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INTRODUCCIN.
Los primeros avances sobre la explicacin
de la coagulacin sangunea se iniciaron a
mediados de 1800, encontrando una relacin de
la coagulacin sangunea a problemas
hemorrgicos, de flebitis, trombosis arterial y
embolismo. El sistema hemosttico se conforma
por el endotelio vascular, plaqueta, factores de
la coagulacin y el sistema fibrinoliticos (1).
Los procedimientos de control de calidad
en el laboratorio son importantes en su organizacin y funcionamiento. Su objetivo es proporcionar exmenes confiables, reproducibles,
exactos y ser por s mismos relevantes para el
diagnstico y vigilancia clnica de los pacientes.
Para lograr estos objetivos se requiere de
una administracin experta que supervise el
trabajo del laboratorio, que garantice que se
logre el nivel necesario de las buenas prcticas
de laboratorio y que ste se mantenga
constantemente, para lo cual es necesario llevar
a cabo un programa de aseguramiento de
calidad. Este programa contempla 3 aspectos
(2):
1. Fase preanaltica.
2. Fase analtica.
3. Fase postanaltica.
FASE PREANALTICA.
Es la etapa del estudio que incluye:
a) Solicitud de laboratorio.
b) Indicaciones al paciente.
c) Identificacin del paciente.
d) Sitio de puncin.
e) Manejo de la muestra.
f) Transporte y almacenamiento.
a) Solicitud de Laboratorio.
Las muestras deben ir acompaadas de una
solicitud debidamente formulada con la siguiente informacin: nombre completo, nmero de registro, edad, sexo, origen tnico, diagnstico,
medicamentos que recibe, ltima dosis de medicamentos anticoagulantes, inhibidores de fibrinolisis o fibrinolticos (cuadro 1) (2).
b) Indicaciones al paciente.
El paciente debe presentarse a la toma de
muestra con un ayuno de cuando menos 4 horas.
La ltima ingesta de alimentos debe de ser baja
en grasas, ya que la lipemia produce turbidez
que interfiere con los mtodos coagulmetricos
y nefelomtricos (3).
c ) Identificacin correcta del paciente.
Es de primordial importancia etiquetar cada
muestra en presencia del paciente con
informacin suficiente para evitar confusin con
otras muestras.
Obtener una muestra de sangre de un
paciente es mucho ms que insertar una aguja
en la vena o extraer una gota de sangre de un
Solicitud de reimpresos: Dra. Mara de los A. Ochoa-Rico, Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano
del Seguro Social, Av. Cuauhtmoc No. 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mxico, D.F., Mxico.
Tel. 55 19 20 63
2
M de los A Ochoa-Rico.
Cuadro 1
Frmacos que afectan las pruebas de laboratorio.
Prueba
Medicamento
Efecto
Factores II, V,
VII, VIII IX,
X, XII
Anticonceptivos orales
Aumentan la actividad
Adhesin y
agregacin
Plaquetaria
Anticonceptivos orales
Aumentan la actividad
Tiempo de
protrombina
Anticoagulantes orales
Cumarinicos
TTPa o TT
Heparina no fraccionada
Inhibe al Factor X y II
(TTPa alargado)
Plaquetas
Aspirina y antiinflamatorios
no esteroides
Antiagregantes.Inhiben a la
ciclooxigenasa para la sntesis de
tromboxano A2.
Efecto
Factor VIII
Aumenta su nivel en
plasma
Funcin plaquetaria
Aumenta
(cuadro 2)
d) Seleccionar el sitio de puncin.
Elegir una vena de fcil acceso, como es la
vena central, ceflica o radial del antebrazo,
evitar reas de hematomas o de cicatrizacin
extensa.
Se le pide al paciente que cierre el puo y
se le frota el brazo de abajo hacia arriba, con
objeto de hacer ms visibles las venas. Debe
evitarse el ejercicio excesivo de la mano porque aumentan los factores de coagulacin.
La puncin debe ser limpia y nica y sin
exceder del tiempo de ligadura de un minuto;
quitar la ligadura tan pronto como la sangre
comience a fluir para evitar la estasis local
(cuadro 3).
e) Recoleccin de la muestra.
El anticoagulante de eleccin es el citrato
de sdio al 3.8% (0.129 M), en una proporcin
9 partes de sangre y 1 de anticoagulante,
recomendada por el Comit de Trombosis y
Hemostasia (5).
En tubos de plstico o de vidrio
siliconizado, una vez obtenida la muestra, debe
3
Control de calidad en hemostasia.
Cuadro 3
Alteraciones causadas por estasis venosa
prolongada.
Causa
Efecto
Liberacin de
Factor Tisular
Activacin de protenas
procoagulantes y
anticoagulantes
Hemlisis
Liberacin de fosfolipido
activacin de factores
Cuadro 4
Relacin sangre anticoagulante con
respecto al hematocrito.
Hematocrito Volumen de
Volumen de
%
anticoagulante
sangre
mL
mL
60
70
80
0.4
0.25
0.2
4.5
4.75
4.8
Ejemplo:
0.3 x (100 -67) =0.18 mL anticoagulante + 2.7
mL sangre
e) Manejo de la muestra.
La estabilidad de las pruebas de coagulacin
es crtica para el diagnstico y para el
mantenimiento de la terapia anticoagulante.
Tambin lo es la temperatura de conservacin
mantenida durante el transporte y almacenamiento
de las muestras. Los intervalos de tiempo que
se recomiendan entre la obtencin de las
muestras y la realizacin de las pruebas son: 2
horas cuando la muestra es mantenida a 22C24C, 4 horas cuando es almacenada a 4C, 2
semanas a -20C y 6 meses a - 70C. Siempre
se conserva el tubo tapado hasta su valoracin
analtica (incluido el tiempo de la centrifugacin),
para evitar la prdida de CO2 y la elevacin del
pH (4).
Para la obtencin de plasma pobre en
plaquetas (PPP), que se utiliza en la mayora de
las pruebas de coagulacin, la muestra de sangre
se debe centrifugar a 1500 g durante 15 minutos
en centrifuga refrigerada 4C y para obtener el
plasma rico en plaquetas (PRP) la muestra se
centrifuga a 150200 g a temperatura ambiente,
durante 10 minutos. Se extrae y realizan las
pruebas antes de las 4 horas. Los tubos
destinados a la investigacin del anticoagulante
lpico y la mezcla de plasmas normales, se
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M de los A Ochoa-Rico.
aconseja someterlos a doble centrifugacin, a
3 000 g, durante 30 minutos (7).
FASE ANALTICA.
Es la etapa que considera a las variaciones
relacionadas con el procedimiento tcnico en s
mismo, que afectan los resultados finales del estudio del paciente.
El control de calidad interno se utiliza para
determinar si una serie de tcnicas y procedimientos
se estn realizando correctamente, durante un
determinado periodo de tiempo. Se emplea para
asegurar el buen funcionamiento diario del
laboratorio (8).
Para asegurar que un mtodo est bajo
control, a diferentes niveles de un dato concreto,
es importante incluir muestras de control de
calidad con valores normales y anormales. Los
materiales de control de calidad de origen
humano tiene las mximas probabilidades de
parecerse a las muestras de pruebas humanas.
La evaluacin interna de la calidad esta
basada en el uso de una hoja de control de
registr diario (grafica de Levey Jenning) para
obtener el control grfico de la desviacin
estndar (DE) y calcular el coeficiente de
variacin (CV), indicadores de precisin de cada
tipo de estudio que se realiza a travs de un
calibrador o control.
La grfica de control de calidad se basa en
realizar 20 determinaciones de la prueba a
determinar, utilizando un plasma comercial o de
fabricacin casera de preferencia (mezcla de
plasmas). Se representa grficamente el
resultado obtenido del control de cada da de
acuerdo a la marca y nmero de lote del reactivo
(figura 1) (7).
Preparacin del "pool" de plasma.
Se recomienda como mnimo 20 personas
sanas, que no tomen medicamentos que
interferan con los factores y reacciones de la
coagulacin. Se recolecta la sangre de un nmero
aproximadamente igual de hombres y mujeres.
El rango de edad debe estar entre 20 y 50 aos,
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5
Control de calidad en hemostasia.
de Estandarizacin en Hematologa, la Federacin
Internacional de Qumica Clnica, tambin el
Instituto Nacional para Estndares Biolgicos y
Control del Reino Unido y el Instituto Nacional
para Estndar y Tecnologas del Reino Unido
( 1 0 ) . Estas organizaciones son tambin
responsables de la produccin de estndares
secundarios.
Fase postanaltica. Es la confrontacin de
todas las fases de anlisis y tiene la finalidad de
correlacionar los resultados obtenidos con los
diagnsticos de los pacientes (11).
REFERENCIAS.
1.- Owen CA Jr. Historical account of tests of hemostasis. Am J Clin Pathol 1990; 93:S3-8.
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Mxico: Editorial Prado; 2001. p. 19-42.
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Approved guideline. NCCLS Document 10 CP2-A. Villanova, PA:NCCLS, 1984; 4 (2):vii + 2753.
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Oxford: Butterworth-Heinemann;1995. p. 129-35.
