Interferones

A finales de la dcada de 1950-1959, investigadores que estaban estudiando dos

sistemas virales diferentes en dos laboratorios separados por medio mundo, descubrieron
de manera casi simultnea los interferones. Yasu-Ichi Nagano y Yashuhiko Kojima,
virlogos japoneses, estuvieron usando un modelo de cultivo de tejidos de piel y
testculos de conejo para desarrollar una vacuna contra la viruela. Notaron que la
inmunizacin con una forma del virus de la viruela bovina inactivado con luz uv dio lugar
a la inhibicin localizada del crecimiento viral, despus de una inyeccin subsiguiente del
mismo virus. La inhibicin del crecimiento viral se restringi a un rea pequea de la piel,
cerca del sitio de la inmunizacin original, y los cientficos postularon que la inyeccin
inicial haba dado lugar a la produccin de un factor inhibidor viral. Despus de mostrar
que su factor inhibidor no era simplemente un anticuerpo, publicaron una serie de
artculos al respecto. En retrospectiva, cientficos ahora creen que su efecto protector
estuvo mediado por interferones. Sin embargo, la complejidad tcnica de su sistema, y el
hecho de que sus artculos se publicaron en francs, en lugar de ingls, retrasaron la
difusin de sus datos a la comunidad cientfica en general.
Entre tanto, en Londres, Alick Isaacs y Jean Lindenman estuvieron cultivando virus de la
gripe vivos sobre membranas corioalantoideas de huevo de pollo (un mtodo que an se
utiliza en la actualidad), y notaron que la exposicin de sus membranas a una forma de
virus de gripe desactivado con calor interfiri con el crecimiento subsiguiente de una
preparacin de virus vivos sobre la superficie de esa preparacin de superficie. Probaron
que la inhibicin del crecimiento dependi de la produccin de una molcula inhibidora
por la membrana de pollo. La nombraron interfern debido a su capacidad para
interferir con el crecimiento de los virus vivos. Su sistema de ensayo in vitro ms
sencillo les permiti caracterizar con rapidez los efectos biolgicos de la molcula
involucrada, y escribieron una serie de artculos en los que describieron los efectos
biolgicos del o los interferones a finales de la dcada de 1950-1959. Empero, puesto que
los interferones son activos a concentraciones muy bajas, no fue sino hasta 1978 cuando
se produjeron en cantidades suficientes para anlisis bioqumico y cristalogrfico. Desde
esa poca, investigadores han mostrado que hay dos tipos principales de interferones, los
tipos I y II, y que los interferones tipo I pueden subdividirse en dos subgrupos.
Interferones
Los interferones tipo I estn compuestos de interferones , una familia de alrededor de
20 protenas relacionadas, e interfern-, que son secretados por macrfagos activados y
clulas dendrticas, as como por clulas infectadas por virus. Los interferones y
tambin son secretados por clulas infectadas por virus despus de reconocimiento de
componentes virales por receptores de reconocimiento de patrones (prr) ubicados sea en
la superficie celular o dentro de la clula. Los prr intracelulares pueden interactuar con
cidos nucleicos derivados de virus o con partculas virales que han sido objeto de
endocitosis. Los interferones tipo I secretados a continuacin interactan a su vez con
receptores de interfern unidos a membrana sobre las superficies de muchos tipos de
clulas. Los resultados de su interaccin con estos receptores incluyen la induccin de
ribonucleasas que destruyen rna viral (y celular), y el cese de la sntesis de protena

