Forma y funcin

mitocondrial.
La mitocondria es uno de los ms longevos sistemas endomembranosos en las
clulas eucariotas. Debido a su capacidad para producir ATP a travs de la
respiracin, se convirtieron en una fuerza impulsadora para la evolucin. Como
un paso esencial en el proceso de la evolucin de las eucariotas el tamao del
cromosoma mitocondrial fue drsticamente reducido y el comportamiento de la
mitocondria dentro de las clulas eucariotas cambio radicalmente. Recientes
avances han revelado como el comportamiento de los organelos ha
evolucionado para permitir la transmisin exacta de su genoma y para hacerse
responsable de las necesidades de la clula y su propia disfuncin.

a mitocondria aparece alrededor de hace dos

billones de aos por la engullicin de una proteobacteria con un precursor de la clula
eucariota moderna. Aunque la mitocondria ha
mantenido el carcter de doble membrana de sus
ancestros y el centro de la produccin de ATP, su forma
y composicin promedio ha sido drsticamente alterada,
y han adquirido miles de funciones adicionales dentro de
la clula. Como parte del proceso de adquirir nuevas
funciones durante la evolucin la mayora del material
gentico de la -protobacteria progenitora fue perdido o
transferido al genoma nuclear. Lo que permanece en las
clulas humanas es una pequea cantidad,
aproximadamente 16 kilobases (16,000 bn), genoma
circular, el cual est presente en las clulas en un vasto
exceso de copias relativo los cromosomas nucleares.
El genoma mitocondrial del humano contiene
informacin gentica codificante para 13 protenas las
cuales son el centro constituyente de los complejos
respiratorios de la mitocondria I-IV que estn
incrustados en la membrana interna. Funcionando junto
con el ciclo de Krebs en la matriz, la cadena respiratoria
crea un gradiente electroqumico a travs de la
trasferencia en pareja de electrones al oxgeno y el
transporte de protones desde la matriz cruzando la
membrana interna al espacio intermenbranal. El
gradiente electroqumico enciende el complejo V de la
cadena, ATP sintetasa, la cual es una mquina de turbina

giratoria que cataliza la sntesis de la mayora del ATP

celular. El potencial electroqumico es empleado para
funciones adicionales mitocondriales como la
sealizacin del almacenamiento del in calcio a travs
el uso de un sistema uniporte en la membrana interna,
una reduccin de potencial electroqumico de la
mitocondria en las clulas ha evolucionado como una
reprensin del estado funcional mitocondrial, el cual,
como discutiremos despus, crea seales para activar
vas que reparan y/o eliminan mitocondrias defectuosas.
Sabemos de la combinacin proteomica, genmica y
bioinformtica de la mitocondria moderna est
constituida por alrededor de 1,000 protenas; la
composicin es plstica en estado natural, variando con
y entre especies en repuesta a las necesidades especficas
del organismo. El origen del proteoma mitocondrial es
una mezcla de protenas viejas de bacterias y nuevas
derivadas de eucariotas. Por ejemplo, la maquinaria de
replicacin y transcripcin del ADN mitocondrial
(ADNmt) tienen orgenes evolucionarios distintos,
mientras que la maquinaria de traduccin mitocondrial
tiene una clara relacin evolucionaria con las bacterias.
Adems de los componentes protenicos el genoma
mitocondrial codifica 22 RNA de transferencia y 2 RNA
ribosomales, los cuales son componentes esenciales de
su propio aparato de traduccin. Los ribosomas
mitocondriales se renen en la matriz mitocondrial, el
cual es relativamente un complejo y proceso altamente
regulado, el cual involucra un procesamiento,
maduracin y ensamblaje de las subunidades pequeas y

grandes de las protenas ribosomales del ARNr

mitocondrial. Sin embargo nicamente una fraccin de
las protenas de los ribosomas de la mitocondria tiene
homlogos como en bacterias. El papel de protenas
ribosomales especficas no est bien entendido, pero se
piensa que han evolucionado para regular la
coordinacin de la traduccin en la mitocondria con vas
mitocondriales extra en las clulas eucariotas. De esta
forma como varias mquinas mitocondriales, el
ribosoma es una mezcla de viejas y nueva innovaciones,
las protenas codificadas nucleares que constituyen la
mayora del proteoma mitocondrial son trasladados
ribosomas citoslicos y activamente importadas y
ordenadas dentro de subcompartimientos mitocondriales
por maquinas translocadoras en la membrana interna o
externa de una manera que lo hace dependiente del
potencial electroqumico. En humanos la regulacin
transcripcional de la biognesis mitocondrial ocurre por
la accin de la familia PGC-1 de co-activadores, que
responde a cambios de estado nutrimental, como
INDICE NAD+/NADH y AMP/ATP (sentidos a travs
de SIRT1 y AMPK, respectivamente), as como a seales
ambientales. Interacciones entre PGC 1 coactivadores y
especficos factores de transcripciones (NRF1, NRF2 y
ERR) balancean y especifican las vas funcionales
dentro de la mitocondria. A travs de la induccin de