8.- Koepke JA, Rodgers H, Ollivier MJ. Preanalytical
instrumental variables in coagulation testing. Am J Clin
Pathol 1975; 64:591-6.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
INTRODUCCIN.
La prpura tromboticopnica autoinmune,
tambin denominada prpura trombocitopnica
inmune o idioptica (PTI) es una enfermedad
hemorrgica caracterizada por la destruccin
prematura de plaquetas debido a la unin de un
autoanticuerpo, habitualmente de la clase IgG, a
las glucoprotenas plaquetarias (GPIIb/IIIa) y la
posterior depuracin del sistema fagoctico
mononuclear (1-4).
EPIDEMIOLOGA.
Incidencia.
La incidencia general se calcula entre 1 a
12.5 casos (2.25-2.68) por 100,000 personas
(5) o bien otras estadsticas informan 100 casos
por 1 milln de individuos por ao y en nios se
informa una incidencia de 4 a 5.3 por 100,000
personas.
Estas cifras pueden ser mayores, sin
embargo, no existen estudios epidemiolgicos
que estimen la incidencia real de la enfermedad,
incluso muchos casos de PTI aguda en nios no
reciben atencin mdica especializada y no se
documentan los casos estadsticos.
En nios la prevalencia es la misma entre
hombres y mujeres, sin embargo, en adultos la
relacin mujer-hombre es de 2.6-3:1.
Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martnez-Murillo, Michoacn 18 Casa 1. Col. Miguel Hidalgo, C.P. 14260, Mxico, D.F., Mxico.
Tel. 56 06 63 68
E-mail: car1marz@prodigy.net.com
8
C Martnez-Murillo.
Clasificacin.
La PTI se clasifica en funcin del tiempo
de evolucin en aguda, cuando la duracin es
menor de 6 meses y crnica cuando esta tiene
ms de 6 meses de evolucin despus del diagnstico. La importancia de determinar si es aguda
o crnica, fundamentalmente se asocia con la
evolucin de la enfermedad. Por ejemplo, en los
nios el 70% de los casos son agudos y habitualmente ocurren despus de una evento infeccioso y tienen un curso autolimitado (8). En contraste en la poblacin adulta la mayor parte de
los casos tienen una evolucin a la cronicidad
(70 80%) (7,9).
Se denomina PTI crnica refractaria
cuando el paciente no responde a la esplenectoma y mantiene cuenta de plaquetas por debajo de 20-30 x 10 9/L plaquetas y requiere de
otras modalidades de tratamiento (10,11).
FISIOPATOLOGA.
Actualmente se conoce que la PTI es mediada por autoanticuerpos. Esto se dedujo de
las observaciones en neonatos nacidos de mujeres afectadas con la enfermedad desarrollaban trombocitopenia transitoria. Adems estas
observaciones fueron confirmadas sobre el fundamento de la presencia de trombocitopenia
transitoria en voluntarios sanos, en quienes se
les transfunda plasma de individuos afectados
con la enfermedad. As, las plaquetas con los
autoanticuerpos IgG tienen una depuracin acelerada por el sistema fagoctico mononuclear, a
travs de los receptores Fcg, que son expresados sobre la superficie de macrfagos tisulares,
principalmente de bazo e hgado (1-4).
Los autoanticuerpos que reaccionan a las
plaquetas, principalmente se unen a las glucoprotenas GPIIb/IIIa, pero tambin se unen a
otros antgenos, como Ib/IX, Ia/IIa, IV y V, as
como a otros determinantes antignicos. De hecho es tpica la presencia de anticuerpos contra
mltiples antgenos.
La destruccin de plaquetas dentro de las
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
clulas presentadoras de antgenos, puede generar una sucesin de neoantgenos, que resulta
en una produccin suficiente de autoanticuerpos
que ocasiona la trombocitopenia.
Los pacientes adultos con PTI tienen linfocitos T HLA DR (+), incremento en el nmero
de receptores para interleucina 2 y un perfil de
citocinas que sugieren la activacin de precursores de linfocitos T cooperadores y linfocitos
T cooperadores tipo 1. En la PTI, las clulas T
estimulan la sntesis de anticuerpos despus de
la exposicin a fragmentos de glucoprotenas IIb/
IIIa.
Se desconoce la razn de la expresin de
antgenos criptognicos y de la activacin sostenida de linfocitos T.
DATOS CLINICOS.
Es importante considerar para el diagnstico de la enfermedad la sintomatologa, la evolucin de la misma y datos clnicos asociados.
La forma aguda de la enfermedad es la presentacin caracterstica en los nios en comparacin con la presentacin crnica de los adultos. La PTI en los adultos tiene un inicio insidioso y habitualmente no le precede una infeccin viral u otra enfermedad infecciosa. Los signos y sntomas son muy variables y puede ir desde presentaciones asintomaticas hasta pacientes con hemorragias mucocutneas.
Los pacientes con cuenta de plaquetas por
arriba de 50 x 10 9/L, el diagnstico de la PTI es
incidental debido a que no presentan sintomatologa hemorrgica. Por otro lado, los enfermos con cuenta de plaquetas entre 30 y 50 x
10 9/L tienen petequias y equimosis al mnimo
trauma; en contrate los enfermos con cifras de
plaquetas de 10 a 30 x 109/L, tienen petequias,
equimosis, epistaxis, gingivorragias y/o metrorragias espontneas. Los pacientes con cifra de
plaquetas menor a 10 x 109/L tienen un alto riesgo de hemorragias internas, incluyendo hemorragia en rganos vitales (v. gr. sistema nervioso central) (cuadro 1).
9
Prpura trombocitopnica autoinmune.
Cuadro 1
DATOS CLNICOS
Petequias
Equimosis
Gingivorragias
Hemorragia transvaginal.
Hemorragia conjuntival
Hemorragia retiniana
Hematuria
Hemorragia de tubo digestivo
Esplenomegalia
Hemorragia en Sstema Nervioso Central
(SNC)
Datos clnicos presentes en los pacientes con PTI. La
presencia de esplenomegalia se puede llegar a observar en el 10% de los pacientes y la hemorragia en SNC
se presenta en el 1% (4, 11).
DIAGNSTICO.
El diagnstico de la PTI todava sigue efectundose por exclusin de otros trastornos que
ocasionan trombocitopenia. Las presentaciones
secundarias pueden asociarse con otros trastornos, como lupus eritematoso generalizado, etc.
(cuadro 2).
La duracin de la hemorragia puede ayudar
a distinguir entre la forma aguda y la forma
crnica de la PTI. Adems, la ausencia de
sntomas sistmicos apoya la ruta diagnstica
hacia una PTI primaria.
La historia familiar es importante porque
distingue entre formas hereditarias como la Prpura trombocitopnica cclica familiar de la verdadera PTI (4, 11).
Citometra hemtica. La citometra hemtica
se marca la presencia de la cuenta baja de plaquetas y habitualmente el resto de los parmetros hematolgicos se encuentran dentro de la
normalidad. Sin embargo, en algunos pacientes
pueden evidenciarse otros trastornos, como la
presencia normoctica normocrmica, que pue-
Cuadro 2
Enfermedades asociadas a Trombocitopenia
secundaria.
Enfermedades Inmunolgicas:
Lupus eritematoso generalizado.
Artritis reumatoide.
Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
(SAAF).
Anemia hemoltica autoinmune (sndrome
de Evans).
Enfermedades tiroideas autoinmunes
Estados de Inmunodeficiencia
Sndromes Linfoproliferativos:
Leucemia linfoctica crnica
Linfomas
Infecciones:
Virus inmunodeficiencia humana
Virus de la hepatitis C
Citomegalovirus
Asociada a Medicamentos:
Heparina
Quinidina
Antibiticos
Trombocitopenia Congnita
Asociado a malformaciones esquelticas.
Prpura trombocitopnica
amegacarioctica.
de ser secundario a la misma hemorragia o microctica hipocrmica, asociado a deficiencia de
hierro o a padecimiento inflamatorio crnico. En
algunos enfermos puede observarse anemia macroctica que puede estar asociado a datos de
deficiencia de hematnicos o la asociacin con
anemia hemoltica con reticulocitosis.
Aspirado de Mdula sea (AMO). La
realizacin del AMO en los pacientes con PTI
ha sido controversial. Sin embargo, las guas
publicadas por la Sociedad Americana de
Hematologa (American Society of Hematology
ASH) (7), propone que en adultos de menos de
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
10
C Martnez-Murillo.
60 aos, con una presentacin tpica de la
enfermedad, puede evitarse el AMO. Sin
embargo, otros autores sugieren que el AMO
se realice en individuos de ms de 40 aos (11).
Por otro lado, en los nios se sugiere no realizar
AMO si se encuentra bajo vigilancia y
tratamiento con altas dosis de inmunoglobulina
endovenosa (11), excepto en caso de otras
alteraciones hematolgicas y presentacin
atpica.
Deteccin de anticuerpos antiplaquetas. La
prueba de inmunoflorescencia es empleada para
investigar la presencia de anticuerpos unidos a
las plaquetas (PAIgG). El anlisis directo de la
medicin de los anticuerpos unidos a las plaquetas tiene una sensibilidad estimada del 49 al
66%, con una especificidad del 78 al 92% y un
valor predictivo positivo del 80 al 83% (4, 11).
