013. Incidence of allergic conjunctivitis is given in Figure
1. Vernal keratoconjunctivitis was the most common form followed by Giant
papillary conjunctivitis and Phlyctenular keratoconjunctivitis.Figure 1: Graph
showing Incidence of Allergic Conjunctivitis#108.6# Vernal Kerato Conjunctivitis
7.110###Giant Papillary Conjunctivitis################64.3##Perennial Allergic
Conjunctivitis##################Contact
Blepharoconjunctivitis##################Phlyctenular
Keratoconjunctivitis###############The epidemiological and clinical
characteristics of the study population are described in Table 2. Majority of
the patients presented in an age group of 10 16 years, mean age was 13.75
years. Males were predominantly affected. Seasonal occurrence of symptoms was
common. Itching was the predominant symptom. Palpebral form was most common
followed by bulbar and mixed form. Superficial punctate keratitis was commonest
corneal involvement.Table 2: Analysis of epidemiological and clinical data
#Characteristics#Type#No. of Cases##%####Age related distribution#3 9
(yrs)#12##26.7#####10 16 (yrs)#18##40.0#####17 23 (yrs)#10##22.2#####24 30
(yrs)#5##11.1####Gender
composition(n=45)#Male#37##82#####Female#8##18####Periodic
variation
in
occurrence
of#Seasonal occurrence#34##75.5####symptoms#########Perennial
Occurrence#11##24.5####VKC association with Allergic disease#Patients with
history of allergic disorders.#6##13.3#####Patients without history of allergic
disorders#39##86.7####Incidence of
symptoms#Itching#45##100#####Redness#26##57.7#####Photophobia#12##26.6#####Ropy
discharge#16##35.5#####Burning sensation#9##20#####Watering#6##13.3####Disease
pattern#Palpebral#22##49.0#####Bulbar#12##26.6#####Mixed#11##24.4####Corneal
involvement#Superficial punctate
keratitis#12##26.67#####Pseudogerontoxon#3##6.67#####Total
cases#15##33####Relationship between duration of disease#< 1 year#1##1####and
positive Conjunctival eosinophils#########1 3 years#18##18#####4 6
years#16##15#####7 9 years#2##0#####10 12 years#6##1#####> 12
years#2##0###IJBR (2014) 05 (04)###www.ssjournals.com######