genes nucleares que directamente afectan en el

mantenimiento de ADNmt estas interacciones coordinan
los genomas nucleares y la mitocondria. Aunque el
mecanismo molecular subyacente del ARNm enviado a
la mitocondria es pobremente entendido, tales vas
probablemente sern importantes en clulas polarizadas
como las neuronas. Modificaciones post-traduccionales,
como la fosforilacin de componentes de la maquinaria
de importacin mitocondrial, catalizada por cinasas
citoslicas, ajusta el proteoma en respuesta a seales
metablicas.
Mutaciones en genes mitocondriales o nucleares que
codifican protenas mitocondriales para la produccin
ATP causan una diversa y a menudo variedad de
enfermedades mitocondriales, las cuales pueden afectar
cualquier rgano del cuerpo en cualquier punto de la
vida de la persona. Adems hay una alto grado de
heterogeneidad clnica en las enfermedades
mitocondriales alguna de esta heterogeneidades pueden
ser explicadas por el hecho de que las clulas humas
pueden contener un ndice variable de ADNmt mutado,
un estado llamado heteroplasma.

Esto parece ser el caso de mutaciones de ADNmt en

regiones codificantes de protenas del genoma
mitocondrial. En el que un aumento de la carga mutada
da lugar a fenotipos ms graves de la enfermedad. Sin
embargo, la heterogeneidad de la enfermedad no puede
explicarse por la heteroplasmia que tambin existe
cuando las mutaciones estn presentes en ARNt
mitocondrial no codificante. Adems, las mutaciones en
los genes con una funcin compartida tales como genes
que codifican subunidades de complejo I de la cadena
respiratoria, dar lugar a manifestaciones de la
enfermedad que son diferentes, tales como la atrofia del
nervio ptico en adultos o encefalopatas en infantes.
Estudios recientes tambin apuntan a un enlace de
causalidad entre las mutaciones en el ADNmt y el
envejecimiento, probablemente como resultado de
ADNmt ligada a defectos en las clulas madre
somticas. El papel de la mitocondria en enfermedades
ha sido ampliado ms all de la cadena respiratoria,
como defectos en las funciones mitocondriales y
comportamientos que se han vinculado con el cncer,
desordenes metablicos y las enfermedades
neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson y
la enfermedad de Huntington. En general, y sin embargo,
nuestra actual comprensin de la relacin subyacente
entre el fenotipo mitocondrial y la enfermedad es
escaso y requiere una mejor comprensin de

organizacin mitocondrial, as como las conexiones que

las mitocondrias tienen con el genoma nuclear y las
vas extra-mitocondriales en diferentes tipos de clulas
y nivel del organismo. Para hacer frente a este dficit,
un renacimiento en la investigacin mitocondrial ha
surgido, acelerado por los recientes avances en gentica,
los sistemas basados en enfoques y nuestra capacidad de
visualizar las mitocondrias en alta resolucin temporal y
espacial. En esta revisin se discute cmo este
renacimiento, es a la vez redefinicin y extiende nuestro
conocimiento sobre el comportamiento mitocondrial y la
comunicacin.

El cromosoma mitocondrial
Dada la importancia de los genes codificados por el
ADNmt para la funcin mitocondrial, no es de extraar
que existen mecanismos especficos que controlan
activamente la estructura y distribucin de las
mitocondrias y el ADNmt, pero en eucariotas superiores,
estos mecanismos son divergentes de los de sus
ancestros. A diferencia de las bacterias, en la mayora de
tipos de clulas, no existen mitocondrias individuales;
En su lugar, comprenden una red conectada que contiene
mltiples copias del cromosoma mitocondrial, formando
una 'sincitio'. Al igual que los cromosomas bacterianos y

nucleares, el ADNmt es altamente compactado dentro de

la matriz mitocondrial, y por consiguiente complejos de
ADNmt-protena se puede visualizar como estructuras
puntiformes, denominados nucleoides, dentro de las
redes. El mecanismo subyacente ADNmt condensacin
estaba iluminado por los investigadores quienes
resolvieron la estructura cristalina de la protena ms
abundante de ADNmt asociada en clulas de mamfero,
factor de transcripcin mitocondrial A (TFAM). La
estructura indica que ambos TFAM se unen y doblan
tramos cortos de ADN mitocondrial, formando bucles
que permiten el empaquetamiento de ADNmt. TFAM
tambin juega un papel crucial en la transcripcin de
ADNmt, y su expresin controla el nmero de copias del
ADNmt en las clulas, por lo que es un actor central en
el mantenimiento y transmisin de ADNmt.