Por otro lado, la deteccin de anticuerpos libres en plasma es de menor utilidad, debido a
su mayor variabilidad interlaboratorio y su menor sensibilidad y especificidad.
La determinacin de anticuerpos especficos contra las glucoprotenas plaquetarias GP
IIb/IIIa y GPIb/IX son menos sensibles (50
65%), pero ms especficas (90%). El empleo
de estas pruebas pueden ser de utilidad en casos complejos donde existe duda en el diagnstico y pueden auxiliar a determinar si se trata de
una trombocitopenia inmune o no inmune. No
deben ser empleadas de rutina.
Determinacin de trombopoyetina (TPO).
Lla determinacin de la trombopoyetina puede
ser de utilidad en casos complejos, especficamente para distinguir entre trombocitopenia con
pobre produccin medular (niveles elevados de
TPO) o incremento en du destruccin (niveles
normales de TPO). Sin embargo, la determinacin no debe realizarse como rutina, slo para
casos especiales o para investigacin.
Helicobacter pylori. Un nmero de estudios ha
informado la presencia de H. pylori en pacientes
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
TRATAMIENTO.
Es importante distinguir el criterio para el
tratamiento de la PTI, que depende fundamentalmente de la presentacin clnica, la cuenta de
plaquetas y la evolucin de la enfermedad.
Los adultos habitualmente requieren tratamiento al inicio de la enfermedad, debido a que
la mayora de ellos se presentan con cuenta de
plaquetas por debajo de 50 x 10 9/L. El cuadro
3 muestra las cifras de plaquetas requeridas para
la realizacin de procedimientos invasivos (12).
Cuadro 3
Recomendacin britnica de cifra de plaquetas necesarias para realizar procedimientos.
Situacin clnica
Cifra de plaquetas
Tratamiento dental
Extraccin dental
Bloqueo dental regional
Ciruga Menor
Ciruga Mayor
> 10 x 10 9/L
> 30 x 10 9/L
> 30 x 10 9/L
> 50 x 10 9/L
> 80 x 10 9/L
11
Prpura trombocitopnica autoinmune.
respuestas prolongadas (10-20%).
Pacientes quienes presentan falla a este tratamiento o que requieren de altas dosis para mantener la cuenta de plaquetas segura, deben ser
considerados para esplenectoma (12, 13).
Inmunoglobulina endovenosa.- La inmunoglobulina
endovenosa a altas dosis (IgG AD) es efectiva en
elevar la cuenta de plaquetas en el 75% de los
pacientes, de los cuales el 50% puede alcanzar
cifras normales de plaquetas, sin embargo,
produce respuestas transitorias con duracin de
3 a 4 semanas y posterior descenso en la cuenta
de plaquetas a niveles pre-tratamiento.
Un estudio prospectivo no ha demostrado
diferencias en la respuesta y necesidad de esplenectoma entre los siguientes tres grupos de
tratamiento: 1.- IgG AD; 2.- prednisona o 3.- la
combinacin. Por otra parte, se ha demostrado
que no existe diferencia en los porcentajes de
respuesta entre los siguientes esquemas de tratamiento: 0.4 g / kg / da x 5 das y/o 1 g / kg /
da (dosis nica).
El mecanismo de accin involucra varios
efectos, como bloqueo de receptores Fc del sistema fagoctico mononuclear, bloqueo en la unin
de autoanticuerpos, regulacin de la red idiotipo-antiidiotipo y disminucin en la produccin
de autoanticuerpos (13).
Falla al tratamiento inicial.
Se considera falla al tratamiento de primera lnea (corticosteroids y/o IgGAD), a todos
aquellos pacientes que requieren altas dosis de
corticosteroides para mantener una cifra segura
de plaquetas. El porcentaje de estos fluctan
entre 11% y 35% (14). Otro aspecto a considerar, es la necesidad de mantener por tiempo
prolongado el empleo de corticosteroides a altas dosis, por los efectos adversos que ocasiona a los enfermos. De tal suerte que en caso de
falla se debe considerar realizar la siguiente opcin teraputica de eleccin, como la esplenectoma. Sin embargo, en ese lapso que el pacien-
12
C Martnez-Murillo.
recomienda la vacunacin anual de la vacuna
contra influenza.
Algunos estudios recomiendan el uso de penicilina o eritromicina en los primeros 3 aos despus de la esplenectoma, sin embargo, no hay
estudios que hayan documentado su eficacia en
la prevencin de la infeccin por neumococo.
Sin embargo, es importante que el paciente siempre lo mencione en caso de alguna urgencia u
hospitalizacin.
B. Soporte Operatorio. Aunque el procedimiento
es sencillo requiere que el grupo quirrgico tenga
experiencia en este tipo de enfermos. Se ha
sugerido que el paciente requiere nicamente
soporte transfusional con plaquetas nicamente
mientras se liga la arteria esplnica. Sin embargo,
no existen estudios slidos a este respecto.
C. Cuidados post-operatorios. Las medidas
postoperatorias implican vigilancia de complicaciones asociadas al procedimiento (22%), entre
las que incluyen embolismo pulmonar, absceso
abdominal, hematoma de la pared abdominal,
sepsis y otras. Otros estudios han informado 0%
de mortalidad y 7 % de morbilidad.
D. Bsqueda de bazo accesorio. La presencia
de un bazo accesorio debe sospecharse en
aquellos pacientes que tienen falla a la
esplenectoma o que recaen despus de una
respuesta inicial. La mejora en las tcnicas
radiolgicas ha permitido detectar estos bazos
hasta en el 12% de estos pacientes.
E.- Predictores de la respuesta a la
esplenectoma. El mejor predictor de la
respuesta a la esplenectoma es el estudio de
plaquetas autlogas marcadas con indium, de
acuerdo con el estudio de Najean y cols(16) en
528 pacientes. Los pacientes donde existe
destruccin esplnica, > 90% pueden obtener
remisin. En contraste los pacientes con
destruccin plaquetaria heptica o mixta
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
13
Prpura trombocitopnica autoinmune.
tes con PTI fue asociado con evidencia de laboratorio de hemolisis. Entonces hipotetiz que
en las preparaciones de inmunoglobulinas existan pequeas cantidades de anticuerpos anti eritrocitos que podran ser los responsables del bloqueo al receptor Fc (FcR) y por lo tanto del
incremento en la cifra de plaquetas. Con el objetivo de probar esta hiptesis, administraron
IgG anti-D en pacientes con PTI Rh (D+) y obtuvieron incremento en la cuenta de plaquetas
en la mayora de los enfermos. Posteriormente
otros autores han documentado el mismo efecto
(27-35). Scaradavou y col. (36) informaron que
entre 79 y 90% de los adultos que fueron tratados con IgG anti-D tuvieron respuesta.
Eritrocitos Opsonizados con IgG anti-D.
Desde 1984 (38) se ha publicado la experiencia
con el empleo de IgG anti-D en forma de
eritrocitos autlogos opsonizados para el
tratamiento de la PTI crnica refractaria, donde
se han obtenido respuestas de ms del 60% (3842). Estas respuestas han sido tambin
obtenidas por Ruz-Arguelles y col. (43) con la
misma forma de tratamiento.
D. Danazol.- El danazol es un andrgeno
sinttico, con pocos efectos virilizantes, que ha
sido empleado de manera sinrgica con los
corticosteroides. Ahn y col. (44) inform que
de 22 pacientes tratados con danazol a las dosis
de 200 mg 2 a 4 veces al da, por ms de 2
meses, el 60% present incremento en la cuenta
de plaquetas por ms de 2 meses. El mecanismo
de accin es desconocido, pero parece ser que
disminuye la expresin de receptores Fc sobre
el sistema fagoctico mononuclear del bazo.
E. Inmunosupresores.- La inmunosupresin
puede ser requerida si fallan los tratamientos
previos. El tratamiento con azatioprina 2 mg/kg/
da (mximo 150 mgs) o ciclofosfamida produce
respuestas mayores al 25% y la mayora de ellas
sostenidas (45). Por su parte, Quiquandon y col.
14
C Martnez-Murillo.
linfopenia severa (< 0.110 9 / L) y en algunos
pacientes se ha informado el agravamiento de la
trombocitopenia (50).
H. Micofenolato de Mofetil.- Este inmunosupresor antiproliferativo ha sido aprobado para
la prevencin del rechazo agudo en pacientes
trasplantado. Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la PTI crnica refractaria, pero requiere de mayor comprobacin en un mayor nmero de enfermos (51).
I. Otras opciones de tratamiento.Considerando el riesgo beneficio de otras
modalidades de tratamiento, tales como
interfern alfa, inmunoadsorcin con columnas
de protena A, plasmafresis, doxorrubicina
liposomal y alcaloides de la vinca, estas opciones
teraputicas ahora no son recomendadas (11).
EVOLUCIN.
La edad media de la presentacin fue a los
39 aos y la mayora de los pacientes presentan
trombocitopenia severa. Durante los primeros 2
aos alunos pacientes pueden manifestar las
siguientes enfermedades; lupus eritematoso
generalizado, artritis reumatoide, sndrome de
anticuerpos antifosfolpidos, colitis crnica,
linfomas u otros tipos de cncer, etc.
REFERENCIAS.