celular. De este modo, los interferones evitan que las clulas infectadas por virus se
repliquen, y que sinteticen nuevas partculas virales. Con todo, en forma simultnea
inhiben funciones celulares normales y destruyen clulas infectadas por virus, de modo
que la infeccin no pueda diseminarse.
Los interferones tipo I son dmeros de polipptidos de 18 a 20 kDa, con estructura
predominantemente helicoidal, y algunos miembros de esta familia estn naturalmente
glucosilados. Los interferones tipo I se usan en el tratamiento de diversas enfermedades
de seres humanos, entre las que destacan infecciones por virus de la hepatitis. producido
por clulas T activadas y nk, y se libera como un dmero (figura 4-10). El interfern- es
un poderoso modulador de la respuesta inmunitaria adaptativa; sesga el auxilio de
clulas T hacia el tipo TH1, e induce la activacin de macrfagos, con destruccin
subsiguiente de cualesquiera agentes patgenos intracelulares, y la diferenciacin de
clulas T citotxicas. Los tres interferones aumentan la expresin de protenas del
complejo mhc sobre la superficie de clulas, lo que incrementa sus capacidades de
presentacin de antgeno.
El interfern- se usa mdicamente para sesgar el sistema inmunitario adaptativo hacia
una respuesta citotxica en enfermedades como la lepra y la toxoplasmosis, en las cuales
las respuestas de anticuerpos son menos eficaces que las que destruyen clulas
infectadas. En el recuadro 4-2 de Enfoque clnico se describen funciones adicionales de
los interferones en la clnica.
Los miembros minora de la familia de citocinas interfern comprenden IL-10, secretada
por monocitos y por clulas T, B y dendrticas que regula respuestas inmunitarias. La IL10 comparte similitudes estructurales con el interfern-, y estas similitudes le permiten
unirse a la misma clase de receptores. Adems, en 2003 se descubri una tercera clase
de interferones, el llamado interfern-, o familia del interfern tipo III. En la actualidad
esta familia tiene tres miembros: interfern-1 (IL-29), interfern-2 (IL-28A), e
interfern-3 (IL-28B). Al igual que los interferones tipo I, los interferones tipo III regulan
en direccin ascendente la expresin de genes que controlan la replicacin viral y la
proliferacin de clulas husped.
Receptores de interfern
Los miembros de la familia de receptores de interfern son heterodmeros que comparten
residuos de cistena conservados, que muestran ubicacin similar, con miembros de la
familia de receptor de hematopoyetina. Inicialmente, se crey que slo los interferones-,
y eran ligandos para estos receptores. Aun as, investigacin reciente ha mostrado
que la familia de receptores consta de 12 cadenas de receptor que, en sus diversas
combinaciones, se unen a no menos de 27 citocinas diferentes, incluso seis miembros de
la familia de la IL-10, 17 interferones tipo I, un interfern tipo II, y tres miembros de la
recin descrita familia del interfern- , incluso IL-28A, IL-28B e IL-29.

La va de emisin de seales jak-stat

Experimentos tempranos en la sealizacin de citocina demostraron que una serie de
fosforilaciones de protena tirosina sigue con rapidez a la interaccin de una citocina con
un receptor de las familias de receptores de citocina clase I o clase II. Estos resultados
inicialmente fueron enigmticos, porque los receptores de citocina carecen de los
motivos de inmunoactivacin de tirosina (itam) caractersticos de los receptores de clula
B y T. De cualquier modo, estudios de los eventos moleculares desencadenados por la
unin de interfern- (IFN-) a su receptor aclararon el modo de transduccin de seal
usado por miembros de las familias de citocinas tanto hematopoyetina como interfern.

AURORA
En ausencia de citocina, las subunidades de receptor estn asociadas slo laxamente una
con otra en el plano de la membrana, y la regin citoplasmtica de cada una de las
subunidades de receptor est asociada de manera no covalente con tirosina cinasas
inactivas llamadas cinasas activadas Janus (jak). (Algunos miembros de esta familia de
cinasas retienen su nombre ms temprano de Tyk, pero comparten propiedades
estructurales y funcionales con la familia de cinasas jak.) Se ha mostrado que el proceso
de transduccin de seal desde receptores de citocina clase I y clase II procede de
acuerdo con los pasos que siguen (figura 4-11):
La unin a citocina induce la asociacin de las dos subunidades de receptor de citocina
separadas, y activacin de las jak asociadas a receptor.
Las jak asociadas a receptor fosforilan tirosinas especficas en las subunidades de
receptor.
Estos residuos de tirosina fosforilados sirven como sitios de acoplamiento para factores
de transcripcin inactivos conocidos como transductores de seal y activadores de la
transcripcin (stat).
Los stat inactivos son fosforilados por las cinasas jak y Tyk.
Los factores de transcripcin stat fosforilados se dimerizan, y se unen uno a otro por
medio de interacciones SH2/ fosfotirosina.
La fosforilacin tambin da lugar a un cambio conformacional en el dmero de stat, que
revela una seal de localizacin nuclear.
El dmero stat se transloca hacia el ncleo, donde inicia la transcripcin de genes
especficos.
En la actualidad se sabe de siete protenas stat (stat 1 a 4, 5A, 5B y 6) y cuatro protenas
jak (jak 1 a 3, y Tyk2) en mamferos. stat especficos desempean funciones esenciales
en las vas de emisin de seales de una amplia variedad de citosinas (cuadro 4-4).
Dada la generalidad de esta va entre citocinas clase I y clase II, de qu modo el sistema
inmunitario induce una respuesta especfica a cada citocina? En primer lugar, la unin de
citosinas a sus receptores muestra especificidad extrema. En segundo lugar, receptores
de citocina particulares estn unidos a enzimas jak pareja especficas, que a su vez
activan factores de transcripcin stat singulares. En tercer lugar, la actividad de
transcripcin de stat activados es especfica porque un homodmero o heterodmero de
stat slo reconocer ciertos motivos de secuencia y, as, nicamente puede interactuar
con los promotores de ciertos genes. Por ltimo, slo los genes blanco cuya expresin es
permitida por un tipo de clula particular pueden ser activados dentro de esa variedad de
clulas. Por ejemplo, las regiones promotoras en algunos tipos de clulas pueden estar
captadas en heterocromatina y ser inaccesibles a factores de transcripcin. De esta
manera, la citocina clase I, IL-4, puede inducir un grupo de genes en clulas T, otro en
clulas B, y an un tercero en eosinfilos.