Rajappa et al#286##Month wise incidence of VKC is given in Figure 2. Maximum


cases were reported during January to April, with very few cases during the
period of June to October. There was another peak starting from November.Figure
2: Graph showing incidence of new cases of VKC (month wise)#
12#############10#############8#############6#############4#############2#######
######0#############Jun-12#Jul-12#Aug-12#Sep-12#Oct-12#Nov-12#Dec-12#Jan-13#Feb13#Mar-13#Apr-13#May-13##Duration of disease varied from 2 months to 16 years
with a mean of 4.87 years. Patients with seasonal incidence had duration of
disease for 6 years or less while perennial nature had disease for more number
of years. Personal or family history of allergic diseases was present in 6
(13.3%) patients, asthma in 3 followed and hay fever rhinitis in 3 patients. All
of the cases in age group 3-9 years showed bulbar form of the disease. Palpebral
and mixed form of disease occurred in elderly age group.Treatment groups are
mentioned in Table 3. Bulbar form of the disease was found to be sensitive to
Sodium Cromoglycate alone but took longer time to achieve control. The response
of pulse steroid therapy was usually dramatic with reduction in symptoms within
days however the type and nature of steroid did not affect the overall result.
Table 3: Treatment groupsTreatment Group#No. of cases##I) Topical Steroid +
Olopatadine hydrochloride 0.1% E/d#Total = 22##Prednisolone 1%
E/d#8##Fluoromethalone 0.1% E/d#14##II) Sodium Cromoglycate 4% E/d alone#Total
=23##Outcome in treatment groups is given in Table 4. All patients except 7
showed moderate to good control over a period of one month. Among 7 patients who
were not under control, 2 patients belonged to Steroid + Olopatadine group and
had the palpebral form of the disease, 5 belonged to sodium cromoglycate group.1
had bulbar form of the disease and 2 each palpebral and mixed form. Z test for
proportions, Z=1.19, p>0.05Table 4: Outcome in treatment groupsTreatment
group#No. of cases#Improved cases#Uncontrolled cases##Steroids#22#20
(90.9%)#2##Non-steroids#23#18 (78.3%)#5##Total#45#38#7##2 cases which were
uncontrolled after treatment with steroid and olopatadine 0.1% E/d were treated
with 2% cyclosporine E/d, qid daily, improvement was noted within a week. 2
patients were lost after the first follow up. Among 36 patients who had good
control at the end of one month, topical corticosteroids were gradually tapered
and withdrawn and were asked to continue topical olapatadine, 2 times daily, and
sodium cromoglycate 4% E/d 4 times daily respectively. Many non compliant
patients belonging to sodium cromoglycate group came back with recurrent attacks
next season as compared to those on olopatadine.In this study, even after 4
weeks of therapy with low dose of topical corticosteroids no patient showed
significant intraocular pressure rise. No other significant side effects noted
in patients on low dose of topical corticosteroids during the study period. Of
the 2 patients, treated with topical 2% cyclosporine the only side effect noted
was burning sensation and tearing soon after the administration of the eye
drops.4. DiscussionVernal Keratoconjunctivitis(VKC) is a bilateral, chronic,
external ocular inflammatory disorder, mainly affecting patients in their first
or second decade representing an important cause for hospital attendance. In
this study, among the 70 patients who presented with symptoms of allergic
conjunctivitis vernal keratoconjunctivitis had the highest incidence 64.3%. This
study when compared to other studies done in USA led to interesting observation.
Mark B. Abelson, Nalini Madiwale et al, observed seasonal and perennial allergic
conjunctivitis to have the highest incidence in their study (46.4%), whereas the
incidence of vernal keratoconjunctivitis was least (8.5%).4 The marked
difference between the incidence of VKC in these studies may have a relationship
with the climatic conditions. VKC is said to be more common in tropical
countries like India with hot climate.Male predominance was noted in our study
with 82% males being affected with VKC and incidence in females being 18%.
Similar results were obtained by Baryishak Y.R, Zavaro et al study showed
incidence of 73.0% males being affected by VKC.5 Mean age affected was found to
be 13.75% years, (range : 3-30 years) and mean duration was found to be 4.9
years (range 2 months to 16 years). Similar results were observed by Bisht et al
in his study, the mean age as 14.3 years (range 7-30 years) and duration of
disease as 1.5 to 4 years.6 The notable difference between sexes, and the
resolution of the disease with puberty are features that have persistently
suggested that hormonal factors play a part in the development of VKC (Bonini et
al7.)75.5% patients had seasonal symptoms, 24.5% complained perennial symptoms,
13.3% patients had personal or family history of allergic diseases, asthma and

rhinitis being common and maximum cases were reported during January to April.
These results correlated with study done by Ujwala S Saboo and associates
showing 64% seasonal, 36% perennial occurrence, 4.91% of patients had personal
or family history of allergy and highest incidence of disease was noted in month
of May,8 which corresponds to hot dry weather in southern part of IndiaIn this
study, 100% patients complained of itching, 57.7% had redness, 35.5% had ropy
discharge, 26.6% complained of photophobia, 20% had burning sensation, 13.3% had
watering. Similar results were observed by Bisht R. Goyal A. et al.6 The dictum
is no itching; no vernal conjunctivitis. Our study supports this fact.The
disease pattern consisted of palpebral form in 49%, bulbar form in 27% and mixed
form in 24% patients. Study done by Togby showed mixed form to be predominant
about 71.4% followed by palpebral form 17.4%, and bulbar form 11.2%.9 The multi
centric study from Italy reportedIJBR (2014) 05 (04) www.ssjournals.com