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purpura. N Engl J Med 2002; 346:995-1008.
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Prpura trombocitopnica autoinmune.
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17
Banco Central de Sangre, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social, 2Servicio de Hematologa (Unidad 103). Hospital General de Mxico
O.D., 3Servicio de Hematologa y Unidad de Investigacin Mdica. Hospital General
Regional N 1, Gabriel Mancera. Ciudad de Mxico, D.F., Mxico.
INTRODUCCIN.
La enfermedad de von Willebrand (EvW)
es una enfermedad hemorrgica autosmica
hereditaria causada por la deficiencia o
disfuncin del factor de von Wilebrand (FvW),
que se caracteriza por hemorragias
mucocutneas de intensidad variable y que
afecta primordialmente la hemostasia primaria en
la interaccin plaqueta, FvW y endotelio.
El FvW es una protena multimrica que
tiene dos funciones en la hemostasia. Es esencial
para la formacin del cogulo plaquetario por
sus funciones en la adhesin y agregacin
plaquetaria, a travs de los grandes multmeros
del factor, y la formacin de un complejo con el
factor VIII por medio de una unin no covalente,
protegiendo a este factor de la degradacin
enzimtica. Por lo tanto, contribuye
indirectamente al proceso de coagulacin o
hemostasia secundaria. Este defecto
hemorrgico de origen gentico se codifica en
el cromosoma 12, cromosoma que se encarga
de codificar la informacin para una molcula
madura, con una gran heterogeneidad, que
produce variaciones biolgicas en la
enfermedad.
En 1926, Erik von Willebrand describi una
Solicitud de reimpresos: Dra. Sandra Quintana-Gonzlez, Aureliano Rivera No. 1 casa 8, Tizapan San ngel, C.P. 01090,
Mxico, D.F., Mxico.
Tel. 56 45 86 13
E-Mail: sanquin@prodigy.net.mx
18
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
INCIDENCIA.
La EvW es la enfermedad hemorrgica
hereditaria ms frecuente, con una distribucin
mundial y sin predominio de sexo. Se ha
informado una prevalencia del 0.9%,
aproximadamente 8.2 casos por 1000 habitantes
y se ha determinado una prevalencia del 1.3%
en poblacin multitnica (7). De los pacientes
con EvW el 70 al 80% son tipo 1, 5 al 15%
tienen alguna variedad del tipo 2 y la prevalencia
del tipo 3 (EvW severa) es de 1 a 5 por milln
de habitantes en Europa y de 3 por milln en
Suecia e Israel. En Alemania el tipo 3 representa
el 12% de los casos, en Italia el 17% y en Israel
hasta el 29% (8-10). En Latinoamrica se ha
informado una incidencia de 1.1% en Costa Rica
(11).
FACTOR DE VON WILLEBRAND (FvW).
El FvW es una glucoprotena de alto peso
m o l e c u l a r si ntetizado y alm acena do e n
megacariocitos y clulas endoteliales. El gene
que codifica el FvW ha sido clonado y
localizado en el cromosoma 12p13.2. El gene
est compuesto de 178 kilobases con 52 exones.
La estructura del FvW est compuesta de un
polipptido de 270 kD, con una subunidad que
comprende 2,050 residuos de aminocidos;
cada subunidad contiene sitios de unin para la
colgena y para las glicoprotenas (Gp) Ib y
Fig.1 Estructura del Pro-factor de von Willebrand (FvW). En la figura se seala la organizacin de los dominios
del FvW. Estos dominios son definidos y agrupados de acuerdo a su homologa interna. Las barras negras
indican la localizacin de los sitios de unin. La secuencia en el dominio C1 interviene en la unin de la GpIIb/
IIIa (IIb/3), pero el estado funcional del dominio D2 permanece desconocida. La unin S-S indica la localizacin
de los puentes disulfuro involucradas en la dimerizacin y multimerizacin.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
19
Enfermedad de von Willebrand.
20
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
Figura 3.- Complejo factor VIII/factor de von Willebrand. El factor VIII se une a la protena
multimrica del factor de von Willebrand por medio de una unin no covalente.
21
Enfermedad de von Willebrand.
22
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
23
Enfermedad de von Willebrand.
hemorrgicos con perodos asintomticos, lo que
dificulta el diagnstico de la enfermedad. Los
sntomas son ms intensos en los nios y
adolescentes. Adems, gran variacin en la
frecuencia y severidad de la enfermedad existen
dentro de las familias afectadas. La expresin
clnica de la EvW usualmente es leve en el tipo
I y la severidad aumenta en los tipos 2 y 3. En
general, la severidad de la hemorragia
correlaciona con el grado de reduccin del
FVIII:C pero no con el TH.
La epistaxis el principal sntoma en estos
pacientes, con una frecuencia del 60%; las
metrorragias constituyen el principal sntoma en
las mujeres adolescentes, cuya frecuencia puede
alcanzar cifras hasta del 75% (cuadro 1). Los
nios frecuentemente presentan equimosis de
aparicin espontnea, que sugiere la posibilidad
de EvW. Por otra parte, la EvW puede ser
diagnosticada despus de un procedimiento
quirrgico con hemorragia transoperatoria y
postoperatoria, particularmente despus de
e xtracciones dentales o amigdalectoma.
Usualmente, el factor VIII se encuentra
discretamente disminuido, por lo tanto, las
manifestaciones hemorrgicas por alteraciones en
la hemostasia secundaria son poco frecuentes en la
EvW, excepto en el tipo 3, en donde el factor VIII
se encuentra muy reducido y los pacientes pueden
tener hematomas y hemartrosis, semejante a los
pacientes con hemofilia.
La hemorragia despus del parto es rara en
los pacientes con EvW tipo 1, en el cual los
niveles del FVIII/FvW son casi normales y
generalmente se encuentran normales al final del
embarazo. En pocos casos, los niveles del FVIII/
FvW no son normales durante el embarazo y
estas mujeres requieren tratamiento profilctico
con desmopresina o concentrados de FVIII/FvW
antes del parto. Las pacientes con EvW tipo 2A,
2B y 3 usualmente requieren tratamiento con
terapia de reemplazo post-parto.
Cuadro 1
Datos clnicos ms frecuentes en los enfermos con EvW.
Datos Clnicos
Frecuencia de
Presentacin
Epistaxis
60%
Hemorragia transvaginal
50%
Hemorragia Post-extrac50%
cin dental
Equimosis
40%
Gingivorragias
35%
Hemorragia Post-parto
20%
Hemorragia
10%
Gastrointestinal
Hematuria
5%
*
5%
Hematomas
*
Hemartrosis
3% /40%
*Estos defectos ocurren ms frecuentemente en el
tipo 3. o en la EvW tipo Normandy.
se refiere al tipo 1 y algunos subtipos 2.
se presentan en tres estudios de pacientes con EvW
tipo 3.
DIAGNSTICO.
Los pacientes con EvW manifiestan
sntomas hemorrgicos que son tpicos de
defectos de hemostasia primaria. La enfermedad
debe sospecharse en cualquier paciente con
historia de hemorragia mucocutnea (epistaxis,
metrorragias, gingivorragias, etc.) y postoperatoria,
especialmente s la historia familiar sugiere un
patrn de herencia autosmica. Los pacientes
con EvW tipo 3 presentan hemorragias que
semejan la hemofilia: hemartrosis, hemorragias
musculares, etc. (defectos de hemostasia
secundaria).
La interpretacin de los valores de
laboratorio del FvW es frecuentemente difcil,
dado que el diagnstico se establece con la
imagen global de todas las pruebas de
hemostasia. Por regla general, no hay un valor
de corte aceptado en donde el paciente pueda
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
24
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
ser clasificado como EvW en forma definitiva.
Existen adems variaciones importantes de los
niveles del FvW plasmtico en el mismo
paciente, variables como el ejercicio, el
tabaquismo, enfermedad subyacente, frmacos
(ejemplo los anticonceptivos orales) y el
embarazo pueden modificar los niveles del FvW;
el grupo sanguneo ABO y otros antgenos fuera
del sistema ABO como el Lewis. Debido a la
variabilidad biolgica de la EvW, el diagnstico
resulta difcil y nicamente logra establecerse
despus de varias determinaciones de las
pruebas de hemostasia. Por lo tanto, con la
variabilidad del FvW un solo valor normal no
excluye la EvW en el paciente sintomtico. Al
igual, valores anormales deben confirmarse y
repetir las pruebas posteriormente (14).
Pruebas de Escrutinio. En el cuadro 2 se
Cuadro 2
Pruebas de laboratorio de la EvW.
Pruebas de Escrutinio
Tiempo de hemorragia
Agregacin plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)
TTPa
Pruebas de unin al FvW (colgena y FVIII)
FvW:RiCof
Multmeros del FvW
FvW:Ag
Pruebas de FvW plaquetario
FVIII:C
Anlisis de DNA
Analizador de la funcin plaquetaria (PFA)
Grupo sanguneo ABO
Cuadro 3
Nomenclatura del Complejo del Factor VIII/FvW propuesta por la International Society
of Trombosis and Hemostasis.
