Grado en Nutricin Humana y Diettica

Fisiopatologa
Departamento de Fisiologa
Facultad de Farmacia
Universidad de Granada
Curso 2015/2016

jeroav@ugr.es

Grado en Nutricin Humana y Diettica

Tema 2 (B)
Alteraciones de los
Mecanismos
adaptativos:
Neoplasias

jeroav@ugr.es

Grado en Nutricin Humana y Diettica

NDICE
Definicin, clasificacin. Criterios
Bases genticas de la carcinognesis

Alteraciones genticas. Tipos

Evolucin clonal de los tumores
Fenotipo neoplsico
Dianas principales del dao neoplsico

Defensa antitumoral
Factores etiolgicos de la carcinognesis
Manifestaciones del cncer

jeroav@ugr.es

Grado en Nutricin Humana y Diettica

Neoplasia (tumor)
Conjunto de clulas cuyo crecimiento es excesivo y sin control a partir de una
clula originaria

Tipos
Benignos
Malignos (cncer)
Criterios
Diferenciacin celular
Velocidad de crecimiento*
Invasin de tejidos cercanos (regional) o distancia (metstasis:
reproduccin o extensin de una enfermedad o de un tumor a otra parte
del cuerpo)
jeroav@ugr.es

Grado en Nutricin Humana y Diettica

jeroav@ugr.es

Bases genticas de la carcinognesis

Alteraciones genticas
El primer paso en el desarrollo del cncer es una alteracin (no
letal) en el material gentico de la clula
Tipo de alteracin
Mutaciones (deleciones (prdida de un fragmento de ADN de un cromosoma),
mutaciones puntuales (cambios que afectan a los nucletidos)
Reordenamientos cromosmicos (translocaciones: desplazamiento de un
segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma. Inversiones:
cambio estructural por el cual un segmento cromosmico cambia de sentido
dentro del propio cromosoma).
Amplificacin de genes (cientos de copias de gen)
Cambios epigenticos. Adicin de grupos metilos (CH3) a la secuencias del
promotor de un gen, que hace que se inhiba la expresin del gen.

jeroav@ugr.es

Bases genticas de la carcinognesis

Dos cromosomas no homlogos (diferente longitud, posicin de centrmero y no

comparten los mismos genes) intercambian segmentos cromosmicos
jeroav@ugr.es

Bases genticas de la carcinognesis

Evolucin clonal de los tumores
Un tumor maligno comienza con una mutacin
individual en una sola clula del organismo. Esa
mutacin inicial contribuye a incrementar la tasa de
crecimiento de la clula portadora respecto a las
adyacentes, favoreciendo la aparicin y seleccin
de un nuevo clon de clulas con una ms elevada
capacidad de divisin. Esta caracterstica denominada clonalidad, indica que todas las clulas
cancerosas se derivan normalmente de aquella
clula primigenia mutada. Como consecuencia
aparecen y se acumulan una serie sucesiva de
nuevas mutaciones en su descendencia. La mayora
de dichos cambios genticos son normalmente
deletreos y provocan la muerte de la celular. Al
final se obtiene una masa celular , con distintas
mutaciones, originando el tumor.

jeroav@ugr.es

Bases genticas de la carcinognesis

El fenotipo o caractersticas de una neoplasia

(Hanahan & Weingber, 2000)

1.

Autosuficiencia en las seales de crecimiento

2.

Potencial replicativo ilimitado

3.

Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento

4.

Evasin de la apoptosis

5.

Defectos en la reparacin del ADN

6.

Angiognesis mantenida.*

7.

Capacidad de invasin de otros tejidos o metstasis

8.

Escape de la inmunidad *

jeroav@ugr.es

El fenotipo neoplsico (Angiognesis)

Favorece enormemente el crecimiento del tumor (aporte de 02 y nutrientes
eliminacin de desechos) y hace posible la metstasis (Factor de crecimiento endotelial
vascular)

jeroav@ugr.es

El fenotipo neoplsico (Angiognesis)

Invasin local y metstasis
1.

Separacin clulas tumorales

-

2.

Molculas de adhesin: protenas

transmembrana
presentes
en
leucocitos y clulas endoteliales, que
facilita la unin entre ambas.

Paso por la matriz extracelular

- Molculas adhesin, proteasas

3.

Diseminacin
- Vasos sanguneos, linfticos o cavidades
serosas

4.
5.

Escape del sistema inmune

Implante tumoral a distancia

jeroav@ugr.es

Bases genticas de la carcinognesis

Dianas principales del dao gentico
1.

Proto-oncogenes

2.

Genes supresores de tumores

3.

Reduce la probabilidad de que una clula en un organismo

multicelular se transforme en una clula cancergena.

Genes reguladores de la apoptosis

4.