Rajappa et al#287##predominance of limbal form about 53.8%,10 whereas Ukponmwan


reported 82.6% cases with palpebral presentation in Nigeria.11 This signifies
that the prevalence of subtypes of VKC is different in various parts of the
world.VKC can cause various corneal complications leading to decreased vision.
In our study, corneal involvement was seen in 15(33 %) patients. Superficial
punctate keratitis was the commonest followed by pseudogerontoxon. We noted
moderate vision loss in 8.89% patients. Bonini et al., noted permanent visual
loss in 6% of patients due to corneal complications and scarring.7 Conjunctival
scrapings showed eosinophils in 78% patients, this compares favourably with
study done by Abelson et al who observed 63% conjunctival scrapings positive for
eosinophils.4 Another feature observed in this study regarding conjunctival
eosinophils was the duration of the disease had an inverse effect on positive
conjunctival eosinophils.Pulse steroid therapy was found to be a safe and
effective method of management of vernal conjunctivitis in our study. Bielory BP
and associates found similar observations.12 Topical corticosteroids are the
most effective treatment for moderate to severe forms of VKC because of their
broad and early interference with the inflammatory cascade. Bulbar form of the
disease was found to be sensitive to sodium cromoglycate alone. Dahan and
associates observed improvement in 90% subjective and 58% objective signs of
bulbar form of the disease treated with sodium cromoglycate.13 Olopatadine
hydrochloride 0.1% E/d were used along with steroids in patients and proved
beneficial for long term treatment. Corum et al reported that 2 months treatment
with Olopatadine hydrochloride 0.1% relieves the signs and symptoms of VKC.14 2%
Cyclosporine E/d, 4 times daily was found to be effective and safe in treatment
of two cases of severe uncontrolled VKC. Study done by Pucci et al concluded
that 2% cyclosporine eye drops 4 times/day represent a valid alternative to
steroids in severe forms of VKC.155. ConclusionVKC is a common form of allergic
conjunctivitis in a tropical country like ours affecting young males below 16
years. Predominant features of VKC are its seasonal occurrence and itching.
Palpebral form is the most common form of disease, followed by bulbar and mixed
forms. VKC is associated with other systemic atopy or family history of allergic
disorders. Conjunctival eosinophils can be used as an evidence for diagnosis of
VKC. Topical steroid have been shown to be effective in controlling ocular
surface inflammation, but they should be used with particular caution due to
their ocular side effects. Olopatadine can be used for long term treatment.
Topical sodium cromoglycate is well effective in controlling bulbar form of
disease but long term compliance is poor. The efficacy and safety of Topical
Cyclosporine A in management of severe uncontrolled cases of VKC requires
further investigations with larger studies.Education of the patient and his or
her parents as to the prolonged and recurrent nature of VKC is one of the first
aims of treatment. Understanding the cyclical nature of this disease may
minimize the patients frequent changes of topical ocular therapy and the use of
alternative therapies of dubious efficacy.ReferencesMantelli F, Santos MS,
Petitti T, et al. Systematic review and meta-analysis of randomised clinical
trials on topical treatments for vernal keratoconjunctivitis. Br J Ophthalmol
2007; 91:165661 Allansmith MR. Vernal Kerato Conjunctivitis. Duanes Clinical
Ophthalmology, Vol4, J.B. Lippincot Co., 1994. Chapter 9 Leonardi A, Busca F,
Motterle L, et al. Case series of 406 vernal kerato conjunctivitis patients: A
demographic and epidemiological study. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84:406 10.
Mark B. Abelson, Nalini Madiwale et al. Conjunctival eosinophils in allergic
ocular disease. Arch Ophthalmol 1983; 101: 555-556. Baryishak YR, Zavaro A et
al. Vernal Kerato Conjunctivitis in all Israeli group of patients and its
treatment with SCG. Br J Ophthalmol 1982; 66: 118-122. Bisht R Goyal A et al.
Clinico Immunological Aspects of Vernal catarrh in hilly terrains of Himachal
Pradesh. Ind J Ophthalmol 1992; 40 (3): 79-82. Bonini S, Lambiase A, Schiavone
M, Centofanti M, Palma LA & Bonini S (1995): Oestrogen and progesterone
receptors in vernal keratoconjunctivitis. Ophthalmology 102:13741379 Ujwala S
Saboo, Manish Jain, Jagadesh C Reddy, and Virender S Sangwan: Demographic and
clinical profile of vernal keratoconjunctivitis at a tertiary eye care centre in
India. Indian J Ophthalmol. 2013 September; 61(9): 486489 Steward Duke Elder.
Allergic Conjunctivitis. System of Ophthalmology VIII Part I: 432-493. Lambiase
A, Minchiotti S, Leonardi A, Secchi AG, Rolando M, Calabria G, et al.
Prospective, multicenter demographic and epidemiological study on vernal
keratoconjunctivitis: A glimpse of ocular surface in Italian population.