Protenas adicionales que son cruciales para el

mantenimiento ADNmt se localizan en nucleoides. Estas
protenas incluyen la replicacin y la maquinaria de
reparacin, que, en los seres humanos, incluye ADN
polimerasa Y y sus protenas accesorias, tales como el
brillo de replicacin helicasa. Las mutaciones en genes
que codifican estas y factores adicionales requeridos
para el mantenimiento de ADNmt provocan un espectro
de enfermedades mitocondriales en humanos, pero en el
nivel molecular, todava no se entiende cmo estos y las
muchas otras protenas de ADNmt asociadas
identificadas se ensamblan entre s y organizados para
construir nucleoides. Esto a pesar del hecho de que los
inventarios protemicos de las protenas de ADN
mitocondrial asociados se han determinado para muchas
especies. Adems, tanto la organizacin nucleoide de
orden superior y el modo de replicacin del ADNmt son
variables entre reinos biolgicos, lo que resulta en una
mayor complejidad. Estas diferencias son una
consecuencia de la composicin del genoma y el
nucleoide. Por ejemplo, la levadura posee una mquina
de recombinacin activa similar a las protenas de
recombinacin Rad52, y la replicacin es probablemente
impulsada por recombinacin. Como resultado, en
relacin con el genoma mitocondrial humano, el genoma
de levadura ms grande 80 kilobases se empaqueta en
mltiples copias en el nucleoide. Por el contrario, el
mecanismo de la replicacin del ADNmt humano es
independiente de recombinacin en la mayora de los
tejidos y se produce a travs del desplazamiento de
hebras. Imgenes de sper resolucin indican
consistentemente que los nucleoides humanos contienen
un nmero relativamente pequeo de molculas de
ADNmt y por lo tanto son ms solitario en la naturaleza .

Estas diferencias en la organizacin y transmisin de los

modos del cromosoma mitocondrial afectan en gran
medida el comportamiento de segregacin de ADNmt.

Modos de segregacin de ADN

mitocondrial
La naturaleza multi-copia de ADNmt significa que el
modo de transmisin ADNmt es visto como estocstico
o "relajado" en la mayora de tipos de clulas y por lo
tanto es radicalmente diferente a los genes nucleares. A
nivel del organismo, en los seres humanos, por ejemplo,
el ADNmt se hereda de forma unipaternal maternal, y el
ADNmt paternal se destruye activamente despus de la
fertilization. Las mitocondrias en vulos y
espermatozoides tambin tienen diferentes estados
funcionales, formas y distribuciones celulares, y estas
diferencias son probablemente importantes para conferir
una aptitud. Adems, de generacin en generacin
genotipos de ADNmt se segregan rpidamente, lo que
indica que existe un 'cuello de botella' para eliminar
potencialmente las mitocondrias gravemente defectuosos
y / o ADNmt. En oocitos, el cuello de botella se debe en
parte a la forma en que se replica ADNmt, as como una
consecuencia de la organizacin mitocondrial.
Mitocondrias ovocitos se organizan en una estructura
transitoria llamado un cuerpo Balbiani, compuesto de
otros orgnulos, tales como el retculo endoplasmtico
(ER) y Golgi, pero la biognesis de esta estructura es
mal entendida. Durante la reprogramacin de
fibroblastos en clulas madre pluripotentes inducidas
(iPS), genotipos ADNmt heteroplasmico tambin se
segregan a travs de un cuello de botella y las
mitocondrias lo organizan en una estructura similar a la
de baldiniu, lo que sugiere que las clulas iPS podran
ser una herramienta til con la cual se puede estudiar los
mecanismos celulares y moleculares de segregacin de
genotipo ADNmt durante el desarrollo.

Genes nucleares se replican durante una fase finita del

ciclo celular y segregados por la accin concertada de un
aparato de husillo basado en microtbulos y una
mquina citoquinesis basado en actina que trabajan
juntos para la particion fsica de cromosomas en las
clulas hijas. Las clulas bacterianas tambin poseen
mecanismos del ciclo celular para coordinar la divisin
celular con segregacin cromosmica a travs de la
colocacin de una mquina de divisin celular FtsZ(tubulin like-FtsZ) tubulina similares. Por el contrario, la

replicacin y segregacin de los cromosomas

mitocondriales en la mayora de los eucariotas no se
acopla estrictamente con el ciclo celular, y en un
momento dado, la replicacin del ADNmt se produce
para un slo subconjunto de nucleoides en determinada
celula. Maquinaria citoesqueletica bacteriano se ha
perdido durante la evolucin mitocondrial, planteando la
pregunta: qu mecanismos se utilizan en sitios de
divisin y segregacin de ADNmt? Tales mecanismos
probablemente sern importantes para la comprensin de
los mecanismos por clulas y de tejidos especficos que
subyacen a las enfermedades relacionadas con
mutaciones de ADNmt.