Factor VIII
Protena
Antgeno
Funcin
Factor de von Willebrand
Protena Madura
Antgeno
Actividad Cofactor de Ristocetina
Capacidad de Unin a la Colgena
Capacidad de Unin al Factor
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
VIII
VIII:Ag
VIII:C
FvW
FvW:Ag
FvW:RCo
FvW:CB
VIII FvW:FVIIIB
25
Enfermedad de von Willebrand.
Cuadro 4
Hallazgos de laboratorio en los tipos de la EvW.
Tipo
FVIII
FvW:Ag
FvW:Rcof
RIPA
1
2A
o normal
2B
2M
2N
3
o normal
o normal
Normal o
Normal
No detectado
Normal
No detectado
o normal
Normal
26
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
la enfermedad, con mutaciones en el dominio D2,
que son compatibles con el papel propuesto del
propptido en la unin del puente de disulfuro,
el cual es necesario para el proceso de
multimerizacin (20).
2B. Se caracteriza por un aumento de la
afinidad del FvW por la GPIb de las plaquetas.
Se detecta por la agregacin plaquetaria a bajas
concentraciones de ristocetina. Al igual que otros
subtipos de la EvW, tambin es muy heterognea
en los niveles de FvW:Ag. El patrn multimrico
se reporta con deficiencia de los multmeros de alto
peso molecular y algunas veces trombocitopenia.
Las mutaciones estn localizadas en el dominio
A1, la mayora en la regin N-terminal del asa
de unin del puente disulfuro. Se hereda en
forma autosmica dominante.
2M (Multmero).- La unin a plaquetas se encuentra afectada, pero el patrn multimrico es
normal. Las mutaciones que se observan en este
subtipo estn localizadas en la regin del exn
28 igual que en el tipo 2B, las mutaciones en
este subtipo inactivan el sitio de unin para la
unin a plaquetas o colgena. Los resultados de
laboratorio son similares al subtipo 2A, pero el
patrn multimrico las diferencia
2N (Normandy).- En este subtipo existe una
disminucin de la afinidad por el factor VIII,
todas las mutaciones se localizan en la regin
N-terminal de la subunidad madura la cual contiene el sitio de unin del FVIII, en el dominio
D, aunque algunos casos son encontrados en el
dominio D3. La enfermedad se hereda en forma
recesiva. La funcin plaquetaria se encuentra
normal, los niveles de FvW:Ag y FvW:RiCof son
normales, la estructura multimrica es normal,
pero los niveles de FVIII se encuentran disminudos. La hemorragia en estos pacientes es causada principalmente por la disminucin del
FVIII:C y debe de diferenciarse de la hemofilia
clsica leve.
Tipo 3: La EvW tipo 3 es la variedad que originalmente inform en 1926 Erick von Willebrand y se define como la ausencia de FvW:Ag
circulante, niveles disminuidos de FVIII:C (15%), se hereda en forma autosmica recesiva y
es la forma ms severa de la EvW. La prevalencia se estima en 1:1,000 000 de sujetos. Las
hemorragias son caracterizadas no slo por hemorragia mucocutnea sino tambin por hemartrosis y hematomas, como las que se observan
en pacientes con hemofilia. Las mutaciones se
han encontrado en el exn 18. Algunos casos
del Tipo 3 resultan de deleciones completas o
parciales del gene del FvW. Estos pacientes tienen predisposicin para desarrollar aloanticuerpos (5-8%) por la presencia de deleciones, por
lo tanto, es importante evaluar el riesgo del desarrollo de inhibidores (21).
En Mxico, se llevo a cabo un estudio con
la finalidad de confirmar el diagnstico y
clasificar a pacientes con sospecha de EvW
mediante el anlisis del patrn multimrico.
Estudiaron un total de 30 pacientes de los cuales
19 tuvieron tipo 1, 8 del tipo 2 y 3 la variedad
tipo 3 (22).
Muchas de las mutaciones, las cuales causan
diferentes formas de EvW, se han identificado y
correlacionan sus efectos sobre la estructura y
f u n c i n d e l F v W. P o r o t r o l a d o , o t r a s
enfermedades pueden estar relacionadas a
defectos cuantitativos o cualitativos en el FvW,
como la EvW adquirida (23) y la prpura
trombocitopnica trombtica recurrente (24). El
FvW se ha asociado tambin con la trombosis
arterial. Adems es un marcador plasmtico de
la activacin endotelial en algunas enfermedades
vasculares crnicas, como las angiopatas en los
pacientes con diabetes mellitus (25).
TRATAMIENTO.
El objetivo del tratamiento en la EvW es
corregir los defectos de la hemostasia. Corregir
las anormalidades en la hemostasia primaria
27
Enfermedad de von Willebrand.
(adhesin y agregacin plaquetaria) y los
defectos de la hemostasia secundaria. El
tratamiento debe cohibir la hemorragia o
prevenirla en caso de un procedimiento
quirrgico. A diferencia de la hemofilia, la
profilaxis regularmente no se utiliza en los
pacientes con EvW, porque usualmente las
hemorragias son menos severas. Sin embargo,
en los pacientes con EvW tipo 3 tienen
hemorragias ms graves y presentan hemartrosis
recurrentes, lo que ocasiona, al igual que la
hemofilia artropatas. Por lo tanto, puede estar
indicado en estos pacientes la profilaxis.
La eleccin del tratamiento depende del
subtipo de la EvW y la naturaleza de la ditesis
hemorrgica (cuadro 5). A pesar de la alta
prevalencia de la EvW, existen pocos estudios
bien controlados sobre la duracin e intensidad
del tratamiento. Los niveles de FVIII deben tener
un nivel hemosttico adecuado de 30 UI/dL y el
objetivo principal es corregir los defectos de la
hemostasia primaria. La correccin del tiempo
de sangrado y el incremento de los niveles de
FvW:RiCof a 50 UI/dL son los parmetros ms
importantes. En el caso de la EvW tipo 3, en la
cual el comportamiento es semejante a la
hemofilia y tienen hemorragia por defectos de
hemostasia secundaria, los niveles del FVIII
debe estar entre 30-50 UI/dL, dependiendo del
sitio de la hemorragia. Hay dos tratamientos de
eleccin en la EvW: la desmopresina (DDAVP)
Cuadro 5
Medidas teraputicas en la EvW.
Tipo de EvW
Tratamiento de Eleccin
Desmopresina (DDAVP)
2A, 2M
Concentrado de FVIII-FvW
2B
2N
3
Concentrado de FVIII-FvW
Concentrado de FVIII-FvW
Concentrados de FVIII-FvW
Transfusin de plaquetas
Tratamiento Secundario
Concentrado de FVIII-FvW
Crioprecipitados
Crioprecipitados
Desmopresina (DDAVP)?????
Crioprecipitados
Desmopresina (DDAVP)
Crioprecipitados
28
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
Cuadro 6
Efecto farmacolgico de la desmopresina (DDAVP).
Incremento del Factor VIII
Incremento del Factor de von Willebrand (FvW)
Acorta el Tiempo de Hemorragia
Mejora la adhesin y agregacin plaquetaria
Incrementa la GpIb-IX (?)
Incrementa t-PA
Incrementa la IL-8
Efectos no conocidos
30 ml de solucin fisiolgica, en infusin
continua, durante 30 minutos por va intravenosa,
en promedio aumentar el Factor VIII y el Factor
de von Willebrand de 3-5 veces de las
concentraciones basales de estos factores, en un
lapso de 30-60 minutos. La desmopresina tambin
puede administrarse por via subcutnea a la misma
dosis que la intravenosa y por inhalacin nasal
(cuadro 7). La administracin subcutnea o
intranasal son convenientes para tratamiento
profilctico y tratamiento en casa. La administracin
oral no ha sido evaluada para uso en pacientes con
EvW.
Para emplear la desmopresina es muy
importante realizar previamente la prueba a la
desmopresina antes de administrarla para uso
teraputico debido a que hay pacientes que no
responden al tratamiento. Una vez que el paciente
se ha comprado la respuesta al tratamiento, esta
respuesta generalmente ser consistente. La prueba
teraputica a la desmopresina se debe administrar
a la misma dosis anteriormente sealada. Se obtiene
un valor basal de los niveles de Factor VIII y
FvW:RiCof o la prueba de unin a la c. Una vez
que el paciente se ha comprado la respuesta al
tratamiento, esta respuesta generalmente ser
consistente. Se administra la desmopresina y 3060 minutos despus se determinan los factores, para
conocer los niveles mximos de los factores y a las
4 horas para obtener la vida media. En caso de
que los niveles de Factor VIII y FvW se encuentren
29
Enfermedad de von Willebrand.
No se recomienda administrarla por ms de tres
das, por la liberacin del t-PA.
La respuesta a la desmopresina vara dependiendo del tipo de EvW y no en todos los pacientes con EvW esta indicado (cuadro 6). Los pacientes con EvW tipo 1, en la cual el factor de von
Willebrand es funcionalmente normal, tienen mejor
respuesta que los pacientes con EvW tipo 2. No
se recomienda en el tipo 2A porque habr un incremento disfuncional del FvW y no es efectivo para
hemostasia primaria, aunque existen excepciones.