Ophthalmic Epidemiol. 2009; 16:3841. Ukponmwan CU. Vernal conjunctivitis in


Nigerians: 109 consecutive cases. Trop Doct. 2003;33:2425 Bielory BP, Perez VL,
Bielory L. Treatment of seasonal allergic conjunctivitis with ophthalmic
corticosteroids: In search of the perfect ocular corticosteroid in the treatment
of allergic conjunctivitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10:46977.
Dahan E Appeal R. Vernal Kerato Conjunctivitis in the black child and its
response to therapy. Br J Ophthalmol 1983; 67: 688-692. Corum I, Yeniad B,
Bilgin LK, et al. 2005. Efficiency of olopatadine hydrochloride 0.1% in the
treatment of vernal keratoconjunctivitis and goblet cell density. J Ocul
Pharmacol Ther, 21:4005. Puccin Novembre E, Gian Feroni A et al.
Ef######################################
###2###3###4###5###6###7###8###=###@###A###N###O###Q###f###g###h###r###s###v###
###############
sggXgXsgLg###############hz#CJ##OJ##QJ##aJ##
###h
###hz\#CJ##OJ##QJ##aJ#####hz\#CJ##OJ##QJ##aJ#####hz\#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ####
#hC###hz\#CJ##OJ##QJ##aJ#####j#####hP##U##mH##nH##u#####hz\#5#CJ##OJ##QJ##a
J####h###hz\#5#CJ##OJ##QJ##aJ####h
###hz\#5#CJ(#OJ##QJ##aJ(###hz\#5#CJ(#OJ##QJ##aJ(###hz\#CJ##OJ##QJ##aJ#####h
###hz\#CJ,#OJ##QJ##aJ,####hz\#CJ,#OJ##QJ##aJ,############## ###
###3###4###5###7###8###>###?
###@###A###B###C###D###E###P###Q############################################
##########################################################################
##########################################################################
#################################################$##d`#####1$#7$#8$#H$#a$#g
dz\#####gdz\######$#a$#gdz\######$##d
#####1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d8#####1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d####
##1$#7$#8$#H$#a$#gdz\###Q###g###h###s###t###u###v######################
##########################################################################
########################################################################z#
###################################$##d######1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d
#####1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##dd#####1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d####
##1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d8#####1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d]#####1
$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d######1$#7$#8$#H$#a$#gdz\##
############################### ###
####/
##6
##7
##8
##<
##h
##j
##p
##y
##z
##
##
##
##
##
##
##
##
q aM q#####&#h#9#>*#B*#CJ##OJ##QJ##^J##aJ##ph333####h#
9#B* CJ##OJ##QJ##aJ##ph#####h#9#B*#CJ##OJ##QJ##^J##aJ##ph333###h#9#B*
CJ##OJ##QJ##^J##aJ##ph#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###/#h#9#5#6#B*
CJ##OJ##QJ##\#]#^J##aJ##ph###/#hz\#5#6#B*
CJ##OJ##QJ##\#]#^J##aJ##ph#####hz\####h####OJ##QJ#####hz\#OJ##QJ#####hz\#C
J##OJ##QJ##aJ#####hh;##hz\#CJ##OJ##QJ##aJ################ ###
##.
##/
##7
##8
##9
##:
##;
##<
##i
##j
##
##########################################################################
#########################################################################
############################################################################
##d######1$#7$#8$#H$#^##

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d######1$#7$#8$#H$#####gdz\######$##d######1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##
d######1$#7$#8$#H$#a$#gdz\######$##d#####1$#7$#8$#H$#a$#gdz\###
##
##
##
##
##
##
##
##"
###
##n
##########################################################################
########################y############l########################################
###############

###d######1$#7$#8$#H$##

###d#####1$#7$#8$#H$######4##d######1$#7$#8$#H$#^4##

###d*#####1$#7$#8$#H$########d######1$#7$#8$#H$#^##

###dx#####1$#7$#8$#H$##

###d######1$#7$#8$#H$##

###d#####1$#7$#8$#H$##########d######1$#5$#7$#8$#H$#]##^##

###d#####1$#7$#8$#H$##

##
##
##
##
##
##
##
##
###
###
###
###
###
##
##!
###
##$
##m
##o
##p
##
##
##
##
##
##
##
##

o`o`SFSF###h#9#5#CJ##\#^J##aJ#####h#5#CJ##\#^J##aJ#####h#9#6#CJ##OJ##QJ##]#aJ#####h#9#6#CJ##H*#OJ##QJ##]#a
J####h#9#CJ #H*#OJ##QJ##aJ ###h#9#5#CJ #H*#OJ##QJ##\#aJ
###h#9#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ### #h#9#5#CJ##OJ##QJ##\#^J##aJ###
#h@#5#CJ##OJ##QJ##\#^J##aJ### #h#5#CJ##OJ##QJ##\#^J##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###)#h-#5#B*
CJ##OJ##QJ##\#^J##aJ##ph#####n
##o
##
##
##
##
##
##
#########################################################################
###############################################################s###########
#########################################