Dinmica mitocondrial
En eucariotas superiores, la segregacin de ADNmt a
nivel celular depende en parte de la divisin y fusin
eventos continuos, cuyas tasas son sensibles a las
necesidades de un tipo de clula particular. Un papel
fundamental de la fusin mitocondrial es permitir la
comunicacin entre orgnulos, tal vez para facilitar el
acceso a los productos de expresin ADNmt. Fusin
mitocondrial tambin sirve como Buffder de defectos
transitorios que surgen en la Mitocondria, Divisin
mitocondrial antagoniza la red de fusin para facilitar la
distribucin mitocondrial y el transporte por protenas
motoras en las redes del citoesqueleto hacia y desde
lugares distantes de demanda. Un equilibrio entre la
divisin y la fusin es importante para la distribucin y
el mantenimiento de ADNmt. Prdida de fusin
mitocondrial provoca, normalmente, una red conectada a
fragmentarse en mltiples pequeas mitocondrias debido
a la divisin sin oposicin, y el ADNmt es completa o
parcialmente perdido, esto asociado a defectos en la
fosforilacion oxidativa. La atenuacin de la divisin
mitocondrial causa elongacin y forman estructuras
reticulares altamente interconectadas, as como defectos
en la fosforilacin oxidativa que causan la prdida de
ADNmt durante divisin celular. El vnculo entre la
dinmica mitocondrial y la transmisin ADNmt es
consistente con el papel principal de la dinmica en el
control del nmero de copias mitocondriales. La mayor
distribucin del caracter de divisin mitocondrial junto
con la fusin de oposicin ha evolucionado tanto, para
reemplazar las ancestrales mquinas citoesqueleto
bacterianas.
Eventos de divisin y fusin mitocondrial estn
mediados por la accin de las protenas altamente
conservadas relacionados dynamin-(DRPs) que, a travs
de su capacidad de auto-ensamblan y Hidrolizar GTP,

facilitar la remodelacin de la membrana de diversa

organelos intracelular. Divisin mitocondrial es
catalizada por una sola DRP, DRP1 en mamferos
(DNM1 en la levadura). DRP1 y DNM1 ensamblan a
travs de dominios de tallo en las estructuras
helicoidales que se envuelven alrededor de la superficie
externa de las mitocondrias en los sitios de constriccin,
cuyos dimetros corresponde a los diamtetros de la
divisin helix. Las interacciones entre los dominios
GTPasa de la divisin DRPs a travs de los peldaos
helicoidales catalizan la hidrlisis de GTP - un evento
pensado para producir cambios conformacionales que se
transducen a travs de la hlice DRP para permitir la
escisin de las membranas exterior e interior. La fusin
de las membranas mitocondriales externa e interna
requiere la accin de dos de membranas integrales
evolutivamente distintas DRPs, MFN1 / MFN2 en
mamferos (Fzo1 en la levadura) y OPA1 en mamferos
(Mgm1 en la levadura), respectivamente. Mucho menos
se sabe acerca de cmo funciona .a fusin de DRPs a un
nivel mecanicista, aunque es probable que las
interacciones entre los dominios GTPasa en las
membranas de oposicin se aprovechan para la
inmovilizacin de la membrana y que la auto-ensamblaje
a travs de las regiones-tallo como propuestas dentro de
una membrana se utiliza para fusin.
La familia DRP se origina en bacterias, por lo que la
evidencia sugiere que los miembros tambin funcionan
en procesos vinculados con membranas. Sin embargo,
los roles adquiridos DRPs como las mquinas primarias
que controlan el nmero de copias mitocondriales son
una divergencia radical de la mquina divisin
bacteriana dependientes de FtsZ, que trabaja desde la
cara citoslica de la membrana plasmtica para mediar la
constriccin y la fisin (Fig. 2). La percepcin en esta
transicin de la divisin del DRP-impulsado proviene
de las mquinas de la divisin de orgnulos eucariotas
primitivos de organismos tales como el merolae
Cyanidioschyzon, algas rojas, y desde plastidios
endosymbiotic y cloroplastos de la mayora de las
eucariotas fotosintticas. Estos orgnulos
endosymbioticos poseen mquinas hbridas de divisin,
que contiene tanto FtsZ interna y externa adems de
ensambles de DRP. Las funciones de la mquina FtsZ en
la constriccin y la escisin de las membranas internas y
externas y en el posicionamiento del sitio de divisin,
mientras que la mquina de DRP es reclutado a la
superficie exterior del orgnulo - en el lugar de la
constriccin - y funciones relativamente tarde en el
proceso para completar la escisin de la membrana
externa. Como en el caso para las bacterias, la
colocacin sitio de divisin dependiente FtsZ- en estas

mitocondrias y plastidios es crucial para la transmisin

de los genomas organelares.