La desmopresina est contraindicada en el tipo 2B,
porque produce trombocitopenia despus de la administracin del medicamento. Los pacientes con
el tipo 2M tienen poca respuesta a la desmopresina, pero en la prctica debe de hacerse la prueba
teraputica para decidir el tratamiento. En la EvW
tipo 2N, existe aumento de los niveles del Factor
VIII, pero la respuesta es a corto tiempo por el
defecto en la unin con el FvW, por lo que no se
recomienda como primera opcin teraputica. Los
pacientes con EvW tipo 3 no tienen respuesta a la
desmopresina, porque carecen de sitios de almacenamiento del FvW.
Los efectos adversos de la desmopresina son
secundarios a la vasodilatacin cutnea, como la
cefalea, enrojecimiento facial y tinitus; por lo general
son leves. La presencia de hiponatremia por
retencin hdrica, causada por el efecto antidiurtico
de la desmopresina, es raro pero puede presentarse
con la ingesta abundante de lquidos, por lo que se
recomienda, evitar la ingesta excesiva de lquidos.
El mayor problema de retencin hdrica e
hiponatremia con presencia de crisis convulsivas se
observa en nios pequeos por lo que se debe de
evitar el medicamento en nios menores de dos aos
de edad. No debe administrarse en pacientes con
enfermedad arterial coronaria, porque al liberarse
los grandes multmeros del FvW puede aumentar
la agregacin plaquetaria y puede causar infarto
agudo del miocardio.
Concentrados de factor VIII.
Los pacientes con EvW que no pueden ser
30
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
eleccin de tratamiento, porque no se inactivan
viralmente y pueden transmitir infecciones. Las
complicaciones del uso del crioprecipitado son los
mismos riesgos de transmisin de enfermedades
que el plasma fresco congelado. Pacientes que
reciben grandes cantidades de crioprecipitados
para hemofilia A y por largos periodos de tiempo
(ejemplo procedimientos quirrgicos) han tenido
paradjicamente hemorragia a pesar de adecuados
niveles de FVIII:C y niveles adecuados de FvW.
Esta hemorragia est relacionada a altos niveles de
fibringeno, que producen altas cantidades de
productos de degradacin de fibrina y alargamiento
del TM.
Antifibrinolticos.
Estos productos inhiben la activacin del
plasmingeno y la actividad de la plasmina, por lo
tanto, previenen la lisis del cogulo. Los pacientes
con enfermedad de von Willebrand frecuentemente
presentan sangrado transvaginal y epistaxis, esto
se debe a la gran actividad fibrinoltica que se
presenta en estas mucosas. Los pacientes que se
someten a extracciones dentales tienen gran
actividad fibrinoltica local, que puede incrementar
la presencia de hemorragia en estos pacientes.
Los antifibrinolticos se pueden administrar en forma sistmica o local, entre ellos se encuentran al cido aminocaproico (Amicar) el cual se indica a dosis
de 50-60 mg/Kg c/6 h, el cido tranexmico (10-15
mg/Kg/8 h), puede administrarse VO, IV o tpica.
En caso de hemorragias leves pueden usarse solos o
coadyuvantes al tratamiento con concentrados de factor VIII/FvW o desmopresina. Estn contraindicados en pacientes con hematuria ya que al no lisar el
cogulo ste puede obstruir el tracto urinario.
Estrgenos/progestgenos.
La presencia de menorragias es frecuente en
los pacientes con EvW, lo que causa anemia por
deficiencia en hierro. En las pacientes con EvW tipo
3, la administracin de estrgenos/progestgenos
reduce hasta en el 88% la prdida de sangre. El
mecanismo de accin de estos medicamentos es
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
31
Enfermedad de von Willebrand.
muy corta (1-2 h) porque carece del FvW y, por lo
tanto, se degrada rapadamente el FVIII transfundido.
La recomendacin es administrar el tratamiento en
infusin continua, a grandes dosis, con el objetivo
de mantener niveles hemostticos del Factor VIII y
controlar los fenmenos hemorrgicos (33). Existen
estudios del uso del factor VIIa recombinante en estos
pacientes y la dosis recomendada es de 90
microgramos/Kg cada 2 h o 20 microgramos/Kg cada
hora, en infusin continua (34).
Enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWa).
La primera descripcin de la forma adquirida
de la EvW fue en 1968 (35). La EvWa es una
enfermedad hemorrgica poco comn, con
hallazgos clnicos y de laboratorio similares a la
forma hereditaria de la enfermedad. Las primeras
descripciones de pacientes con EvWa eran
causadas por padecimientos inmunolgicos (36). En
los siguientes aos, diferentes enfermedades clnicas
produjeron disminucin en los niveles del FvW que
provocaban enfermedad hemorrgica. En los
pacientes con EvWa el FvW es sintetizado en
cantidades normales o sintetizarse en mayor cantidad
y liberado normalmente a la circulacin sangunea. Los
mecanismos propuestos en el desarrollo de la EvWa
son la presencia de autoanticuerpos que forman
complejos inmunes circulantes, lo que provoca la
destruccin del FvW circulante. Otro mecanismo es
la adsorcin del FvW sobre las clulas neoplsicas u
otras superficies celulares, aumento en la degradacin
proteoltica del FvW (cuadro 8). Las enfermedades
frecuentemente asociadas con la EvWa son las
enfermedades linfoproliferativas, autoinmunes o
neoplasias.
El tratamiento principal de los pacientes con
EvWa es erradicar la causa subyacente. Otras opciones de tratamiento son la administracin de DDAVP,
concentrados de factor, globulina inmune intravenosa
(37).
CONCLUSIONES.
Han existido avances importantes en el
32
S Quintana-Gonzlez, C Martnez-Murillo.
REFERENCIAS.
1.- Von Willebrand EA. Hereditr pseudohemofili.
Finska Lkarsllskapetes Handl 1926; 68:87-112.
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27.- Noller KL, Bowie EJ, Kempers RD, Owen CA Jr.
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1973; 41:865-72.
35
INTRODUCCIN.
Los inhibidores adquiridos contra los factores
de la coagulacin son una manifestacin ms de
el fenmeno de autoinmunidad, proceso causal de
una morbilidad y mortalidad considerable.
Generalmente se trata de anticuerpos dirigidos
contra ciertos determinantes antignicos de los
factores de la coagulacin especficos. Se han descrito
tres tipos de anticuerpos: autoanticuerpos,
aloanticuerpos y xenoanticuerpos. Los aloanticuerpos
ms comunes son aquellos que surgen en
pacientes con deficiencias hereditarias de
factores de la coagulacin que son tratados con
protenas recombinantes o nativas. Son distintos
a los autoanticuerpos que surgen de forma
espontnea en personas sin coagulopatas
hereditarias. Los xenoanticuerpos se desarrollan
en pacientes que se exponen a factores de
coagulacin de origen animal (1).
Los autoanticuerpos aparecen de forma
frecuente en pacientes mayores y son atribuidos
a una prdida de la vigilancia inmunolgica por
anticuerpos anti-idiotpicos. Se pueden detectar
ttulos bajos de autoanticuerpos dirigidos contra
el factor VIII en pacientes sanos. Generalmente
estn dirigidos contra el sitio activo del factos,
Solicitud de reimpresos: Dr. Jaime Garca-Chvez, Pestalozzi No. 635 int. 7, Col. Narvarte, C.P. 03020, Mxico, D.F., Mxico.
Tel: 55 23 83 48
E-mail: jaimeg@prodigy.net.mx
36
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
malignas o secundarias a frmacos, remiten con
el tratamiento efectivo de la enfermedad de base.
En cambio los que se catalogan como idiopticos
pueden desaparecer en forma espontnea
mientras que otros persisten por aos (1). De
todos los inhibidores contra factores de la
coagulacin, aquellos que inactivan al factor VIII
son los ms frecuentes.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR VIII.
Epidemiologa.
Los anticuerpos adquiridos contra el factor
VIII son poco frecuentes, mientras la mayora
aparecen en pacientes mayores sin antecedentes
de enfermedades concomitantes. Tambin se
asocian a LES, asma, embarazo y enfermedades
neoplsicas. Se han descrito 40 casos de
inhibidores contra factor VIII en asociacin a
cncer. Los ms comunes son: leucemia
linfoctica crnica, aunque se han descrito
asociacin con tumores slidos y otras
enfermedades oncohematolgicas (3).
Inmunologa.
Los inhibidores contra el factor VIII son
inmunoglobulinas del tipos IgG 1 e IgG 4 (4). La
m a y o r a so n de cadena ligera kap pa , y
generalmente no se unen a complemento.
Generalmente se dirigen contra el dominio A2 (en
la cadena pesada), contra el dominio C 2 (en la
cadena ligera), o ambos en la molcula del
FVIII. Ensayos de inmunoprecipitacin
muestran que el 60% de los pacientes presentan
mltiples anticuerpos contra FVIII. Sin embargo,
los estudios de neutralizacin mostraron que se
requiere generalmente de un solo fragmento para
que se neutralice la actividad del inhibidor (1).