###d|#####1$#7$#8$#H$#####
#d######1$#5$#7$#8$#H$#]
#

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d#####1$#7$#8$#H$##### #d######1$#5$#7$#8$#H$#] #

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d######1$#7$#8$#H$##

###dW#####1$#7$#8$#H$##

###d######1$#7$#8$#H$##

###d#####1$#7$#8$#H$###
##
##
##########x###y#############################################7

##8

##Z

##]

##o

##q

##

##

##

##~rcrWK###h
r#CJ##OJ##QJ##aJ#####h@#CJ##OJ##QJ##aJ#####hs#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####hs#
CJ##OJ##QJ##aJ#####h-#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####j#####hP##U##mH##nH##u###"#h#9#>*#B*#CJ##OJ##QJ##aJ
##ph####
%###j########hh###CJ##OJ##QJ##U##aJ####j#####h#9#CJ##OJ##QJ##U##aJ####h#9#CJ#
#OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ############_

##O###P###a###b#########2#################################################
######################################|
############o############^#################################d######1$#7$#8$#H
$#^##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$######d######1$#5$#7$#8$#H$#]#^#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$######d######1$#5$#7$#8$#H$#]#^#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$######d######1$#5$#7$#8$#H$#]#^#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$########d######1$#7$#8$#H$#^##

###
##M###N###P###U###W######################J###K###_###a############_###`#
##b###k###n############4###8############################
###1###;

p
d###h#Y#CJ##OJ##QJ##aJ#####h~@#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####h~@#
CJ##OJ##QJ##aJ#####hB##5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####hB##CJ##OJ##QJ##aJ#####hD`#CJ
##OJ##QJ##aJ#####h0#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####h0#5#C
J##OJ##QJ##\#aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h
r#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ##'2###3###B###C##################
###L###M##################################################################
#############################################r############e##################
######

###d#####1$#7$#8$#H$#####$####d######1$#5$#7$#8$#H$#`#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d@#####1$#7$#8$#H$#####$####d######1$#5$#7$#8$#H$#`#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$####d######1$#5$#7$#8$#H$#`#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d######1$#7$#8$#H$##

###d^#####1$#7$#8$#H$###1###3###6###A###C###^###############
###"########################5###;###U###V###W###X###u###w############
###################G###I###m###n########################
uuuu##hV_g#CJ##OJ##QJ##aJ#####hx9#CJ##OJ##QJ##aJ###
##h#9#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####h@#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h~`
#CJ##OJ##QJ##aJ#####hR#CJ##OJ##QJ##aJ#####h##CJ##OJ##QJ##aJ#####h##5#CJ##
OJ##QJ##\#aJ#####h#9#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ##.#######
##############
###########
%###E###e###g###v###x#####################[###b###############J###K###
M###n###p#####################P###R###############################6###
8###Y###\############### ##h$#CJ
##OJ##QJ##aJ#####hC6#CJ##OJ##QJ##aJ#####h/.#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####h#9#5#C
J##OJ##QJ##\#aJ#####h$c#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h~`#CJ##OJ
##QJ##aJ#####hb###CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ##8M###############
######] ##^ ## ## ##
##########################################################################
####################################x############g###########################
####d#######$#1$#7$#8$#H$#If#####

###d######1$#7$#8$#H$######### ##d######1$#7$#8$#H$##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$#####d######1$#5$#7$#8$#H$#`##a$#gd#0:##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$####d######1$#5$#7$#8$#H$#`#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$####d######1$#5$#7$#8$#H$#`#a$#############
#######@###M###W###X#########################################0###2###
##########################(###*###A###C#############################
###N###T################### ##$ ##: ##\ ##^ ##q ##r
##
#####################h#9#B*#CJ##OJ##QJ##^J##aJ##php0###h#
#CJ##OJ##QJ##aJ#####h\9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hb#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#Y#CJ##OJ#
#QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h$#CJ##OJ##QJ##aJ#
#9r ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ## ###!
###!###!###!###!##o`NNNN`?
#########hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###"#hP###h#0:#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####hP##
#h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###&#hP###h#9#5#CJ##OJ##QJ##RHc#\#aJ###&#hP###h?,e#5#C
J##OJ##QJ##RHc#\#aJ###$#hP###h#9#CJ##OJ##QJ##RH`#^J##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ
##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###/#hP###h#9#6#B*