Divisin mitocondrial ER-asociado

La prdida de la mquina-FtsZ como en eucariotas

superiores plantea cuestiones de cmo y dnde los sitios
de divisin se colocan en las mitocondrias y si la
colocacin del sitio de divisin es importante para la
transmisin de ADNmt. Las respuestas se han abordado
en parte por el descubrimiento de que la colocacin del
sitio de divisin mitocondrial depende de una
interaccin entre los orgnulos clave con el ER. Antes
del reclutamiento de DRP1 a la membrana externa
mitocondrial, tbulos de ER se envuelven alrededor de
las mitocondrias y marcan los sitios de la divisin
mitocondrial - un fenmeno denominado divisin
mitocondrial asociado-ER (ERMD), que se ha
conservado de la levadura a los seres humanos. En estos
sitios, las mitocondrias son puntos de acceso estrechos, y
por lo tanto geomtricos para el montaje de la divisin
de DRP hlice tambin se crean. Adems, el receptor
integral de la membrana externa DRP1 y efector MFF69
es reclutado para los sitios de contacto, que proporciona
una marca espacial para vincular el reclutamiento DRP1
a su activacin y el montaje en una mquina de divisin.
Ni el mecanismo subyacente a la generacin de un
microdominio ER mitocondrial ni de constriccin ERmitocondrial asociado es comprendido. Es posible que el
ER sea capaz de alterar directamente la composicin de
la membrana mitocondrial y / o la morfologa de facilitar
el reclutamiento de factores localizados en el exterior y /
o en el interior de las mitocondrias que promueven la
constriccin mitocondrial y la divisin. En clulas de
mamferos, el citoesqueleto de actina ha sido implicado
en ERMD, potencialmente a travs de la isoforma ERlocalizada de la forma INF2, elevando la posibilidad de
que la constriccin mitocondrial durante la divisin este
mediada por actina.

ERMD tambin debe incluir un enlace o correa de

sujecin entre los dos orgnulos. La base molecular de
este enlace se ha dilucidado recientemente en la
levadura, y est mediada por un complejo multiprotena
denominado la estructura encuentro-ER mitocondrial
(ERMES). Esta estructura forma un nmero discreto y
finito de interfaces entre el RE y mitocondrias en las
clulas. Adems de los sitios de divisin marcado,
estructuras ERMES estn estrechamente ligados a un

subconjunto de nucleoides que participan en la

replicacin de DNA mitocondrial, potencialmente como
componentes de una estructura ms grande que se
extiende por mltiples membranas. En los sitios de un
complejo de ERMES, nucleoides se segregan por un
mecanismo desconocido y, en la mayora de los casos, se
distribuyen en ambas puntas de mitocondria divididas.
En este contexto, el complejo ERMES tambin ha sido
implicado como un puente entre las mitocondrias y la
red de actina, lo que sugiere que puede tener un enlace y
coordinadamente conducir la segregacin de nucleoides,
la constriccin mitocondrial durante la divisin, y la
distribucin mitocondrial despus de divisin. Por lo
tanto, el proceso de ERMD y la segregacin de
nucleoides en levaduras fundamentalmente pueden estar
relacionados con el papel de la actina en ERMD en
clulas de mamferos.

La distribucin de las mitocondrias hija tras ERMD en la

levadura requiere la altamente conservada Miro GTPasa
GEM1. GEM1 puede funcionar con ERMES para
promover la resolucin de las mitocondrias hija
mediante el reclutamiento (adicin) de factores de
motilidad de consejos mitocondriales despus de la
divisin. Los ortlogos GEM1 metazoos, MIRO1 y
MIRO2 (en lo sucesivo denominados Miro), tambin
funcionan en la distribucin mitocondrial. En este caso,
se han propuesto las protenas Miro para conectar las
mitocondrias a un miembro de la familia de protenas
adaptadoras Milton / TRAK de Kinesin-1 para permitir
el transporte a base de microtbulos de las mitocondrias.
Sin embargo, aunque la familia Miro GTPasa se
conserva notablemente, los mecanismos de transporte
mitocondrial son divergentes en eucariotas y, en la
levadura, la motilidad mitocondrial es dependiente de
actina. Por lo tanto, es posible que el papel de GEM1 y
Miro GTPasa en la distribucin mitocondrial puede ser
en su lugar para permitir la motilidad mediante la
regulacin de correas de sujecin directamente
moleculares para desacoplar las mitocondrias del ER en
los sitios de divisin. En cualquier caso, la distribucin
de GEM1 dependiente de la mitocondria hija despus de
la divisin mitocondrial sirve como un mecanismo
celular para distribuir de forma coordinada las
mitocondrias y ADN mitocondrial.