Los anticuerpos que reaccionan contra el
dominio A2 (ms especficamente la regin entre
los aminocidos 484 a 509), pueden interferir
con la interaccin entre esta subunidad del FVIII
y el factor IXa. Se mostr una correlacin
inversa entre los niveles de Bethesda y la
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
37
Inhibidores adquiridos de la coagulacin.
observa en pacientes con hemofilia,
enfermedad de Von Willebrand o deficiencia
de factores de contacto. Sin embargo, se
distingue de estos realizando correcciones con
plasma normal. En los pacientes con
deficiencias, la adicin de plasma normal
corrige el TTPa, pero cuando se adiciona
plasma normal a un plasma que contiene
inhibidor, el TTPa se prolonga. Esto se debe
realizar inmediatamente despus de la mezcla
y despus de la incubacin a 37C por una
hora. Este procedimiento permite que los
inhibidores dbiles que requieren de ms
tiempo para la incativacin del FVIII sean
reconocidos (1).
Las no correccin con plasma normal
proporcionan evidencia de que existen
inhibidores contra el FVIII, pero se dispone
de pruebas especficas para cada factor y
tambin se puede cuantifivcar la potencia de
mismo por diferentes tcnicas como la de
Bethseda y sucedneas (figura 1) (1).
Cuadro 1
Sitios frecuentes de hemorragia en
pacientes con inhibidores contra
factor VIII.
Sitio:
Msculo
Piel
Vas urinarias
Tubo digestivo
Articulaciones
Heridas quirrgicas
Orofaringe e hipofaringe
Otors
44
13
9
9
6
6
4
9
Diagnstico.
El dato pivote en el diagnstico de
inhibidores contra FVIII es un tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa)
prolongado, sin alteraciones sobre el tiempo
de protrombina (TP). Este patrn tambin se
38
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
Tratamiento (figura 2).
Tratamiento durante el evento hemorrgico.
Se cuenta con diferentes recursos
teraputicos, cada vez ms efectivos, si bien
hace apenas unos 5 aos el pronstico era muy
distinto. El Factor VIII porcino, fue por mucho
tiempo el tratamiento de eleccin, pero ahora
ya ha salido del (7). Los efectos adversos eran
poco frecuentes, los ms comunes eran mialgias
y dolor lumbar, as como menos frecuentemente
anafilaxia. La incidencia reportada de
reacciones adversas es de 10 por 1000
infusiones en pacientes que reciben menos de
100UI/kg y 82 por 1000 infusiones en pacientes
que reciben dosis ms altas (1). Otro efecto
secundario reportado con el FVIII porcino es
trombocitopenia, la cual puede deberse a
agregacin plaquetaria ex vivo (1).
Cuando el tiempo lo permite se deben
esperar los resultados de la prueba de Bethesda,
basando el tratamiento en los niveles de
inhibidor. Si encontramos un nivel menor a 5
U.B., se debe administrar FVIII humano
iniciando con bolos de 100 UI/kg seguido de
una infusin continua de 10 UI/Kg/h hasta el
control de la hemorragia o bien que sea claro
que el tratamiento no est siendo efectivo. Se
deben determinar concentraciones plasmticas
del factor a las 4 a 6 h de iniciado el tratamiento
para asegurar niveles plasmticos mayores a 0.25
UI/ml. En caso de persistir con hemorragia o con
niveles bajos de FVIII, esto sugiere que la
potencia del inhibidor es mayor a la estimada
por la prueba de Bethesda o que el FVIII en el
concentrado es muy susceptible a la inactivacin
por el inhibidor. El FVIII que se encuentra en
concentrados que tienen niveles altos de factor
de von Willebrand (p.e. concentrados de pureza
intermedia) pueden encontrarse protegidos de
la inactivacin por algunos inhibidores, que
tienen una mayor especificidad por el dominio
C 2 del factor VIII (1). Por lo que en estos casos
el tratamiento debe ser cambiado a este tipo de
concentrados.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
39
Inhibidores adquiridos de la coagulacin.
Mientras que FEIBA tambin contiene factor
VIIa. La dosis utilizada de Autoplex es de 50U/
Kg y de FEIBA 50-75 U/Kg, las dosis se repiten
cada 8 a 12 h. Con Autoplex se logran
respuestas buenas o excelentes en 87% en
pacientes con hemofilia, siendo su uso en
pacientes con autoanticuerpos anecdtico pero
en general positivo (1). En un estudio
retrospectivo con FEIBA en el que se tratan 60
pacientes, 6 de ellos con autoanticuerpos contra
el FVIII, se encontraron respuestas favorables
en 81%, presentndose efectos adversos en 5
pacientes (1). No se deben administrar agentes
antifibrinolticos en pacientes que reciben
concentrado de complejo protrombinasa. Estos
concentrados son preparados utilizando sangre
humana, por lo que potencialmente pueden
transmitir agentes infecciosos.
Inmunomodulacin.
La administracin de globulina hiperinmune
(IVIg) ha inducido disminucin de los niveles de
inhibidor en algunos pacientes. En un ensayo
multicntrico, 2 de 19 pacientes presentaron una
disminucin de los niveles de inhibidor de forma
rpida, y 4 ms tuvieron una respuesta gradual
en el transcurso de algunos meses (10). La dosis
utilizada fue de 1mg/kg/da por 2 das o 0.4g/
Kg da por 5 das. Adicionalmente los pacientes
recibieron prednisolona 1mg/Kg/da por 2
semanas con posterior disminucin de la dosis.
Cua tr o pa c ie nte s pr e se nta r on r es p u e s ta
completa, con niveles indetectables de
inhibidores al da 21 de tratamiento. Los efectos
adversos son poco frecuentes e incluyen mareos
y prurito ms frecuentemente, aunque ha habido
reportes de insuficiencia renal aguda.
El efecto de la IVIg se atribuye a la
presencia de anticuerpos anti-idiotipo en el
Figura 2.- Algoritmo para el tratamiento de pacientes con inhibidores contra el FVIII.
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
40
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
"pool" de inmunoglobulinas utilizado para
prepararla. Estos anticuerpos se dirigen contra
los autoanticuerpos del paciente.
Otras opciones incluyen plasmafresis o
inmunoadsorcin. La plasmafresis por s sola
no es efectiva debido a que se encuentran
grandes reservorios extravasculares de
autoanticuerpos, por lo que se deben cambiar
por lo menos 4 litros de plasma para tener un
impacto sobre los niveles de anticuerpos. La
inmunoabsorcin implica el uso de columnas
extracorpreas que contienen protenas
adsorbentes de inmunoglobulinas unidas a
sefarosa, con reducciones de 76% de los niveles
de inhibidor posterior a sesiones de 4 h.
Tratamiento a largo plazo.
En aproximadamente una tercera parte de
los pacientes, generalmente en aquellos sin
enfermedades asociadas, los anticuerpos
desaparecen de forma espontnea (1). Sin
embargo, la prdida del anticuerpo puede llevar
meses a aos, durante los cuales el paciente se
encuentra en riesgo de presentar hemorragias
graves. Cuando la presencia del anticuerpo se
asocia a una enfermedad subyacente, el
tratamiento de la misma puede llevar a la
desaparicin del anticuerpo. Sin embargo en la
mayora de los pacientes las enfermedades
subyacentes no pueden ser erradicadas (p.e.
cncer). Bajo estas circunstancias se debe
intentar eliminar el inhibidor.
Cuando se el diagnstico de inhibidor se
confirma se debe administrar prednisona 1mg/
Kg/da. Una respuesta satisfactoria es la
disminucin del nivel de inhibidor en 3 semanas
a menos del 50% de su valor inicial. Si esto
ocurre se debe continuar el tratamiento hasta que
el inhibidor desaparezca y se encuentren niveles
normales de FVIII. Esto se observa en una
tercera parte de los pacientes (1). Los pacientes
que responden tienen un nivel menor de inhibidor
que los pacientes que no responden (3 UB
contra 50 UB respectivamente) y niveles ms
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
41
Inhibidores adquiridos de la coagulacin.
con ttulos de Bethesda bajos (<100BU/ml) con
desaparicin completa de la actividad del
inhibidor en 3 a 12 semanas. Las recadas se
asociaron a un nivel de inhibidor ms altos,
aunque con el reinicio del tratamiento se lograron
nuevas remisiones completas (11).
Por lo que se puede concluir con la
informacin con la que se cuenta hasta el
momento que el uso de rituximab como
t r a t a m i e n to es efectivo, requirie ndo su
combinacin con otros agentes en pacientes con
niveles altos de inhibidor (11).
INHIBIDORES CONTRA FACTOR VON
WILLEBRAND.
La deficiencia de factor de von Willebrand
(FvW) puede ser congnita o adquirida. Las
causas de deficiencia adquirida incluyen defectos
en la sntesis o liberacin, absorcin de la
protena por superficies celulares (neoplasias)
degradacin mecnica o proteoltica. Los casos
inmunolgicos incluyen aloanticuerpos y
a u t o a n t i c u e r p o s c o n t r a e l F v W. L o s
autoanticuerpos pueden ser idiomticos o bien
la primera manifestacin de una enfermedad
autoinmune como LES o linfomas. El anticuerpo
generalmente se une a sitios no funcionales de
l a p r o t e n a d e l F v W, p r e d i s p o n i e n d o a
hemorragias cuando el complejo Ac-FvW es
eliminado de forma rpida de la circulacin.
El diagnstico debe ser sospechado en
pacientes con episodios de hemorragia de
aparicin sbita, especialmente en sitios
mucocutneos como tracto gastrointestinal o
genitourinario. Los laboratorios de rutina
muestran un TTPa prolongado. Estudios ms
especficos mostraran una agregometra a
ristocetina alterada y disminucin de loa
concentracin de los multmeros de alto peso
molecular del FvW.