CJ##OJ##QJ##]#^J##aJ##ph~#!
###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###&#h#9#>*#B*#CJ##OJ##QJ##^J##aJ##ph#### ## ## ##
## ## ## ## ## ##
######################################r####################################
Z###############################################################d##d#######
$#1$#7$#8$#H$#If####^d#gd?,e#g##kd####$##$#If#######\####@###8'##@#
##p###4###T#######
######a#######
#
#d#######$#1$#7$#8$#H$#If####^#
####d#######$#1$#7$#8$#H$#If##### ## ## ## ## ##
##############t############_############J############5#########################
##########dW######$#1$#7$#8$#H$#If####^#######dW######$#1$#7$#8$#H$#If
####^#####,##dW######$#1$#7$#8$#H$#If####^,#####d#######$#1$#7$#8$#H$#If
####z##kdE####$##$#If#####5##r####4#@##T$8'##4###

##############p##########
###################
a##### ###!###!###!###!##
!##.!
##########################L########################7############7############
########d##dW######$#1$#7$#8$#H$#If####^d###kd#####$##$#If###########4#@
###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#######d#######$#1$#7$#8$#
H$#If########H##dW######$#1$#7$#8$#H$#If####^H####!## !##
!##-!##.!##C!##D!##\!##]!##^!##_!##`!##m!##n!##{!##|!##!##!##!##!##!##!
##!##!##!##!##!##!##!
###"###"###"###"###"##("##*"##2"##4"##6"##H"##R"##T"##\"##^"##`"##b"##d"##"##"
##"##"##"##"##"##################
###F###H###Z###\###r###t######
#####hP###h8h#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h
#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###
##hP###h?,e#CJ##OJ##QJ##aJ##A.!##D!##]!##^!##_!##`!
######################################7#####################################
##########kd####$##$#If###########4#@###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#######d#######$#1$#7$#8$#
H$#If########d##dW######$#1$#7$#8$#H$#If####^d#####P##dW######$#1$#7$#8$#
H$#If####^P###`!##n!##|!##!##!##!##!
##############################################################7############
######kd####$##$#If###########4#@###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#######d#######$#1$#7$#8$#
H$#If########P##dZ######$#1$#7$#8$#H$#If####^P#####d##dZ######$#1$#7$#8$#
H$#If####^d###!##!##!##!##!
###"###"##################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################################################
##########################################################P##dU######$#1$#7$#
8$#H$#If####^P#####d##dU######$#1$#7$#8$#H$#If####^d#####d#######$#1$#7$#
8$#H$#If#######"###"###"##*"##4"##T"##^"##r############a############L###########
#L############7############L####################P##dZ######$#1$#7$#8$#H$#If##
##^P#####d##dZ######$#1$#7$#8$#H$#If####^d#####d#######$#1$#7$#8$#H$#If##
####kd####$##$#If###########4#@###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#####^"##`"##b"##d"##"##"#
#"##############a########################L############L############7#########
###########P##dV######$#1$#7$#8$#H$#If####^P#####d##dV######$#1$#7$#8$#H$
#If####^d###kd####$##$#If###########4#@###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#######d#######$#1$#7$#8$#
H$#If######"##############
###H###\###########################L########################7############7###
#################d##dZ######$#1$#7$#8$#H$#If####^d###kde####$##$#If######
#####4#@###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#######d#######$#1$#7$#8$#
H$#If########d##dV######$#1$#7$#8$#H$#If####^d###\###t##################
##############################7###############################################
#####kdB####$##$#If###########4#@###T$8'##4#######