Son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin

de la clula.

p53 (principal gen regulador del ciclo celular) y Bcl-2 (protena antiapopttica)

Genes reparadores del ADN

ATM (gen de la ataxia telangiectasia) Enfermedad degenerativa

jeroav@ugr.es

1. Proto-oncogenes
Su funcin fisiolgica es favorecer el crecimiento celular de forma
controlada

Ras: Es uno de los genes

que
se
encuentran
mutados
con
mayor
frecuencia en los tumores
humanos.
Codifican
molculas de que regulan
el crecimiento y la divisin
celular, estimulando a la
clula a dividirse en
respuesta a factores de
crecimiento externos.

jeroav@ugr.es

1. Proto-oncogenes

Los oncogenes slo precisan

estar mutados en un alelo
para que se produzca la
sobreexpresin
de
una
protena,
denominndose
oncogenes dominantes.

jeroav@ugr.es

2. Genes supresores de Tumores

Su funcin fisiolgica es codificar protenas que inhiben la proliferacin
celular
Tipos de protenas codificadas por genes supresores
Molculas de adhesin (cadherinas)
Receptores para molculas inhibidoras del crecimiento (receptor para
TGF-).
Molculas de transduccin de seal (APC/ -catenina)
Factores de transcripcin.
Inhibidores del ciclo celular (p53, RB (Retinoblastoma), inhibidores de
las kinasas dependientes de ciclinas)

Son anti-oncogenes!!
La transformacin neoplsica y consiguiente prdida de funcin de los
genes supresores supone la insensibilidad a las seales inhibidoras del
crecimiento.
jeroav@ugr.es

2. Genes supresores de Tumores

En los genes supresores es

necesario que estn mutados
los dos alelos, de forma que el
gen no se exprese de ninguna
manera (si uno de los alelos
permaneciera inalterado podra
producir la protena supresora
normal).

jeroav@ugr.es

Bases genticas de la carcinognesis

3. Genes reguladores de la apoptosis
Codifican protenas reguladores pro-apoptticas o anti-apoptticas. En la
carcinognesis estaran implicadas mutaciones que causaran:
Activacin de genes anti-apoptticos (bcl-2)
Inactivacin de genes pro-apoptticos (bax, bak)

4. Genes reparadores del ADN

Codifican enzimas que reparan las alteraciones del ADN (agentes
ambientales o al azar durante la replicacin del material gentico)
Mutaciones en estos genes causan inestabilidad genmica
Carcter recesivo (dos alelos mutados)

jeroav@ugr.es

Defensa antitumoral (Respuesta inmune)

Inmunidad especfica: linfocitos T citotxicos

Reaccionan frente Antgenos tumorales
Neoplasias asociadas a virus (papiloma)
Inmunidad innata (1)

Linfocitos NK (natural killer)

Macrfagos (clulas presentadoras de antgenos)

jeroav@ugr.es

Factores etiolgicos
El dao gentico (mutacin) no letal constituye el punto de inicio
de la carcinognesis
1. Errores al azar cometidos durante la replicacin celular
-

Factores predisponentes no hereditarios (proliferaciones asociadas a

hiperplasias, displasia y procesos inflamatorios crnicos con regeneracin
tisular)

2. Mutacin heredada (dao clula germinal = gametos)

-

Los gametos: son las clulas sexuales haploides (un alelo) originadas por meiosis.

Clulas Sexuales Haploides: Aquella que contiene un solo juego de cromosomas o la mitad del
nmero normal de cromosomas, en clulas diploides (2n, diploide: Doble nmero de
cromosamas ).

jeroav@ugr.es

Factores etiolgicos
El dao gentico (mutacin) no letal constituye el punto de inicio
de la carcinognesis
-

Meiosis: Proceso de divisin celular, propio de las clulas reproductoras, en el

que se reduce a la mitad el nmero de cromosomas.

3. Factores ambientales (dao celular somtico)

-

Agentes cancergenos exgenos (Rayos ultravioleta de la luz solar, compuestos

de cadmio, uranio, etc.)
Productos endgenos (genticos, metablicos, inmunolgicos, virales y
hormonales)

jeroav@ugr.es

Factores etiolgicos (La Herencia)

1.

Se pueden heredar de los padres mutaciones que predispongan a la

carcinognesis:

Mutaciones de los supresores de tumores.

Mutaciones de los reparadores del ADN
Ambos casos: alelos recesivos!! Requieren que adems se altere el otro
alelo en la clula somtica (azar, factor ambiental)

2. Solo en un pequeo porcentaje de tumores se ha establecido claramente un

componente hereditario (BRCA1)

Factores ambientales + factores hereditarios

Acumulacin de lesiones
jeroav@ugr.es

Factores etiolgicos (La Herencia)

Factores etiolgicos
Fsicos

El ambiente:
Carcingenos exgenos

Irritacin mecnica

Colangocarcinoma

Radiaciones

Hemopatas Malignas
Neoplasias cutneas
Qumicos

jeroav@ugr.es

Aflatoxinas

Hepatocarcinomas

Androgenos

Hepatocarcinomas

rsenico

Pulmn, piel, hgado

Asbesto

Mesoteliomas

Benceno

Leucemias

Cromo

Bronquiales

Frmacos
alquilantes

Leucemias

Factores etiolgicos (La Herencia)

Factores etiolgicos

El ambiente:
Carcingenos exgenos

Biolgicos
Bacterias
(helicobacter)

Linfomas gasticos.