El tratamiento en estos casos con
desmopresina frecuentemente controla la
hemorragia. En los casos refractarios, se deben
administrar concentrados de FvW. En pacientes
42
J Garca-Chvez, LA Garca-Stivalet.
casos en los que se desarrolle hipoprotrombinemia
grave. Por otro lado, los anticuerpos dirigidos
contra la trombina se asocian a hemorragias. El
anticuerpo descrito es un IgG que se une a la
t ro m b i n a p e r o no a la protrombina . La
hemorragia generalmente es de tipo mucocutnea
y en sitios de puncin.
INHIBIDORES CONTRA FACTOR XIII.
Posterior a la activacin por la trombina y
calcio, el factor XIII estabiliza la molcula de
fibrina. Los anticuerpos interfieren con la
actividad del factor XIII. Las manifestaciones
hemorrgicas ocurren debido a que el coagulo
recin formado es frgil, sufriendo lisis temprana.
El diagnstico debe sospecharse en aquellos
pacientes con manifestaciones hemorrgicas y
tiempos de coagulacin normales. El diagnstico
se debe confirmar con la observacin de que los
cogulos formados por la recalcificacin del
plasma del paciente son solubles en 5M de urea
o cido monocloroactico al 1%.
La mayora de los pacientes son de edad
avanzada, siendo afectados tanto hombres como
mujeres. Los anticuerpos formados eran IgG los
cuales evitan la estabilizacin de la fibrina por
el factor XIII. El tratamiento es con
concentrados del factor XIII lo cual neutraliza
al anticuerpo y normaliza la solubilidad del
coagulo.
REFERENCIAS.
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2001; 91:1607-74.
43
INTRODUCCIN.
La coagulacin intravascular diseminada
(CID) tambin se denomina coagulopata por
consumo. Es un sndrome que siempre es
secundario a una enfermedad primaria (1). La
CID representa una de las principales causas de
morbilidad y mortalidad en el mundo. Es la
primera causa de muerte en las unidades de
terapia intensiva en los Estados Unidos de
Norteamrica y la undcima causa de muerte
(2). Cada ao aparecen ms de 750,000 casos
nuevos de sepsis grave (>500 muertes/da por
sepsis grave). La CID es compleja e
impredecible, asociada con una mortalidad entre
28% y 50%. La poblacin afectada es muy
heterognea y su caracterstica fundamental es
la imposibilidad de predecir su curso clnico (3).
El incremento en la incidencia se origina del
aumento de la poblacin y su edad; el incremento
en la frecuencia de infecciones nosocomiales; la
resistencia bacteriana a los antibiticos cada vez
ms frecuente, a pesar de que stos son cada
vez ms potentes; la elevacin del nmero de
pacientes inmunocomprometidos secundario a
los nuevos tratamientos para el cncer o las
enfermedades autoinmunes, adems de las
nuevas causas de inmunosupresin natural; y el
Solicitud de reimpresos: Dr. Abraham Majluf-Cruz, Jaina 41, Col. Letrn Valle, C.P. 03650, Mxico, D.F., Mxico.
Tel: 55 39 13 58
E-mail: amajlufc@prodigy.net.mx
44
A Majluf-Cruz.
Cuadro 1
Condiciones clnicas asociadas a la CID.
Condicin clnica
Causa
Traumatismos
Destruccin de rganos
Pancreatitis grave
Neoplasias
Complicaciones obsttricas
Alteraciones vasculares
Falla heptica
Reacciones txicas o
inmunolgicas graves
muchos pacientes.
La CID aparece en entidades obsttricas
agresivas: placenta abrupta y embolia de lquido
amnitico (7). ste activa la coagulacin in
vitro. El grado de separacin placentaria
correlaciona con la gravedad de la CID por la
fuga de material similar a la tromboplastina
placentario.
Las alteraciones vasculares, como los
aneurismas o los hemangiomas gigantes, pueden
generar una activacin local de la coagulacin.
Los factores hemostticos activados puede
causar CID, pero es ms comn la deplecin
sistmica de los mismos, as como de las
plaquetas, lo cual puede resultar en una
condicin clnica que es indistinguible de la
CID.
FISIOPATOLOGA DE LA CID.
Existen mltiples mecanismos causantes de
la CID y ahora se tiene mayor claridad acerca
45
Coagulacin intravascular diseminada.
Figura 1.- Prdida del balance del sistema de coagulacin en la sepsis y la CID. Este imbalance se
debe principalmente a la activacin de la hemostasia y de la fibrinolisis y a la cada simultnea de los
mecanismos anticoagulantes naturales. IaTP-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno tipo
1.
46
A Majluf-Cruz.
de factores hemostticos (10). Estos mecanismos
forman una respuesta expansiva en el tiempo y
en el espacio, caracterstica de la CID.
Supresin de los anticoagulantes
naturales y deterioro de la fibrinolisis.
Contribuyen a la formacin y mantenimiento
de la generacin de fibrina. La concentracin
plasmtica de la antitrombina disminuye en el
paciente sptico por consumo dependiente de
la misma generacin de trombina, de
degradacin por elastasa de los neutrfilos y por
disminucin de su sntesis heptica. La cada de
la antitrombina se asocia con un aumento en la
mortalidad. Tambin ocurre una disminucin del
sistema de la protena C por disminucin en la
sntesis de trombomodulina (11). El factor tisular
es normalmente inhibido por el inhibidor de la
va del factor tisular, cuya administracin inhibe
la generacin de trombina inducida por
endotoxina y disminuye potentemente la
mortalidad. Por otra parte, en el momento de la
activacin mxima de la hemostasia el sistema
fibrinoltico est muy deteriorado. La bacteremia
y la endotoxemia aumentan la actividad
fibrinoltica, probablemente por liberacin de
activadores endoteliales del plasmingeno. A
esta respuesta profibrinoltica sigue una
supresin de la actividad fibrinoltica, con
aumento del inhibidor del activador tisular del
plasmingeno tipo 1 (12).
Activacin inflamatoria.
Las alteraciones hemostticas y fibrinolticas
dependen de citocinas inflamatorias: FNT-, la
interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). El
principal mediador de la activacin de la
coagulacin en la CID es la IL-6 (13). El FNT influencia la activacin por su efecto sobre la
IL-6 y es el factor ms importante en la
disregulacin de los anticoagulantes naturales y
la fibrinolisis. Las citocinas anti-inflamatorias
tales como la IL-10 modulan la activacin de la
coagulacin. Una vez activados, el sistema
inflamatorio y el de la coagulacin amplifican ms
la respuesta. Mientras que las citocinas y otros
Revista de Hematologa Vol. 7, No. 1, 2006
0
>100
no
Puntaje
1
<100
moderado
2
<50
grave
47
Coagulacin intravascular diseminada.
Debe calcularse en todo paciente en riesgo
de tener este problema y que tiene alguna de las
patologas mencionadas en el cuadro 1. Si el
puntaje es >5, se hace el diagnstico de CID
establecida y el puntaje debe repetirse
diariamente. Si es <5, es puntaje es sugestivo
de CID pero no lo afirma. Debe entonces
repetirse cada 1 a 2 das.
Realizar las pruebas en serie es ms til que
aisladamente. La reduccin plaquetaria o la cada
significativa serial son datos sensibles aunque no
especficos de CID. El alargamiento del
coagulograma puede reflejar consumo y
deplecin de factores, lo que se objetiviza mejor
al cuantificar algn factor. La exactitud de las
pruebas coagulomtricas en un tiempo es
limitada. Cuantificar la antitrombina evala el
consumo del inhibidor ms importante de la
trombina, aunque es caro y requiere tecnologa
especializada. La cuantificacin del fibringeno
puede sugerir, pero no es muy til para el
diagnstico, ya que acta como un reactante de
fase aguda, por lo que su concentracin
plasmtica puede no disminuir. El dmero D es
til para diferenciar la CID de procesos con
plaquetas bajas y alargamiento de los tiempos
de coagulacin.
El diagnstico de CID puede hacerse
combinando pruebas de laboratorio de rutina
(cuadro 2) (15). Los resultados normales no
excluyen una CID, sin embargo, pueden terminar
en un acortamiento de los tiempos de
coagulacin y en un incremento del fibringeno.
Por esto, se sugiere la identificacin temprana
de la CID, no slo con resultados anormales,
sino tambin identificando su tendencia. Se
requieren pruebas ms especficas que
relacionen inflamacin y CID que deben ser
simples y rpidas.
TRATAMIENTO DE LA CID.
Existen mltiples controversias y estudios
clnicos apropiados por la complejidad de la CID
y sus consecuencias. A pesar de esto, la piedra
angular del tratamiento es el manejo especfico
48
A Majluf-Cruz.
encontrndose un efecto favorable en estudios
animales y en humanos (17). Finalmente, en vista
del papel central que tiene el factor tisular en el
inicio de todo el proceso fisiopatolgico de
formacin de trombina, puede especularse que
la administracin del inhibidor de la va del
factor tisular de tipo recombinante pudiera ser
muy til en estos casos.
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