Determinantes internos de la divisin

mitocondrial

Las observaciones analizadas pintan un cuadro

convincente en el que ERMD posiciona el plano de

divisin adyacente a nucleoides mitocondriales al sesgo

de su distribucin en las mitocondrias hijas recin
generadas. En clulas de mamferos, los nucleoides se
localizan de manera similar en los sitios de divisin
mitocondriales y en los extremos mitocondriales, y en
ausencia de la divisin DRP1 DRP, nucleoides se
agregan en grupos dentro de la mitocondria
hiperfusionada. Esto sugiere que el papel de ERMD en
la distribucin del nucleoide se conserva, a pesar de la
identidad molecular de la correa o correas de sujecinER mitocondrial en los sitios de divisin en clulas de
mamferos es desconocida. Ms importante an, la
cuestin de lo que determina la ubicacin de los sitios de
divisin todava necesita ser contestada.
Especficamente, no se sabe qu determinantes son
necesarios para el nmero finito y localizacin espacial
de los sitios de contacto ER-mitocondrias vinculados a la
segregacin de nucleoides. Estas preguntas estn
relacionadas a si, de una manera anloga a la bacteria
FtsZ, hay una mquina dentro de las mitocondrias que
facilita la divisin mitocondrial. En la levadura, un
excelente candidato para la mquina de la escisin de la
membrana interna es la protena de membrana interna
Mdm33, la cual posee regiones de doble enrollamiento
localizadas en la matriz que podran actuar en trans a

travs de membranas internas para mediar la

constriccin.

Dado el origen endosimbitico de las mitocondrias, es

tentador especular que una marca espacial dentro de los
orgnulos se utiliza como una colocacin determinante
divisin plano. Existe evidencia de una estructura
autnoma en las mitocondrias similares a la replisome
ADN replicante, que puede funcionar como una marca
de este tipo. Especficamente, las protenas nucleoide
necesarios para el mantenimiento ADNmt permanecen
localizados a las estructuras puntiformes discretas dentro
de los tbulos mitocondriales en la ausencia de ADNmt
en clulas de levadura y de mamferos, lo que sugiere
que tienen una capacidad intrnseca para organizarse en
una estructura en una manner46,81-ADNmt
independiente. En la levadura, replisomes segregar
dentro de la mitocondria y mantener su asociacin con
los sitios de contacto ER-mitocondrias ERMES
marcados, incluso en ausencia de genomes46
mitocondrial.

Estructuras esquelticas mitocondriales pueden servir

tambin marcas espaciales como internos. Aunque los
elementos del citoesqueleto-bacterianas, como al parecer
se han perdido, existen muchas estructuras de andamios
como dentro de la mitocondria, lo que facilita la
formacin de su estructura externa e interna compleja.
Andamios mitocondriales trabajan juntos para crear una
organizacin orgnulo de mayor nivel, lo que podra
codificar marcas espaciales para la colocacin sitio
nucleoide y / o divisin. Estos andamios incluyen el
complejo de la prohibitina conservada, que forma

estructuras de anillo en la membrana interna que

funcionan juntos con los lpidos mitocondriales, tales
como cardiolipina y fosfatidiletanolamina, para preparar
domains82 membrana interna. Otro elemento primordial
'esqueleto' en las mitocondrias son los Mitos complejos
multisubunit centro de la membrana asociada
conservadas (tambin llamados MICOS y MINOS) 8385. La evidencia indica que Mitos forma una estructura
heteromorphic extendida que organiza y potencialmente
da forma a la membrana interna mitocondrial, que se
diferencia en regiones que son estructuralmente, de
composicin y funcionalmente distintos. La regin en
estrecha aposicin a la membrana externa, denominada
la regin de frontera, facilita el trfico de lpidos,
importacin protena mitocondrial y montaje complejo
respiratorio. Membrana invaginaciones cisternales
interna llamada casa crestas montado complejos
respiratorios y tienen bordes muy curvadas que se
estabilizan por la dimerizacin o multimerizacin de
ATP sintasa complexes86. Relativamente tbulos
estrechos, uniones crista denominados, conectan crestas
de la membrana de lmites y segregan componentes
intermembrana espacio solubles de las regiones
limtrofes. Estas uniones se reestructuran en la apoptosis
de promover la liberacin de mediadores de muerte
celular en el espacio intermembrana-localizada en el
citosol durante la permeabilizacin de la membrana
externa de la mitocondria (MOMP) 87. Proyeccin de
imagen Super-resolucin ha revelado que nucleoides
mamferos estn estrechamente asociados con cristae39
membrana interna. Por lo tanto, el complejo Mitos
tambin puede tener un papel directo en el
posicionamiento nucleoide y / o puede ser parte de una
marca espacial que une el interior de la mitocondria
hacia el exterior. De acuerdo con esta posibilidad, en la
levadura, elementos del complejo Mitos parecen
adyacente a nucleoides, y la prdida de un complejo de
Mitos intactas conduce a nucleoide aggregation88. Este
complejo tambin facilita la biognesis mitocondrial
mediante la interaccin con los componentes de la
importacin y clasificacin maquinarias en el
membrane85 mitocondrial externa. Por lo tanto, Mitos
pueden tener una funcin ms global como un "modelo"
de organizacin mitocondrial y en esta capacidad podra
actuar como un integrador-forma-de funcionar.