Virus
virus de Epsteinbarr

linfomas carcinoma
nasofaringeo

Herpes tipo 8

Sarcoma de Kaposi

Papiloma Humano

Carcinoma genital

Hongos (Aspergillus
spp)

Hepatocarcinoma

Parsitos

jeroav@ugr.es

Clonorchis sinensis

Colangiocarcinoma

Schistosoma
Haematobium

Carcinoma de vejiga

Manifestaciones del cncer

1. Inespecficas
2. Debidas al crecimiento e invasin
tumoral
3. Sndrome paraneoplsicos
4. Marcadores tumorales

jeroav@ugr.es

Manifestaciones del cncer (Inespecficas)

Son manifestaciones propias de la reaccin de fase aguda en el contexto de la
inflamacin que acompaa al tumor (causadas por factores
proinflamatorios y otros secretados por las clulas tumorales

Astenia

Debilidad o fatiga general que dificulta o impide a una persona realizar tareas que
en condiciones normales hace fcilmente.

Anorexia (Falta de apetito)

Perdida progresiva de peso = caquexia
Fiebres
Linfomas (es un cncer que comienza en las clulas del sistema linftico)

jeroav@ugr.es

Manifestaciones del cncer (Inespecficas)

Son manifestaciones propias de la reaccin de fase aguda en el contexto de la
inflamacin que acompaa al tumor (causadas por factores
proinflamatorios y otros secretados por las clulas tumorales

Leucocitosis
Neutrofilia: son leucocitos de tipo granulocito (contiene grnulos en el
citoplasma). Miden de 9 a 12 m y es el tipo de leucocito ms abundante
de la sangre en el ser humano, representando en torno al 60-70 % de los
mismos.

Modificacin de los niveles sricos (componentes sanguneos)

de reactantes de fase aguda
Son protenas especificas producidas en el hgado o secretadas por
leucocitos antes infecciones, traumatismos e inflamaciones

jeroav@ugr.es

Manifestaciones del cncer

Debidas al crecimiento e invasin tumoral

Tumoracin (bulto)
Dolor
Trastorno de la funcin del rgano afectado (y colindantes).
Tumor hipofisario
Estenosis de vsceras huecas. leo mecnico
Lesin de mucosas (ulceracin, hemorragia, infeccin.)
hemoptisis, hematuria
Los tumores benignos solo producen manifestaciones debidas al
crecimiento y compresin local

jeroav@ugr.es

Manifestaciones del cncer

Sndromes paraneoplsicos

Signos y sntomas producidos por el tumor, pero que NO son consecuencia de

su crecimiento, su invasin ni de la secrecin de hormonas propias del
tejido en el cual se originado
Habitualmente se asocian a la secrecin de sustancias extraas por la clula
tumoral (no propias del tejido de origen) o a efectos colaterales de la
actuacin de los sistemas de defensa (autoinmunidad).

Endocrinopatas
Ej. Fibrosarcoma: es un tipo de cncer que pertenece al grupo de los sarcomas (tejidos
blandos: sistema nervioso perifrico, msculos voluntarios, la grasa, el tejido fibroso y
los vasos sanguneo)
Sndromes nerviosos y musculares
Ej. Carcinoma de mama (hipercalcemia), Trastornos SNC y SNP (ADH). Cambios en el
gusto y el olfato, Problemas de equilibrio, mareos, nuseas y vrtigo.

jeroav@ugr.es

Manifestaciones del cncer

Sndromes paraneoplsicos

Signos y sntomas producidos por el tumor, pero que NO son consecuencia de

su crecimiento, su invasin ni de la secrecin de hormonas propias del
tejido en el cual se originado
Habitualmente se asocian a la secrecin de sustancias extraas por la clula
tumoral (no propias del tejido de origen) o a efectos colaterales de la
actuacin de los sistemas de defensa (autoinmunidad).

Trastornos dermatolgicos

Melanoma: Es un cncer que se origina en cierto tipo de clulas en la piel.

Trastornos hematolgicos/vasculares

Leucemia: es una enfermedad de la sangre por la cual la mdula sea produce

glbulos blancos anormales, denominadas clulas de leucemia.
Problemas de coagulacin sangunea.

jeroav@ugr.es

Manifestaciones del cncer

Marcadores Tumorales

Sustancias sintetizadas por los tumores, que se detectan en el suero por

encima de sus niveles normales

Hormonas (gonadotropina corinica-cncer de testculos)

Enzimas (fosfatasa cida-cncer de prstata)
Glucoprotenas (CA 125-cncer de ovario)
Antgenos oncofetales (CEA-colon, pncreas, mama y estmago

tiles para ORIENTAR el diagnstico del cncer, la cuantificacin de

masa tumoral o en el seguimiento evolutivo
El diagnstico CERTERO se hace mediante estudio
anatomopatlgico
jeroav@ugr.es