Las vas jak-stat no son exclusivas para el sistema inmunitario. Entre los muchos genes
que se sabe que estn regulados por protenas stat de mamferos estn los que codifican
para factores de supervivencia celular, como los miembros de la familia Bcl-2, los
involucrados en la proliferacin celular, como la ciclina D1 y myc, y los implicados en la
angiognesis o en metstasis, como el factor de crecimiento del endotelio vascular, o
vegf.
Al final de la emisin de seales de citocina, se cree que reguladores negativos de la va
stat, como la protena inhibidora de stat activado (pias), el supresor de emisin de
seales de citocina (socs) y protena tirosina fosfatasas, se encargan de desactivar la
emisin de seales de jak-stat y de devolver la clula a un estado quiescente.
Interferones tipo I
Otra clase importante de protenas antimicrobianas inducidas de manera transcripcional
directamente por prr son los interferones tipo I (IFN-, IFN-). La produccin de interfern
tipo I por lo general es activada por los tlr de superficie celular y los tlr, rlr y nlr
intracelulares que reconocen cidos nucleicos y otros componentes virales, y activan los
factores de transcripcin irf. Los interferones tipo I se producen en dos situaciones
(cuadro 5-5). Cuando quedan infectados por virus, muchos tipos de clulas son inducidos
para que sinteticen IFN-, o IFN-, o ambos, despus de unin de pamp virales
citoslicos, como cidos nucleicos, a sus rlr o nlr (figura 5-14). Adems, muchas clulas
expresan tlr de superficie celular que reconocen pamp virales, o internalizan virus sin
necesariamente estar infectadas, o ambas cosas, lo que permite que tlr endosomales
reconozcan componentes de virus. La sealizacin desde estos tlr activa la produccin de
irf, IFN- e IFN-. Un tipo particular de clula dendrtica, llamado clula dendrtica
plasmacitoide (pDC) debido a su forma, es un productor en particular eficaz de ifn tipo I.
Las pDC efectan endocitosis de virus que se han unido a diversas protenas de superficie
celular (incluso clr como dc-sign que, por ejemplo, se une al hiv). A continuacin, los tlr 7

y 9 en los endosomas son activados por pamp virales (ssRNA y dna CpG,
respectivamente), lo que lleva a activacin de irf.
Los interferones tipo I ejercen sus efectos antivirales y de otros tipos al unirse a un
receptor especfico, frecuentemente llamado ifnar (receptor de IFN-), expresado sobre
casi todos los tipos de clulas (captulo 4). De modo similar a las vas de sealizacin
torrente abajo de muchos receptores de citosina (cuadro 4-3 y figura 4-11), la unin de
IFN- o IFN- activa ifnar para reclutar y activar jak especficas (JAK1 y Tyk2) que a
continuacin activan stat especficos (STAT 1 y 2; figura 5-16). Los dmeros STAT1/1 y
STAT1/2 a continuacin inducen la expresin de diversos genes, incluso los que codifican
para las tres protenas que bloquean la replicacin viral: protena cinasa R (pkr), que
inhibe la sntesis de protena viral (y celular) al inhibir el factor de elongacin eIF2; 2 , 5
-oligoadenilato A sintetasa, que activa la ribonucleasa RNasa L que degrada mRNA viral,
y protenas Mx, que inhiben tanto la transcripcin de genes virales hacia mRNA como el
ensamble de partculas de virus. Los interferones tipo I se usan para tratar algunas
infecciones virales, como hepatitis B y C, lo que refleja sus potentes actividades
antivirales. Adems de sus funciones clave en el control de infecciones virales, los
interferones tipo I tienen otras actividades relacionadas con la inmunidad por cuanto
activan clulas nk y regulan las actividades de macrfagos y clulas T. Se ha mostrado
que el tratamiento con IFN- genera efectos beneficiosos en algunas formas de esclerosis
mltiple, una enfermedad autoinmunitaria mediada por clulas T, con afeccin
inflamatoria, probablemente al inhibir la produccin de ciertas citocinas proinflamatorias
derivadas de clulas T.