El microdominio ERMD como integrador de sistemas

Aunque el papel fundamental de la divisin de ER

asociada puede ser la de controlar la distribucin de

ADNmt, la evidencia sugiere que los dominios ERMD

se aprovechan para funciones adicionales y diversas en
las clulas y por lo tanto tambin pueden funcionar
como integradores. Adems de ERMD, el complejo
ERMES ha sido funcionalmente ligado a la biognesis
de protenas de membrana externa y para el transporte de
lpidos entre el ER y las mitocondrias, que es crucial
para la sntesis de lpidos mitocondriales esenciales, tales
como la fosfatidiletanolamina y cardiolipin71,89.
ERMD dominios de este modo tambin puede
monitorizar el estado celular facilitando la comunicacin
entre los comportamientos mitocondriales y vas de
sealizacin celular, por ejemplo, entre la divisin
mitocondrial, la fusin y la muerte celular. De acuerdo
con esta posibilidad es el hecho de que DRP1 facilita el
reclutamiento y la activacin de la pro-apopttica Bcl-2
de protenas BAX a la membrana externa mitocondrial
para mediar MOMP90. Adems, esfingolpidos
sintetizados-ER promover el ensamblaje mitocondrial de
la activacin de BAX y MOMP in vitro 91. Por el
contrario, la fusin mitocondrial tiene un papel regulador
negativo en MOMP porque citoslica BAX promueve la
fusin mitocondrial in vitro a travs de la DRP MFN2
(ref. 92), aumentando la posibilidad de que los PRM de
fusin tambin regulan la apoptosis a travs de dominios
ERMD. Es posible que los dominios ERMD extienden
tanto en compartimentos mitocondriales internas y la luz
del RE para integrar el estado funcional de ambos
orgnulos como sugiere la regulacin de MOMP por el
estrs ER. En consonancia con esto, cuando se produce
el estrs ER, la CDIP1 regulador apopttica interacta
con la protena ER Bap31, que posteriormente lleva a la
asamblea BAX en mitochondria93. Por lo tanto, ser
interesante determinar si los sitios de Bap31 y la
interaccin con los sitios CDIP1 coinciden de ERMD.
La conexin entre el ER y las mitocondrias se
fundamenta en sus funciones en un conjunto compartido
de enfermedades asociadas con la dinmica mitocondrial
alterada. Por ejemplo, las protenas localizadas a los
contactos ER-mitocondrial se han implicado en la
enfermedad de Huntington, atrofia ptica y ataxias94
espinocerebelosa; y la alteracin de contacto-ER
mitocondrial se ha descrito en disease95,96 de
Alzheimer. Por lo tanto, la disfuncin de dominio
ERMD puede ser un factor que contribuye en muchas
enfermedades.

Dominios ERMD representan solamente un tipo de

contacto-ER mitocondrial. En la levadura, por ejemplo,
el ER es un componente de dos correas distintas NUM1
y SRP1 que posicionan selectivamente las mitocondrias

en la corteza de madre e hija clulas, respectivamente, de

una manera que es independiente de ERMES y
ERMD97,98. Adems, la fusin DRP MFN2, que no es
esencial para la formacin de contactos de ERMD, se ha
propuesto para actuar en clulas de mamfero como un
tether68,99-ER mitocondrial. Se necesita ms trabajo,
especialmente en clulas de mamfero, para entender las
bases moleculares de contactos ER-mitocondrias y si
existen contactos y ataduras especializados para
diferentes funciones ER-mitocondrial compartidos, tales
como Ca2 + homeostasis, la biosntesis de lpidos,
ERMD y para el ER-mitocondrial contactos implicados
en autophagy100,101. Esta es un rea apasionante de la
biologa mitocondrial que promete ser de gran
importancia para nuestra comprensin de la etiologa de
enfermedades ligadas a la disfuncin mitocondrial
subyacente.

Coordinacin de los diversos comportamientos

mitocondriales

Aunque la divisin mitocondrial y la fusin son los

principales determinantes de la distribucin
mitocondrial, el comportamiento de la red mitocondrial
en las clulas es controlado por las actividades
adicionales, tales como la inmovilizacin y la motilidad.
Las clulas neuronales son un ejemplo destacado de
cmo estas redes de comportamiento deben trabajar
juntas responsablemente para mantener la funcin
celular. Las neuronas son las largas clulas excitables,
que estn altamente compartimentadas y, para la funcin
apropiada, las mitocondrias se deben distribuir
apropiadamente para servir a diferentes exigencias
espaciales y temporales de las clulas. La demanda de la
produccin de ATP mitocondrial y Ca2 + buffering es
especialmente alta en terminales de los axones, que son
estructuras dinmicas que requieren la presencia
localizada de las mitocondrias para la transmisin
sinptica. Dado que la mayor parte de la biognesis
mitocondrial se produce en el soma de la neurona, se
requieren mecanismos activos tanto en el transporte e
inmovilizan de las mitocondrias en las terminales
sinpticas distales.