###########p###########4###########p###########
####### ## ##
#############################a#######d#######$#1$#7$#8$#
H$#If########d##dZ######$#1$#7$#8$#H$#If####^d#####P##dZ######$#1$#7$#8$#
H$#If####^P########################
$##9$##p$##r$##$##$##$##$##$##$##$##Y%##[%##c%##e%##%##
%###&###&###&###&##~&##&##&##&##&##&##&##&##&##
whw##########################h#9#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####hU#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####hU#CJ##OJ##QJ##aJ#####h8h#5#CJ##OJ##QJ##\#aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h8h
#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####j#####hP##U##mH##nH##u#####hP###h
#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ##$
######$##$##Z%##[%##d%##e
%##&##&##&##############################################################
####################################v############e###########################
##################

#d######1$#7$#8$#H$#^

###d#####1$#7$#8$#H$#####$####d######1$#5$#7$#8$#H$#`#a$##

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d######1$#7$#8$#H$##

###dB#####1$#7$#8$#H$########d######1$#7$#8$#H$#^##

###d#####1$#7$#8$#H$#####$#####d######1$#5$#7$#8$#H$#`##a$##

###d(#####1$#7$#8$#H$##
&##&##&##&##&##&##&##&##&##&##&###'###############################
###################################################################x#######
#####x############c#######################(##da######$#1$#7$#8$#H$#If####^(#
####d#######$#1$#7$#8$#H$#If########$#####dV######$#1$#7$#8$#H$#If####]##a
$######$
#d######1$#7$#8$#H$#^$
########d######1$#7$#8$#H$#^#######
#d######1$#7$#8$#H$#^
######d######1$#7$#8$#H$#^#

###d#####1$#7$#8$#H$##

###d8#####1$#7$#8$#H$###&##&##&##&##&##&##&##&##&##&##&##&##&###'
###'###'###'###'###'###'###'##
'##!'##"'##&'##''##('##I'##J'##K'##L'##P'##Q'##R'##V'##W'##X'##

ssd##################hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ#
#OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP#
##h#9#CJ##^J##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###
##hP###h#9#CJ##RHT#^J##aJ#####j#####h#9#CJ##OJ##QJ##U##aJ####h#9#CJ##OJ##QJ#
#aJ#####h#9#CJ##^J##aJ##$#'###'###'###'###'###'###'###'##############r########
###########################################################################
################################################################################
###############{##kdf####$##$#If#####4##.##r######T#!!
`####,###P#`#l#
############ ##
##a######d#######$#1$#7$#8$#H$#If#######'
###'###'###'###'###'##
'##^############M############M############M############M############<###########
###################d######$#1$#7$#8$#H$#If########d#######$#1$#7$#8$#H$#If##
####kd#

###$##$#If#####4##M##r######T#!!
####,###P#
#l#####
###########################PM###########
####a##p#
###PM#####
'##!'##"'##''##('##J'##K'##############r############Z############r############E
############r################################################(##dV######$#1$#
7$#8$#H$#If####^(#####$####dV######$#1$#7$#8$#H$#If####]#a$#####d######
#$#1$#7$#8$#H$#If#####{##kd

###$##$#If#####4##$##r######T#!!
####,###P#
#l#############
####a####K'##L'##M'##N'##O
'##P'##Q'##############r############r############r############r############a###
################################################################################
#####################d######$#1$#7$#8$#H$#If########d#######$#1$#7$#8$#H$#If
#####{##kd###$##$#If#####4####r######T#!!
##`#,###P#####`#l##
########### ##
Y###a####Q'##R'##S'##T'##U'##V'##W'##########
####r############r############r############r############r#######################
################################################################################
###################################d#######$#1$#7$#8$#H$#If#####{##kdx####$##$
#If#####4##$##r######T#!!###
#,###P#
#l#############
####a####W'##X'##Y'##Z'##[
'##z'##{'##############r############r############r############]############r###
################################################################################
#############(##dV######$#1$#7$#8$#H$#If####^(#####d#######$#1$#7$#8$#H$#I
f#####{##kd#####$##$#If#####4##1##r######T#!!###
#,###P###l######
###########
a####X'##['##y'##z'##{'##|'##'##'##'##'##'##'##'##'##
'##'##'##'##'##'##'##'##'##'###(###(###(###(##D(##H(##
~reXLrL#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#>*#CJ##OJ##QJ##aJ####hU#>*#CJ##OJ##QJ##aJ####hU#CJ##OJ##QJ##aJ#####h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##RHa#^J##aJ#####hP#
##h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##a
J#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ#####hP###h#9#CJ#
#^J##aJ#####hP###h#9#CJ##OJ##QJ##aJ###