La comprensin de cmo estos dos procesos se

coordinan y funcionan en conjunto para elegir
selectivamente a las mitocondrias para activar las
terminales sinpticas ha venido de estudios recientes
sobre la protena syntaphilin neuronal especfica, que se

une especficamente a la membrana externa mitocondrial

y se acumula en las mitocondrias axonales inmovilizadas
localizadas apara terminales activas. Las mitocondrias
destinadas a los axones son generadas por divisin
mitocondrial en el soma y se transportan a la sinapsis a
lo largo de los microtbulos. El vnculo espacial entre la
divisin y nucleoides, y nucleoides y elementos del
citoesqueleto, podran, en este tipo de clulas, garantizar
que las mitocondrias destinadas para el transporte
contienen ADNmt. Funciones Syntaphilin como un
freno, utilizando al menos dos mecanismos separados.
Se une directamente al motor KIF5 kinesin basado en
microtbulos in vitro e inhibe su actividad motora, lo
que sugiere que convierte KIF5 en un componente de
una correa de sujecin mitocondrial dependiente de
microtbulos esttico. Ya sea que el ER desempea un
papel en la biognesis de la correa-syntaphilin KIF5 es
una cuestin pendiente. Syntaphilin tambin compite por
la unin de KIF5 con el adaptador Milton / TRAK para
facilitar la inmovilizacin. Por lo tanto, existe una
amplia interaccin entre las mquinas de la motilidad y
la inmovilizacin para controlar la distribucin
mitocondrial en una actividad de forma dependiente y
espacialmente especfica.

La dinmica mitocondrial es tambin probablemente

coordinada a nivel molecular con los mecanismos de
transporte y la inmovilizacin en diferentes tipos de
clulas. En clulas de mamferos, las mitocondrias que
carecen de la fusin DRP MFN2 muestran severos
defectos en su motilidad, similar a los defectos de la
motilidad observados en las clulas que carecen de Mir,
y MFN2 ha informado de interactuar fsicamente con
Miro y Milton / TRAK. Este vnculo entre la fusin
mitocondrial y la motilidad puede ser relevante para la
comprensin de por qu en los seres humanos, las
mutaciones en MFN2 y OPA1 causan las enfermedades
neurodegenerativas especficas de tejido, de Charcot
Marie Tooth tipo 2A (CMT2A) y atrofia ptica
dominante (DOA), respectivamente. De hecho, una alta
frecuencia de mutaciones en el ADNmt y los genes
nucleares que causan la disfuncin mitocondrial afecta
selectivamente las neuronas y causa un conjunto diverso
de enfermedades neurodegenerativas.

VIAS DE CONTROL DE CALIDAD

DE LA MITOCONDRIAAdems de ser integrados entre s, los comportamientos
mitocondriales estn integrados con una batera de estrs

o control de calidad en clulas que detectan y responden

a la disfuncin celular y mitocondrial (Fig. 3.)
Dentro de la mitocondria, las chaperonas moleculares y
las proteasas de control de calidad funcionan juntas para
promover el ensamblaje de los complejos de protenas
compuestos de ADNmt y protenas codificadas en el
ncleo, as como revisar y degradar protenas no
desplegadas. Un desbalance entre los proteomas
nucleares y mitocondriales o una acumulacin de
protenas mitocondriales no desplegadas mitocondriales
acciona una respuesta transcripcional programada en
metazoos, denominado respuesta mitocondrial a
protenas desplegadas (UPRmt).
La respuesta es iniciada por seales producidas a nivel
mitocondrial, que activan la transcripcin de genes
chaperones mitocondriales codificados en el ncleo, as
como genes adicionales para restaurar la homeostasis del
organelo.
La va ha sido caracterizada a nivel molecular en
Caenorhabditis elegans, para el cual los transportadores
HAF1 que se encuentran en la membrana interna y el
bZip factor de transcripcin ATFS1 son necesarios para
la sealizacin de UPRmt. Evidencia reciente indica que
en clulas sanas, ATFS1 es activamente importado a la
matriz mitocondrial, donde es constitutivamente
degradado en la mitocondria sana. En condiciones donde
la cadena de transporte de electrones es interrumpida, el
potencial de membrana es atenuado, y consecuentemente
disminuye la eficiencia en el nivel de importacin del
ATFS1 de manera que se vuelve dependiente de HAF1.
El ATFS1 extra mitocondrial se establece y se dirige al
ncleo, donde inicia respuestas transcripcionales que
incrementa la expresin de chaperonas mitocondriales e
importa maquinaria y remodela el metabolismo para
depender menos de la respiracin. La activacin de la
UPRmt en C. elegans est asociada con un aumento de
la esperanza de vida, y evidencia reciente sugiere que en
mamferos la activacin de esta va tambin contribuye a
la longevidad, implicando ms a las mitocondrias como
un factor crucial en el envejecimiento. An queda por
determinar si los mecanismos moleculares subyacentes
al UPRmt estn conservados en los sistemas de
mamferos.
Vas mitocondriales adicionales de estrs
inducido son desencadenados por
perturbaciones en la funcin o reduccin del
potencial de membrana en la cadena de
transporte de electrones.